RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 16/01/2015
LEVETIRACETAM SANDOZ 100 mg/ml, solution buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml contient 100 mg de lévétiracétam.
Excipients: Chaque ml contient 300 mg de maltitol liquide et 2,5 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E 218).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution buvable.
Solution incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
Le lévétiracétam est indiqué en association :
· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l’adolescent, l'enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie,
· dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile,
· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
4.2. Posologie et mode d'administration
En monothérapie, pour adulte et adolescent à partir de 16 ans
La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg 2 fois par jour.
Traitement en association, pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus
La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.
Populations particulières
Sujet âgé (65 ans et plus)
Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir "Insuffisant rénal" ci-après).
Insuffisance rénale
La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.
Pour l'adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg selon la formule suivante:
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[140 - âge (années)] x poids (kg) |
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CLcr (ml/min) = |
——————————————— |
(x 0,85 pour les femmes) |
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72 x créatinine sérique (mg/dl) |
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Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit:
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CLcr (ml/min) |
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CLcr (ml/min/1,73 m2) = |
——————————————— |
x 1,73 |
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Surface corporelle(m2) |
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Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance rénale:
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Groupe |
Clairance de la créatinine |
Posologie et fréquence d'administration |
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Fonction rénale normale |
>80 |
500 à 1500 mg deux fois par jour |
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Insuffisance rénale légère |
50-79 |
500 à 1000 mg deux fois par jour |
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Insuffisance rénale modérée |
30-49 |
250 à 750 mg deux fois par jour |
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Insuffisance rénale sévère |
< 30 |
250 à 500 mg deux fois par jour |
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Insuffisance rénale terminale sous dialyse (1) |
- |
500 à 1000 mg une fois par jour (2) |
(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam.
(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.
Chez l'enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez l'adulte insuffisant rénale.
La CLcr en ml/min/1,73 m2 peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, l'enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):
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Taille (cm) x ks |
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CLcr (ml/min/1,73 m2) = |
——————————————— |
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Créatinine sérique (mg/dl) |
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ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu'à 1 an; ks = 0,55 chez l'enfant jusqu'à moins de 13 ans et chez l'adolescente; ks = 0,7 chez l'adolescent.
Adaptation posologique chez le nourrisson et l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kg atteint d'insuffisance rénale
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Groupe |
Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) |
Dose et fréquence (1) |
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Nourrissons de 1 mois à 6 mois |
Nourrissons de 6 à 23 mois, enfants et adolescents pesant moins de 50 kg |
|||
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Fonction rénale normale |
>80 |
7 à 21 mg/kg (0,07 à 0,21 ml/kg) deux fois par jour |
10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) deux fois par jour |
|
|
Insuffisance rénale légère |
50-79 |
7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) deux fois par jour |
10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) deux fois par jour |
|
|
Insuffisance rénale modérée |
30-49 |
3,5 à 10,5 mg/kg (0,035 à 0,105 ml/kg) deux fois par jour |
5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) deux fois par jour |
|
|
Insuffisance rénale sévère |
< 30 |
3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) deux fois par jour |
5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) deux fois par jour |
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Patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal sous dialyse |
- |
7 à 14 mg/kg (0,07 à 0,14 ml/kg) une fois par jour (2) (4) |
10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) une fois par jour (3) (5) |
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(1) LEVETIRACETAM SANDOZ solution buvable doit être utilisée pour les doses inférieures à 250 mg ainsi que pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.
(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.
(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.
(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d'entretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2.
Population pédiatrique
Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l'âge, du poids et de la dose.
Lévétiracétam, solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans. De plus, les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitement initial des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avaler de comprimé ou à l'administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous ces cas, Lévétiracétam, solution buvable doit être utilisée.
En monothérapie
La sécurité et l'efficacité du lévétiracétam chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie. Il n'y a pas de donnée disponible.
Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l'enfant (2 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg
La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée. La posologie chez l'enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.
Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois, l'enfant et l'adolescent:
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Poids |
Dose initiale: |
Dose maximale: |
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6 kg (1) |
60 mg (0,6 mL) 2 fois par jour |
180 mg (1,8 mL) 2 fois par jour |
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10 kg (1) |
100 mg (1 mL) 2 fois par jour |
300 mg (3 mL) 2 fois par jour |
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15 kg (1) |
150 mg (1,5 mL) 2 fois par jour |
450 mg (4,5 mL) 2 fois par jour |
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20 kg (1) |
200 mg (2 mL) 2 fois par jour |
600 mg (6 mL) 2 fois par jour |
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25 kg |
250 mg 2 fois par jour |
750 mg 2 fois par jour |
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A partir de 50 kg (2) |
500 mg 2 fois par jour |
1 500 mg 2 fois par jour |
(1)Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence commencer le traitement avec LEVETIRACETAM SANDOZ 100 mg/ml, solution buvable
(2) La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 50 kg ou plus, est la même que chez l'adulte.
Traitement en association chez le nourrisson de 1 mois à moins de 6 mois.
La dose thérapeutique initiale est de 7 mg/kg 2 fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 21 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de doses ne doivent pas dépasser 7 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.
Le traitement chez le nourrisson doit être initié avec Lévétiracétam 100 mg/ml, solution buvable.
Recommandations posologiques chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de 6 mois:
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Poids |
Dose initiale: |
Dose maximale: |
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4 kg |
28 mg (0,3 ml) 2 fois par jour |
84 mg (0,85 ml) 2 fois par jour |
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5 kg |
35 mg (0,35 ml) 2 fois par jour |
105 mg (1,05 ml) 2 fois par jour |
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7 kg |
49 mg (0,5 ml) 2 fois par jour |
147 mg (1,5 ml) 2 fois par jour |
Trois présentations sont disponibles:
· Flacon de 300 ml avec une seringue pour administration orale de 10 ml (contenant jusqu'à 1000 mg de lévétiracétam) graduée tous les 0,25 ml (correspondant à 25 mg). Cette présentation doit être prescrite pour les enfants de 4 ans et plus, les adolescents et les adultes.
· Flacon de 150 ml avec une seringue pour administration orale de 3 ml (contenant jusqu'à 300 mg de lévétiracétam) graduée tous les 0,1 ml (correspondant à 10 mg). Afin d'assurer la précision du dosage, cette présentation doit être prescrite chez le nourrisson et chez le jeune enfant de 6 mois à moins de 4 ans.
· Flacon de 150 ml avec une seringue pour administration orale de 1 ml (contenant jusqu'à 100 mg de lévétiracétam) graduée tous les 0,05 ml (correspondant à 5 mg). Afin d'assurer la précision du dosage, cette présentation doit être prescrite chez le nourrisson de 1 mois à moins de 6 mois.
Mode d'administration
La solution buvable peut être diluée dans un verre d'eau ou un biberon et peut être prise pendant ou en dehors des repas. Une seringue pour administration orale graduée, un adaptateur pour seringue et une notice contenant le mode d'emploi sont fournis avec LEVETIRACETAM SANDOZ.
La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Arrêt du traitement
Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par LEVETIRACETAM SANDOZ doit être réalisé de manière progressive (par exemple, chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg: diminution de 500 mg 2 fois par jour, toutes les deux à quatre semaines; chez le nourrisson de plus de 6 mois, l'enfant et l'adolescent pesant moins de 50 kg: diminution de dose ne devant pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines); chez le nourrisson (moins de 6 mois): diminution de dose ne devant pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines.
Insuffisance rénale
L'administration de LEVETIRACETAM SANDOZ à l'insuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant de déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2.).
Suicide
Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.
Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ ou des idées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.
Population pédiatrique
Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l'enfant sur l'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurent inconnus.
La tolérance et l'efficacité du lévétiracétam n'ont pas été complètement établies chez le nourrisson âgé de moins d'un an ayant une épilepsie. Seulement 35 nourrissons de moins de 1 an ayant une épilepsie partielle ont été exposés au cours des essais cliniques, parmi eux 13 étaient âgés de moins de 6 mois.
Excipients
LEVETIRACETAM SANDOZ 100 mg/ml solution buvable contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Il contient également du sirop de glucose hydrogéné (ou maltitol liquide). Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études cliniques menées chez l'adulte montrent que lévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n'ont pas d'influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Comme chez l'adulte, il n'a pas été mis en évidence d'interaction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu'à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam. Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par le lévétiracétam administré par voie orale n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Probénécide
Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, s'est avéré inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible. Il est prévisible que d'autres médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active puissent également réduire la clairance rénale du métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les A.I.N.S., les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques
Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel); les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n'ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine; les temps de prothrombine n'ont pas été modifiés. L'administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.
Anti-acides
Aucune donnée concernant l'influence des antiacides sur l'absorption du lévétiracétam n'est disponible.
Laxatifs
Des cas isolés de diminution de l’efficacité du lévétiracétam ont été rapportés lorsque le laxatif osmotique macrogol a été administré de façon concomitante à la prise orale de lévétiracétam. C’est pourquoi le macrogol ne doit pas être pris par voie orale pendant 1 heure avant et 1 heure après la prise de lévétiracétam.
Nourriture et alcool
L'importance de l'absorption du lévétiracétam n'a pas été modifiée par la consommation d'aliments, mais le taux d'absorption a été légèrement réduit. Aucune donnée n'est disponible quant à l'interaction du lévétiracétam et de l'alcool.
Les données post-commercialisation de différents registres grossesses prospectifs ont documenté le déroulement et l’issue de grossesse de plus de 1000 femmes exposées au lévétiracétam en monothérapie durant le premier trimestre de grossesse. Dans l’ensemble, ces données n’ont pas suggéré d’augmentation substantielle du risque de malformation congénitale majeure, bien qu’un risque tératogène ne puisse être complétement exclu. Les thérapies comprenant plusieurs antiépileptiques sont associées à un risque plus élevé de malformations congénitales que les monothérapies, c’est pourquoi une monothérapie doit être envisagée. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sauf en cas de nécessité clinique, LEVETIRACETAM SANDOZ n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Comme avec d'autres médicaments antiépileptiques, des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu'à 60 % de la concentration de base avant grossesse).
Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée. L'arrêt des traitements anticomitiaux peut entraîner une aggravation de la maladie, qui peut être préjudiciable à la mère et au fœtus.
Allaitement
Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l'allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l'importance de l'allaitement.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études sur l'animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n'est disponible, le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou d'autres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé à ces patients d'être prudents lors de l'exécution de tâches délicates telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser des machines tant qu'il n'a pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas affectées.
Le profil des événements indésirables présenté ci-dessous est basé sur l’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les indications, soit un total de 3416 patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par celles issues de la surveillance après commercialisation. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutes les indications approuvées dans l’épilepsie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans le tableau ci-dessous. La fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).
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MedDRA SOC |
Catégories de fréquence |
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Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
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Infections et infestations |
Rhinopharyngite |
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Infection |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Thrombocytopénie, leucopénie |
Pancytopénie, neutropénie Agranulocytose |
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Affections du système immunitaire |
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Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Anorexie |
Perte de poids, prise de poids |
Hyponatrémie |
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Affections psychiatriques |
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Dépression, hostilité/agressivité, anxiété, insomnie, nervosité/irritabilité |
Tentative de suicide, idée suicidaire, trouble psychotique, trouble du comportement, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique, labilité émotionnelle/ sautes d’humeur, agitation |
Suicide, trouble de la personnalité, trouble de la pensée |
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Affections du système nerveux |
Somnolence, céphalées |
Convulsion, trouble de l’équilibre, sensation vertigineuse, léthargie, tremblement |
Amnésie, trouble de la mémoire, trouble de la coordination/ ataxie, paresthésie, trouble de l’attention |
Choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie |
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Affections oculaires |
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Diplopie, vision trouble |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Vertige |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Toux |
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Affections gastro-intestinales |
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Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, vomissement, nausée |
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Pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
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Anomalies des tests de la fonction hépatique |
Insuffisance hépatique, hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Eruption cutanée |
Alopécie, eczéma, prurit |
Nécrolyse Epidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, Érythème polymorphe |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Faiblesse musculaire, myalgie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Asthénie/fatigue |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
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Blessure |
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Description d'effets indésirables sélectionnés
Le risque d'anorexie est plus important lors de la co-administration de topiramate et de lévétiracétam. Dans plusieurs cas d'alopécie, une régression a été observée à l'arrêt du lévétiracétam.
Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas de pancytopénie.
Population pédiatrique
Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante (60) de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d’âges pédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation du lévétiracétam après commercialisation.
Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indications approuvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patients pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, à l’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents 11,2 %), l’agitation (fréquent 3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent 1,7 %), l’agressivité (fréquent 8,2 %), le comportement anormal (fréquent 5,6 %) et la léthargie (fréquent 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l’irritabilité (très fréquent 11,7 %) et les troubles de la coordination (fréquent 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général.
Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que le lévétiracétam n'était pas différent (non inférieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l'étude de suivi à long terme en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n'ont pas montré d'aggravation par rapport aux valeurs à l'inclusion.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Symptômes
Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec lévétiracétam.
Conduite à tenir en cas de surdosage
Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique réalisé. Il n'existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d'élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antiépileptique, autres antiépileptiques, Code ATC: N03AX14.
Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants.
Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques.
Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.
Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes.
Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.
Effets pharmacodynamiques
Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif.
Chez l'homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique), a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.
Efficacité clinique et tolérance
En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson de plus de 1 mois épileptique:
Chez l'adulte, l'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée de traitement allant jusqu'à 18 semaines. Dans une analyse poolée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour les patients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam et de 12,6 % pour les patients sous placebo.
Population pédiatrique
Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises).
44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.
Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, en suivant le plan de titration indiqué pour leur âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour allant jusqu'à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons d'un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jour allant jusqu'à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises par jour.
Le critère principal d'efficacité a été le taux de patients répondeurs (pourcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidienne moyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à la période de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L'analyse de l'efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d'évaluation. 43,6 % des patients traités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs.
Les résultats sont concordants dans tous les groupes d'âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6 % des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant au moins 1 an.
Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée
L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400-1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000-3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.
73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traités par carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 %: -7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP respectivement).
Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu être arrêtés.
En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.
L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.
Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques ( épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsies-absences de l'enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).
Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises.
72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle. Il n'y a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.
Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n'est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salivaire/plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et 4 heures après l'administration pour la solution buvable).
Adultes et adolescents
Absorption
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heures après la prise. L'état d'équilibre est obtenu après 2 jours d'un schéma d'administration biquotidienne.
Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et 43 µg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour.
L'ampleur de l'absorption est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par les aliments.
Distribution
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %).
Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à 0,7 l/kg, une valeur proche de celui de l'eau échangeable.
Métabolisme
Le lévétiracétam n'est pas métabolisé de façon importante chez l'homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, l'ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L'hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d'un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L'un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l'autre par l'ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, n'ont représenté que 0,6 % de la dose.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'ont pas montré d'inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l'enzyme glucuronyl transferase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l'hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproïque.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d'effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP 2B6 et du CYP 3A4.
Les données in vitro et les données d'interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu'aucune induction enzymatique significative n'est attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction de lévétiracétam avec d'autres molécules ou vice versa est peu probable.
Elimination
La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d'administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.
La principale voie d'élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L'élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.
L'élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.
La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d'une filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d'environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique 4.2.).
Population pédiatrique
Enfant (4 à 12 ans)
Après administration d'une dose unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (âgés de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d'environ 30 % à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg /kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l'aire sous la courbe. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)
Après administration unique d'une dose (20 mg/kg) de solution buvable 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l'administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l'adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l'adulte (0,96 ml/min/kg).
Dans l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s'est révélé significativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance parallèle à l'augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L'âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, a diminué avec l'avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.
Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d'environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam lorsqu'il a été co-administré à un antiépileptique inducteur enzymatique.
Insuffisance rénale
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien de lévétiracétam en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2.).
Chez les sujets anuriques adultes ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d'environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.
L'élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d'une séance classique de dialyse de 4 heures.
Insuffisance hépatique
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d'une insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2.).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, de génotoxicité ou de carcinogénicité.
Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n'ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et dans une moindre proportion chez la souris à des niveaux d'exposition identiques à ceux utilisés chez l'homme, étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d'adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.
Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat mâle ou femelle, sur la fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2 ou de l'exposition) administrées aux parents et à la génération F1.
Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. A 3600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont été observées. Il n'y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de l'incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2) et de 1200 mg/kg/jour pour les fœtus.
Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomalies cardio-vasculaires/ squelettiques chez les fœtus. Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal à la MRHD évaluée en mg/m2).
Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. Le NOAEL était ≥ 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusqu'au sevrage (6 x la MRHD évaluée en mg/m2).
Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles ont démontré l'absence d'effets indésirables sur les paramètres standards d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour, (6 fois-17 fois la MRHD évaluée en mg/m2).
Evaluation du risque environnemental (ERE)
L’utilisation de LEVETIRACETAM SANDOZ en conformité avec les informations du produit n’est pas susceptible d’avoir un impact environnemental inacceptable (voir rubrique 6.6).
Citrate de sodium (pour ajustement du pH), acide citrique monohydraté (pour ajustement du pH), parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), glycérol (E 422), maltitol liquide (E 965), acésulfame de potassium (E 950), arôme framboise, eau purifiée.
Sans objet.
Après première ouverture du flacon : 4 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre brun (type III) de 300 ml muni d'une capsule blanche d'inviolabilité résistant aux enfants (polypropylène) dans un étui cartonné, contenant également une seringue doseuse de 10 ml graduée (polypropylène, polyéthylène) et un adaptateur pour seringue (polyéthylène).
Flacon en verre brun (type III) de 150 ml muni d'une capsule blanche d'inviolabilité résistant aux enfants (polypropylène) dans un étui cartonné, contenant également une seringue doseuse de 3 ml graduée (polypropylène, polyéthylène) et un adaptateur pour seringue (polyéthylène).
Flacon en verre brun (type III) de 150 ml muni d'une capsule blanche d'inviolabilité résistant aux enfants (polypropylène) dans un étui cartonné, contenant également une seringue doseuse de 1 ml graduée (polypropylène, polyéthylène) et un adaptateur pour seringue (polyéthylène).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 219 390-2 ou 34009 219 390 2 6: 1 flacon en verre brun de 150 ml avec 1 seringue pour administration orale polyéthylène polystyrène de 1 ml.
· 219 391-9 ou 34009 219 391 9 4: 1 flacon en verre brun de 150 ml avec 1 seringue pour administration orale polyéthylène polystyrène de 3 ml.
· 219 392-5 ou 34009 219 392 5 5: 1 flacon en verre brun de 300 ml avec 1 seringue pour administration orale polyéthylène polystyrène de 10 ml.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.