RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 07/11/2014
METHADONE AP-HP 40 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de méthadone ................................................................................................................ 40 mg
Pour une gélule.
Excipient: lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule.
Gélule constituée d'un corps de couleur blanche comportant l'inscription en couleur noire « 40 mg » en radial et d'une coiffe de couleur brune.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de substitution des pharmacodépendances majeures aux opiacés dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique, en relais de la forme sirop chez des patients traités par la forme sirop depuis au moins un an et stabilisés, notamment au plan médical et des conduites addictives.
4.2. Posologie et mode d'administration
La forme gélule n'est pas destinée à la mise en place d'un traitement par la méthadone (voir rubriques 4.1 Indications thérapeutiques et Conditions de prescription et de délivrance).
Passage de la forme sirop à la forme gélule
La forme gélule sera d'emblée prescrite à la posologie correspondant à la posologie d'entretien atteinte avec la forme sirop.
La première prise de gélule doit avoir lieu le lendemain de la dernière prise de sirop, à l'heure habituelle.
La posologie se situe habituellement entre 60 et 100 mg/jour, même si des doses supérieures peuvent être nécessaires chez certains patients.
Les modifications de posologies ultérieures seront fondées, comme pour la forme sirop, sur la réévaluation clinique du patient en tenant compte des prises en charges associées.
Mode d'administration
Le traitement sera administré en une prise unique quotidienne (voir rubrique Conditions de prescription et de délivrance).
La plaquette thermoformée est sécurisée. En raison du risque mortel en cas d'ingestion accidentelle, notamment par un enfant ou une personne naïve ou peu dépendante, les patients doivent être avertis de mettre les plaquettes thermoformées en sûreté, de ne jamais sortir les gélules à l'avance de la plaquette thermoformée, de tenir les plaquettes thermoformées hors de portée des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant des enfants. Un service d'urgence doit être contacté immédiatement en cas d'ingestion accidentelle ou de suspicion d'ingestion (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Conditions d'arrêt du traitement
Si une tentative d'interruption du traitement de substitution est décidée, une décroissance posologique très progressive est impérative, en respectant un intervalle d'au moins une semaine entre chaque diminution (de 1 à 5 mg) de la posologie. Une prudence particulière est recommandée pendant toute cette période, et le suivi sera rapproché afin de détecter, d'une part tout symptôme clinique évoquant un syndrome de sevrage (à compenser immédiatement par un retour au palier posologique précédent), et d'autre part toute reprise des conduites addictives, qui serait incompatible avec la poursuite du traitement par la forme gélule (voir rubrique Conditions de prescription et de délivrance).
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CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE DE LA GELULE DE METHADONE Le cadre de prescription et de délivrance de la gélule, tel que défini ci-dessous, a pour objet de limiter le risque d'abus, d'usage détourné ou d'intoxication accidentelle avec cette forme de méthadone, notamment la prise du médicament par des patients non dépendants aux opiacés, peu tolérants voire totalement naïfs, pour lesquels il existe un risque létal pour une dose de l'ordre de 1 mg/kg. En cas d'usage détourné ou de mésusage avéré de la gélule par un patient (tentative d'injection, usage illicite), le médecin devra obligatoirement revenir à une prescription de méthadone sous forme sirop. Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans volontaires pour accepter les règles du traitement. Les conditions de prescription et de délivrance de la gélule de méthadone sont les suivantes: 1) Stupéfiant: Prescription sur ordonnance sécurisée. Durée maximale de prescription limitée à 28 jours. Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Le prescripteur peut préciser sur l'ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l'ordonnance la mention « délivrance en une seule fois », ou préciser que la dispensation doit se faire quotidiennement. La délivrance est effectuée par une pharmacie de ville ou par un CSAPA. Le nom du pharmacien choisi par le patient doit être mentionné sur l'ordonnance. 2) Médicament soumis à une prescription initiale réservée aux médecins exerçant en centres de soins d'accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou aux médecins exerçant dans les services hospitaliers spécialisés dans les soins aux toxicomanes. Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Mise en place du traitement: Les patients sont volontaires et doivent accepter les règles de prise en charge: · Consultation en CSAPA ou en service hospitalier spécialisé dans les soins aux toxicomanes, · Se soumettre à des analyses urinaires périodiques de contrôle. Une première analyse urinaire vérifiera la réalité de la prise de méthadone et l'absence de consommation récente d'opiacés. Les analyses portent sur: la méthadone, les opiacés naturels et/ou de synthèse, la cocaïne, l'amphétamine, les dérivés amphétaminiques, le cannabis et le LSD, ainsi que sur l'alcool. La recherche et le dosage des produits listés ne sont pas systématiques mais sont effectués sur demande du prescripteur. Modalités de prescription et de délivrance La primo-prescription de la gélule de méthadone doit être faite par un médecin exerçant en CSAPA ou en service hospitalier spécialisé dans les soins aux toxicomanes, auquel le médecin traitant aura adressé son patient, en accord avec ce dernier. Après la mise en place du traitement par la gélule de méthadone, le médecin primo-prescripteur adressera à nouveau le patient vers son médecin traitant. Lors du premier renouvellement de prescription par le médecin traitant, le patient devra présenter au pharmacien d'officine l'ordonnance de délégation du primo-prescripteur ainsi que celle du médecin traitant. Le patient devra également présenter au pharmacien d'officine, l'ordonnance de délégation du primo-prescripteur en cas de changement de pharmacie d'officine. |
· Insuffisance respiratoire grave.
· Hypersensibilité à la méthadone.
· Traitement concomitant par un agoniste-antagoniste morphinique (pentazocine, buprénorphine, nalbuphine), par un antagoniste morphinique (naltrexone) ou par le sultopride (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Il est recommandé, lors de chaque consultation, de vérifier l'absence de pratique d'injection par le patient.
· Le chlorhydrate de méthadone est un dérivé morphinique, dont l'usage est exclusivement réservé au traitement des pharmacodépendances aux opiacés.
· Le succès du traitement est fortement corrélé à la posologie et aux mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées.
Le traitement peut révéler des troubles psychiatriques nécessitant une prise en charge spécialisée, adaptée à chaque patient.
· L'arrêt brutal du traitement entraîne l'apparition d'un syndrome de sevrage opiacé et une diminution de la tolérance acquise.
· La dose létale de la méthadone est de l'ordre de 1 mg/kg pour les enfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opiacés. Afin d'éviter tout risque d'ingestion accidentelle, les patients doivent être avertis de mettre les plaquettes thermoformées en sûreté, de ne jamais sortir à l'avance les gélules des plaquettes thermoformées, de tenir les plaquettes thermoformées hors de portée des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant des enfants. Un service d'urgence doit être contacté immédiatement en cas d'ingestion accidentelle ou de suspicion d'ingestion (voir rubrique 4.8).
Des cas d'allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointe ont été rapportées au cours de traitements par la méthadone, principalement pour des posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administrée avec prudence, sous surveillance clinique, électrolytique et ECG, aux patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT, c'est-à-dire en cas:
· d'antécédent connu d'allongement du QT (congénital ou acquis),
· d'antécédents familiaux de mort subite,
· de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,
· de pathologie cardiaque évoluée,
· de traitements médicamenteux concomitant avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (antiarythmiques de classe Ia, antiarythmiques de classe III, certains neuroleptiques, certains antiparasitaires, certains macrolides, le bépridil, le cisapride, le diphémanil, la mizolastine, la moxifloxacine, la vincamine IV), avec des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie, ou pour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement le métabolisme de la méthadone (voir rubrique 4.5).
La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Précautions d'emploi
La méthadone est également à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, les femmes enceintes ou encore les patients présentant une pathologie telle que:
· asthme,
· insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique grave,
· insuffisance surrénalienne,
· hypothyroïdie,
· hypertrophie prostatique,
· épilepsie,
· diabète.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.
En ce qui concerne l'érythromycine, la spiramycine, la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cet effet.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois, certaines sous-classes, ainsi que la méthadone, font exception à cette règle.
+ Morphiniques agonistes-antagonistes: nalbuphine, buprénorphine, pentazocine
Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
+ Naltrexone
Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
+ Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, sulpiride, thioridazine, tiapride, véralipride) sauf sultopride (voir paragraphe Associations contre-indiquées), certains antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine), certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromycine, érythromycine IV, spiramycine IV), bépridil, cisapride, diphémanil, mizolastine, moxifloxacine, vincamine IV
Risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Consommation d'alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque: bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Cimétidine (utilisée à des doses ≥ 800 mg/j)
Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée: s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.
+ Fluvoxamine
Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée: s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.
+ Médicaments bradycardisants: antiarythmiques de classe Ia, certains anti-arythmiques de classe III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil), anticholinestérasiques, bêta-bloquants, antihypertenseurs d'action centrale, digitaliques
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes, diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, tétracosactide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer la méthadone et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Inducteurs enzymatiques: carbamazépine, phénobarbital, oxcarbazépine, primidone, phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne), rifabutine, rifampicine, griséofulvine
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de la méthadone.
+ Efavirenz, névirapine
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par l'antiviral.
Surveillance clinique régulière et adaptation de la posologie de la méthadone.
+ Amprénavir (et par extrapolation, fosamprénavir), nelfinavir, ritonavir
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par l'antiprotéase.
Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.
Associations à prendre en compte
+ Autres analgésiques morphiniques, barbituriques, benzodiazépines, antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Autres médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Compte tenu des données disponibles et du bénéfice maternel et fœtal, l'utilisation de la méthadone est possible au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.
En cours de grossesse, des doses plus importantes de méthadone sont parfois nécessaires pour l'équilibre du traitement.
La prise chronique de méthadone par la mère en fin de grossesse, quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage aux opiacés chez le nouveau-né dont l'apparition peut être retardée de plusieurs heures à quelques jours.
La méthadone passe dans le lait maternel. La décision d'allaitement dépend de l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour l'enfant. La méthadone pourrait prévenir chez le nouveau-né la survenue d'un syndrome de sevrage consécutif à une imprégnation opiacée "in utero".
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'utilisation de ce médicament, particulièrement en début de traitement.
Chez le sujet pharmacodépendant aux opiacés lors de la mise en place du traitement par la méthadone, les effets indésirables les plus fréquents sont: euphorie, vertiges, somnolence, nausées, vomissements, constipation, sédation, hypersudation, dysurie, œdèmes.
Chez le sujet pharmacodépendant aux opiacés traité par la méthadone en phase d'entretien, les effets indésirables les plus fréquents sont: hypersudation, nausées, constipation.
Chez le sujet non dépendant physiquement aux opiacés la méthadone entraîne les mêmes effets que tous les morphiniques. Depuis la commercialisation des gélules de METHADONE AP-HP, des cas d'ingestion accidentelle pédiatriques dus notamment au déconditionnement à l'avance des gélules par le patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des cas fatals d'ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés avec la forme sirop de méthadone.
Effets indésirables les plus sévères: dépression respiratoire, hypotension sévère, arrêt respiratoire, choc, arrêt cardiaque.
Autres effets:
· Système nerveux central: euphorie, maux de tête, insomnie, agitation, altération de la perception visuelle.
· Tube digestif: bouche sèche, anorexie, spasmes des voies biliaires.
· Système cardiovasculaire: flush facial, bradycardie, palpitation, hypotension artérielle symptomatique; rares cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointe.
· Appareil génito-urinaire: rétention urinaire, diminution de la libido, très rares cas de gynécomastie.
· Allergie: prurit, urticaire, rashs cutanés, œdème.
Signes: myosis, bradypnée, dépression respiratoire, œdème pulmonaire, somnolence, coma avec hypotension artérielle, bradycardie, apnée.
Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et de l'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.
En cas de risque vital, l'administration par voie IV ou IM d'opiacés antagonistes (naloxone) doit tenir compte de la longue durée d'action de la méthadone (36 à 48 heures).
Des cas fatals d'ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés avec la forme sirop de méthadone.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE AUX OPIACES, Code ATC: N07BC02.
La méthadone est un agoniste des récepteurs opiacés qui agit principalement sur les récepteurs µ. Comme les autres opiacés, elle possède des propriétés analgésiques et antitussives et entraîne un syndrome de dépendance pharmacologique. Cependant, ses propriétés euphorisantes sont faibles.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voie orale est bien absorbée par le tube digestif. Elle subit un effet de premier passage hépatique.
Distribution
La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques et tissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitesse d'élimination (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60 % à 90 %). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sont supérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers le placenta et est excrétée dans le lait. Sa demi-vie plasmatique est de 12 à 18 heures (moyenne: 15 heures) après une administration orale unique.
Des variations de concentrations plasmatiques inter-individuelles sont observées chez les sujets toxicomanes. Pour des patients recevant 100 ou 120 mg/jour de méthadone, la demi-vie plasmatique du produit est de 13 à 47 heures (moyenne: 25 heures). Le suivi des taux plasmatiques pour la conduite du traitement est d'utilité discutée dans la littérature.
Métabolisme et élimination
La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où elle subit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Les métabolites sont inactifs.
La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit une réabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l'augmentation du pH urinaire.
L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principale d'élimination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20 % sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13 % sous forme métabolisée. 20 à 40 % de la dose initiale sont également excrétés dans les fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut être trouvée dans la sueur et la salive.
5.3. Données de sécurité préclinique
La DL50 chez le rat est de 95 mg/kg (voie orale).
La DL50 chez la souris par voie IV est de 20 mg/kg.
Carmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté.
Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxydes de fer (E172) rouge, noir et jaune (uniquement pour la coiffe).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les gélules ne doivent jamais être déconditionnées à l'avance de la plaquette thermoformée et doivent être avalées immédiatement après déconditionnement de la plaquette thermoformée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Découper une unité de la plaquette thermoformée.
Peler chaque unité à partir du coin non scellé pour accéder à la feuille d'aluminium qui peut être percée afin de libérer la gélule.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS - AP-HP
3, AVENUE VICTORIA
75100 PARIS RP
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 380 508-1 ou 34009 380 508 1 3: 7 gélules sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Prescription sur ordonnance sécurisée.
Durée maximale de prescription limitée à 28 jours. Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Le prescripteur peut néanmoins préciser sur l'ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l'ordonnance la mention « délivrance en une seule fois », ou préciser que la dispensation doit se faire quotidiennement.
La délivrance est effectuée par une pharmacie de ville ou par un CSAPA. Le nom du pharmacien choisi par le patient est mentionné sur l'ordonnance.
2) Médicament soumis à prescription initiale réservée aux médecins exerçant en centres de soins d'accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou aux médecins exerçant dans les services hospitaliers spécialisés dans les soins aux toxicomanes.
Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.