Résumé des Caractéristiques du Produit

Après initiation du traitement, un relais par voie orale peut être envisagé selon le contexte clinique et l’avis du médecin. Il sera alors instauré dès que possible.

Le traitement de certaines infections peut nécessiter l'administration concomitante d'autres antibiotiques en fonction de la bactérie concernée.

Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques.

Adultes (y compris les personnes âgées)

1 à 2 g par jour, à répartir en 2 administrations. Cette posologie peut être doublée en cas d'infections sévères.

Population pédiatrique

25 à 50 mg par kg par jour, à répartir en 2 administrations, avec un maximum de 4 g/jour.

NEGABAN	POSOLOGIE PAR 24 HEURES
	Posologie habituelle	Infections sévères
Adultes	2 g en 2 administrations (injections I.M., I.V. ou perfusion)	4 g en 2 administrations (injections I.V. ou perfusion)
	avec antibiothérapie
	complémentaire éventuelle
Enfants	25 mg/kg/24 h en 2 administrations (injections I.M., I.V. ou perfusion)	50 mg/kg/24 h en 2 administrations (injections I.V. ou perfusion)

Remarque : La voie I.M. dans les infections urinaires hautes est à limiter à des situations d’infections dues à des bactéries résistantes à des antibiotiques administrés par voie orale ou pour des patients pour lesquels la prise orale n’est pas possible en raison, par exemple, de troubles digestifs ou neurologiques.

Patients présentant une insuffisance rénale

La posologie doit être réduite selon le degré d'insuffisance rénale déterminé par les valeurs de la clairance de la créatinine en accord avec le tableau suivant :

Clairance de la	Posologie
créatinine (ml/min)	Dose par administration	Intervalle entre administrations
supérieure à 60	1 à 2 g	12 h
60 à 30	1 g	12 h
30 à 10	1 g	24 h
inférieure à 10	1 g ou 500 mg	48 h ou 24 h

· En cas d'hémodialyse

En règle générale, la voie I.M. doit être évitée vu l'héparinisation du patient. Il est conseillé d'injecter NEGABAN par voie intraveineuse, en utilisant comme solvant de l'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium.

1 g (I.V.), toutes les 48 heures, de préférence à la fin de l'hémodialyse. En cas d'hémodialyse quotidienne : 500 mg (I.V.) après chaque hémodialyse.

· En cas de dialyse péritonéale continue chez le patient ambulatoire

1 g NEGABAN I.M. toutes les 48 heures.

Patients présentant une insuffisance hépatique

L'expérience limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas indiqué la nécessité d'une réduction de la posologie.

Mode d’administration

NEGABAN peut être administré par injection intraveineuse, perfusion intraveineuse intermittente ou injection intramusculaire.

Solutions intraveineuses: NEGABAN peut être administré par injection lente sur 3 à 4 minutes, ou en perfusion intraveineuse sur une période de 30-40 minutes.

Injection intramusculaire: NEGABAN doit être administré par voie intramusculaire après reconstitution. En cas de douleur au site d'injection IM, une solution de lidocaïne peut être utilisée.

Pour les instructions concernant la reconstitution et/ou la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux pénicillines, ou à toute autre bêta-lactamine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant d'initier un traitement par témocilline, l’activité anti-microbienne, la prévalence des résistances aux autres antibiotiques et les recommandations thérapeutiques doivent être prises en considération.

Hypersensibilité

Une allergie aux bêta‑lactamines doit être recherchée systématiquement par un interrogatoire préalable attentif.

Une recherche minutieuse doit être effectuée sur l’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines et aux autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Une allergie croisée avec les céphalosporines est fréquente (10 à 15%).

Il convient d’être prudent en cas d'antécédents d'asthme ou d'atopie.

Des réactions anaphylactiques graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par pénicillines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez des personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité aux pénicillines et chez des personnes atopiques. Si une réaction allergique survient pendant un traitement par NEGABAN, le médicament doit être arrêté et un traitement approprié instauré.

Insuffisance rénale

La témocilline est principalement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. L'excrétion est réduite en cas d'insuffisance rénale et la demi-vie augmente en fonction de la gravité de l'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale, il convient de se référer aux schémas posologiques adaptés au degré de l'insuffisance rénale tels que mentionnés dans la rubrique 4.2.

Infection à Clostridium difficile

Comme pour tout antibiotique, la témocilline peut être associée à une colite pseudomembraneuse bien qu’il n’ait pas été observé d'infection à Clostridium difficile dans les études menées. En cas de diarrhée sévère persistante, la prudence est recommandée, NEGABAN doit alors être interrompu et un traitement approprié instauré. L’administration d’inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.

Suivi

Aux doses habituellement utilisées, c'est à dire jusqu'à 4 g par jour, l’impact du traitement sur les plaquettes et la kaliémie, de même que sur la survenue de phlébites et de troubles neurologiques peut être considéré comme très rare. Cependant, dans des situations où des doses plus élevées s'avèrent nécessaires, l'attention doit être attirée sur la possibilité de survenue de telles réactions.

Résistance

Comme lors de toute utilisation prolongée d'antibiotique, il convient d'être attentif à l'apparition éventuelle de surinfections dues à espèces non sensibles.

Sodium

Teneur en sodium : 4,8 mEq. par gramme. Ce médicament contient 9,6 mmol (ou 222 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'y a pas d'antagonisme avec les aminosides, le métronidazole, les pénicillines et les céphalosporines.

Sur base d’un principe général de ne pas associer d’antibiotiques bactéricides avec des antibiotiques bactériostatiques, il est conseillé de ne pas associer NEGABAN – comme toute autre pénicilline – à des antibiotiques bactériostatiques en raison d'un possible effet antagoniste.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation de NEGABAN chez la femme enceinte sont insuffisantes pour évaluer un risque potentiel pour le fœtus. Les études menées chez les animaux n'ont pas mis en évidence de toxicité.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de NEGABAN pendant la grossesse.

Allaitement

La prudence s'impose également durant l'allaitement. La possibilité de réactions d'hypersensibilité doit être envisagée chez les nourrissons sensibilisés.

Des traces de pénicillines peuvent être détectées dans le lait des mères qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Risque de réactions allergiques, comme pour toutes les bêta‑lactamines :

· urticaire

· purpura

· fièvre

· éosinophilie

· éruption maculo-papuleuse

· parfois oedème de Quincke

· beaucoup plus rarement choc anaphylactique.

Certaines réactions telles que fièvre, arthralgies, myalgies, surviennent parfois plus de 48 heures après le début du traitement.

Pour le traitement du choc anaphylactique, se référer à la rubrique 4.4.

Dans tous ces cas, l'arrêt du traitement et le recours à des mesures appropriées s'imposent.

Affections vasculaires

Comme pour d’autres bêta‑lactamines injectables bien que dans une mesure beaucoup moindre, après administration intraveineuse, il existe un risque de :

· phlébite

· thrombophlébite

Affections du système nerveux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, des troubles neurologiques avec convulsions sont parfois rapportés après injection I.V. de doses élevées de pénicillines.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnellement, l'injection intramusculaire peut être douloureuse. Dans ce cas, il est conseillé d'utiliser une solution de lidocaïne à 1% comme solvant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Des posologies allant jusqu'à 8 g par jour ont été administrées à des volontaires sans effets indésirables.

NEGABAN peut être éliminé de la circulation par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques bêta-lactamines, pénicillines, code ATC : J01CA17

Mécanisme d’action

NEGABAN est un antibiotique bactéricide, à usage parentéral, appartenant à la famille des bêta‑lactamines, agissant en interférant avec la synthèse de la paroi cellulaire des micro-organismes.

Le spectre d'activité antibactérienne de NEGABAN couvre la majorité des micro‑organismes aérobies à Gram négatif, à l'exception de Pseudomonas aeruginosa et de Acinetobacter. Il n'est pas actif sur les bactéries à Gram positif, ni vis-à-vis des bactéries anaérobies.

N’étant pas actif sur la flore anaérobie, NEGABAN engendre moins de modifications de la flore intestinale normale.

Relation PK/PD

NEGABAN possède une activité bactéricide ; les concentrations minimales bactéricides sont proches des concentrations minimales inhibitrices, ou sont seulement deux à quatre fois supérieures.

NEGABAN possède une stabilité vis‑à‑vis des bêta‑lactamases chromosomiques et plasmidiques ; compte tenu de sa demi‑vie relativement longue (4,5 h), les concentrations sériques et tissulaires peuvent rester assez élevées pour proposer une posologie en 2 administrations par jour.

Des concentrations sériques moyennes après administration de NEGABAN 1 g sont mentionnées dans la rubrique 5.2.

Mécanisme de résistance

En lien avec la stabilité de NEGABAN vis‑à‑vis de pratiquement toutes les bêta‑lactamases chromosomiques et plasmidiques (y compris les céphalosporinases), un faible pourcentage de souches résistantes est rapporté.

Les souches de bactéries facultatives à Gram négatif résistantes aux céphalosporines de 2^sde et 3^ème générations sont souvent sensibles à NEGABAN puisqu’il n’existe pratiquement pas de résistance croisée avec celles-ci.

Concentrations critiques

· Selon la publication de Fuchs PC.^{^[1]}:

o Espèces sensibles : CMI £ 16 mg/L

o Espèces résistantes : CMI > 32 mg/L

· Selon le CA-SFM (Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie) :

o Enterobacteriaceae sensibles : CMI ≤ 8 mg/L

o Enterobacteriaceae résistantes : CMI > 8 mg/L

· Selon le BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) méthode pour les Enterobacteriaceae :

o Espèces sensibles : CMI ≤ 8 mg/L

o Espèces résistantes : CMI > 8 mg/L

Infections urinaires non compliquées :

o Espèces sensibles : CMI ≤ 32 mg/L

o Espèces résistantes : CMI > 32 mg/L

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt de l’antibiotique dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

- Escherichia coli

- Klebsiella pneumonia

- Citrobacter spp.

- Pasteurella multocida

- Proteus mirabilis

- Proteus spp (indole positif)

- Providencia stuartii

- Legionella pneumophila

- Moraxella catarrhalis

- Salmonella Typhimurium

- Shigella sonnei

- Yersinia enterocolitica

- Brucella abortus

- Haemophilus influenzae

- Neisseria gonorrhoeae

- Neisseria meningitidis

Espèces inconstamment sensibles (Résistance acquise > 10%):

- Enterobacter spp

- Serratia marcescens

- Burkholderia cepacia

Espèces naturellement résistantes :

- Pseudomonas aeruginosa

- Acinetobacter spp.

- Anaérobies

- Gram positif

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’administration de NEGABAN permet d’atteindre les concentrations sériques de témocilline suivantes :

Administration	Concentrations sériques moyennes (mg/l)			Pourcentage recueilli dans les urines
	Pic sérique	après 6 h	après 12 h	en 24 heures
Injection I.M. 1 g	70 après 2 h	40	18	78%
Injection I.V. 1 g	172	25	12	72%
Injection I.V. 2 g	269	47	16	79%

Distribution

Le taux de liaison aux protéines sériques dépend de la concentration plasmatique. Pour 16 mg/l, elle est d’environ 85%.

Des concentrations prolongées de témocilline sont obtenues dans la bile, le tissu prostatique, le liquide interstitiel et le liquide lymphatique. Après administration de NEGABAN, les concentrations moyennes suivantes (en mg/l) ont été observées :

Bile	1 g I.V.	après 2,4 heures : 263
Lymphe périphérique	1 g I.V.	après 1 heure : 14,3 après 2 heures : 30,6
Prostate	1 g I.M.	après 3 heures : 8,25
Liquide interstitiel	500 mg I.V.	après 2,7 heures : 16 après 6 heures : 13,5 après 10 heures : 11

La témocilline ne passe qu’en très faibles quantités dans le liquide céphalo-rachidien, sauf en cas de méningites.

Élimination

Le temps de demi‑vie est long en comparaison à d’autres pénicillines :

- injection I.V. : 4,5 heures

- injection I.M. : 5,4 heures

La témocilline n’est pratiquement pas métabolisée. La témocilline est éliminée principalement par excrétion tubulaire. Environ 80% de la dose administrée est éliminée en 24 heures par les reins sous forme inchangée.

Après injection intramusculaire de NEGABAN 1 g, on obtient chez les sujets à fonction rénale normale des concentrations urinaires dépassant 1.300 mg/l.

L'élimination peut être retardée en cas d'insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompatibilités

NEGABAN ne doit pas être mis en solution dans des solutions de bicarbonate sodique, de protéines ou d'hydrolysats de protéines, et de lipides, ni dans du sang ou du plasma.

Lorsque NEGABAN est prescrit en même temps qu'un aminoside, les deux antibiotiques ne pourront pas être mélangés dans la même seringue ou dans le récipient contenant la solution de perfusion en raison d'un risque de perte d'activité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique 6.6.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

NEGABAN 2 g : boîte contenant 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Administration		Quantité de solvant	Solvants compatibles avec NEGABAN
I.V.	2 g	20 mL	Eau pour préparations injectables	Injecter en 3 à 4 minutes
			Solution de chlorure de sodium à 0,9%
PERFUSION 2 g	Dissoudre dans 20 mL. Ensuite diluer dans une solution pour perfusion de 50, 100 ou 150 mL.		Voir ci-dessous les solvants utilisables pour la perfusion.	Perfuser en 30 à 40 min.
Eau pour préparations injectables Solution de chlorure de sodium à 0,9% Solution de glucose à 5% Solution de glucose à 10% Solution de Ringer (solution de Chlorure de sodium composé) Solution de Lactate de sodium M/6 Solution de Ringer Lactate (solution de Hartmann) Solution de sorbitol Solutions de Dextran