Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque flacon contient 1000 mg de vancomycine (sous forme de chlorhydrate) équivalant à 1.000 000 UI.

S’il y a lieu, la vancomycine doit être administrée en association à d’autres agents antibactériens, en particulier dans le traitement des endocardites.

La vancomycine peut être utilisée en prophylaxie périopératoire de l'endocardite bactérienne chez les patients présentant un risque élevé de développer une endocardite bactérienne lors d’une intervention chirurgicale lourde (chirurgie cardiaque et vasculaire par exemple) et auxquels il n'est pas possible d'administrer une bêta-lactamine appropriée.

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles relatives au bon usage des agents antibactériens.

L'administration de vancomycine par voie parentérale doit impérativement être effectuée par perfusion intraveineuse lente (sans excéder 10 mg/min sur une période d’au moins 60 min) du produit suffisamment dilué (au minimum 100 ml pour 500 mg ou 200 ml pour 1 000 mg).

Chez les patients nécessitant une restriction liquidienne, on peut administrer une solution de 500 mg/50 ml ou 1 000 mg/100 ml. A ces concentrations plus élevées, le risque d'effets indésirables liés à la perfusion peut être majoré. Toutefois, ces effets liés à la perfusion peuvent survenir quelles que soient la vitesse et la concentration.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du poids, de l'âge et de la fonction rénale. On peut mesurer les niveaux de vancomycine pour faciliter les ajustements de posologie.

Pour les instructions concernant la préparation de la solution, voir rubrique 6.6.

Voie intraveineuse (perfusion) chez les patients présentant une fonction rénale normale :

La posologie intraveineuse quotidienne recommandée est de 2 000 mg, répartis en doses de 500 mg toutes les 6 heures ou de 1 000 mg toutes les 12 heures, ou 30 à 40 mg/kg/jour en 2 à 4 administrations quotidiennes.

En cas d'endocardite bactérienne, le schéma posologique recommandé est de 1 000 mg de vancomycine par voie intraveineuse toutes les 12 heures pendant 4 semaines, seule ou associée à d'autres antibiotiques (gentamicine + rifampicine, gentamicine, streptomycine). L'endocardite à entérocoque est traitée pendant 6 semaines par une association de vancomycine et d'aminoside. Dans ce cas, il faut tenir compte des recommandations officielles.

La posologie intraveineuse recommandée est de 10 mg/kg toutes les six heures (posologie quotidienne totale de 40 mg/kg de poids corporel). Chaque dose doit être administrée sur une durée minimum de 60 minutes.

De 0 à 7 jours : dose d'attaque de 15 mg/kg, puis 10 mg/kg toutes les 12 heures.

De 7 à 30 jours : dose d'attaque de 15 mg/kg, puis 10 mg/kg toutes les 8 heures.

Chaque dose doit être administrée sur une durée minimum de 60 minutes. Une surveillance attentive de la concentration sérique de vancomycine est recommandée.

On a observé que des posologies nettement supérieures aux posologies habituelles pouvaient être nécessaires pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les patientes enceintes, voir rubrique 4.6.

Des posologies plus faibles peuvent être requises en raison de la baisse de la fonction rénale liée à l'âge (voir ci-dessous).

Il n'a pas été mis en évidence que la posologie doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

La posologie doit être ajustée pour éviter d'atteindre des concentrations sériques toxiques. Chez les prématurés et les personnes âgées, une posologie plus faible peut être nécessaire en raison de l’insuffisance de la fonction rénale. Une surveillance régulière des concentrations sériques est recommandée chez ces patients car un phénomène d'accumulation a été rapporté, notamment après un traitement prolongé.

On peut déterminer les concentrations sériques de vancomycine par dosage microbiologique, dosage radioimmunologique, immunodosage par polarisation de fluorescence, dosage par immunofluorescence ou chromatographie liquide haute pression. Le nomogramme ci-dessous, basé sur les valeurs de clairance de la créatinine, permettra de faciliter les ajustements posologiques.

Les patients souffrant d'anurie (n'ayant pratiquement plus de fonction rénale) doivent recevoir des posologies de 15 mg/kg jusqu'à ce que la concentration sérique thérapeutique soit atteinte. Les posologies d'entretien sont de 1,9 mg/kg par 24 heures. Afin de faciliter la procédure, les patients adultes dont la fonction rénale est très altérée peuvent recevoir une dose d'entretien de 250‑1 000 mg à plusieurs jours d’intervalle au lieu d'une dose quotidienne.

En cas d'anurie, une posologie de 1 g tous les sept à dix jours est recommandée.

Si l'on ne dispose que de la concentration de créatinine sérique, on pourra appliquer la formule suivante pour calculer la clairance de la créatinine :

Pour les instructions concernant la préparation des solutions, voir rubrique 6.6.

La concentration sérique de vancomycine doit être surveillée dès le deuxième jour de traitement, immédiatement avant l'administration de la dose suivante, et une heure après la perfusion. Les concentrations thérapeutiques de vancomycine dans le sang doivent être comprises entre 30 et 40 mg/l (maximum de 50 mg/l) une heure après la fin de la perfusion, et la concentration minimale (peu de temps avant l'administration suivante) entre 5 et 10 mg/l.

Ces concentrations doivent normalement être surveillées deux ou trois fois par semaine.

La durée du traitement dépend de la sévérité de l'infection ainsi que de l'évolution clinique et bactériologique.

En raison de son ototoxicité et de sa néphrotoxicité potentielles, la vancomycine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale et la posologie sera réduite en fonction du degré d'insuffisance rénale. Le risque de toxicité augmente sensiblement en cas de concentration sanguine élevée ou de traitement prolongé. Les concentrations sanguines doivent être surveillées et la fonction rénale contrôlée régulièrement.

On évitera aussi d'administrer de la vancomycine aux patients ayant des antécédents de perte auditive. En cas d'utilisation chez ces patients, la posologie sera si possible ajustée en déterminant périodiquement la concentration sanguine du médicament. La surdité peut être précédée d'acouphènes.

Les personnes âgées sont plus sensibles aux lésions auditives. L'expérience acquise avec d'autres antibiotiques laisse penser qu'une surdité peut se déclarer de façon progressive malgré l'arrêt du traitement.

Population pédiatrique : chez les prématurés et les nourrissons, il pourra être utile de confirmer la concentration sérique de vancomycine recherchée. L'administration concomitante de vancomycine et d'agents anesthésiques a été associée à des érythèmes et à des bouffées vasomotrices de type histaminique chez l'enfant.

Population âgée : la diminution naturelle de la filtration glomérulaire avec l'âge peut conduire à des concentrations sériques de vancomycine élevées si la posologie n'est pas ajustée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une surveillance régulière des concentrations sanguines de vancomycine est recommandée en cas de traitement de longue durée, en particulier chez les patients atteints de troubles rénaux ou de troubles de l'audition, ainsi qu'en cas d'administration simultanée de substances respectivement néphrotoxiques ou ototoxiques.

Les posologies doivent être établies en fonction des concentrations sériques. Les concentrations sanguines doivent être surveillées et la fonction rénale contrôlée régulièrement.

Chez les patients qui présentent une fonction rénale altérée et les personnes âgées de plus de 60 ans, on réalisera des tests réguliers de la fonction auditive et des concentrations sanguines de vancomycine. Tous les patients recevant le médicament doivent être contrôlés périodiquement par des tests hématologiques, des analyses d'urine et des contrôles de la fonction rénale.

En cas d'injection intramusculaire, la vancomycine est très irritante pour les tissus et provoque des nécroses au niveau du point d'injection. Elle doit donc être administrée uniquement par voie intraveineuse. Une douleur au niveau du point d'injection et une thrombophlébite, parfois graves, surviennent chez de nombreux patients recevant de la vancomycine.

Pour minimiser la fréquence et la gravité de la thrombophlébite, on peut administrer le médicament lentement sous forme de solution diluée (2,5 à 5,0 g/l) et alterner entre plusieurs sites de perfusion.

Un usage prolongé de la vancomycine peut conduire à une prolifération d'organismes non sensibles à celle-ci. Il est donc essentiel de surveiller attentivement le patient. En cas de surinfection pendant le traitement, on prendra des mesures appropriées. Dans certains rares cas, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile a été observée chez les patients traités à la vancomycine par voie intraveineuse.

Des cas d'hypersensibilité croisée ayant été rapportés, la vancomycine doit être administrée avec précaution chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à la teicoplanine.

L'administration concomitante de vancomycine et d'agents anesthésiques a été associée à des érythèmes, des bouffées vasomotrices de type histaminique et des réactions anaphylactoïdes.

La fréquence des effets indésirables liés à la perfusion augmentait en cas d'administration concomitante d'agents anesthésiques. Ces effets peuvent être minimisés si la vancomycine est administrée pendant 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie.

L'administration concomitante ou séquentielle de vancomycine à d'autres substances actives potentiellement ototoxiques, neurotoxiques ou néphrotoxiques, tels que l'amphotéricine B, les aminosides, la bacitracine, la polymyxine B, la colistine, la viomycine ou le cisplatine, lorsqu'ils sont indiqués, exige une surveillance attentive du patient.

Le risque de blocage neuromusculaire est accru en cas d'administration concomitante de vancomycine et de relaxants neuromusculaires.

L'expérience concernant la sécurité de la vancomycine pendant la grossesse chez l'être humain est insuffisante. Les études toxicologiques sur la reproduction chez l'animal ne suggèrent aucun effet sur le développement de l'embryon ou du fœtus, ou sur le déroulement de la période de gestation (voir la rubrique 5.3).

Cependant, la vancomycine traverse le placenta et l'on ne peut pas exclure un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité chez l'embryon ou le nouveau-né. Par conséquent, la vancomycine ne doit être prescrite chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité manifeste et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

La vancomycine est excrétée dans le lait maternel humain et doit par conséquent n'être utilisée durant la période d'allaitement que si les autres antibiotiques se sont révélés défaillants. La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les mères qui allaitent en raison des effets indésirables éventuels chez le nourrisson (perturbation de la flore intestinale accompagnée de diarrhées, colonisation par des champignons de type levure et éventuelle sensibilisation).

S'il est important de pouvoir donner ce médicament à la femme qui allaite, il convient d'envisager de décider l'arrêt de l'allaitement.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante dans chaque groupe de fréquence.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont définis conformément à la convention MedDRA suivante : très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100, <1/10) ; peu fréquent (³1/1 000, <1/100) ; rare (³1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus courants sont la phlébite et les réactions pseudo-allergiques liées à une perfusion intraveineuse trop rapide de la vancomycine.

Rares (³1/10 000, <1/1 000) : thrombopénie, neutropénie, agranulocytose, éosinophilie.

Rares (≥ 10 000, ≤1/1 000) : réactions anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité.

Fréquents (³1/100, <1/10) : exanthème, inflammation des muqueuses, prurit, urticaire.

Très rares (<1/10 000) : dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatose bulleuse à IgA.

Fréquents (³1/100, <1/10) : insuffisance rénale se manifestant principalement par une augmentation de la créatinine sérique.

Rares (³1/10 000, <1/1 000) : néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë.

Fréquents (³1/100, <1/10) : phlébite, rougeur de la partie supérieure du corps et de la face.

Rares (³1/10 000, <1/1 000) : fièvre médicamenteuse, frissons. Douleur dans la poitrine et les muscles du dos.

Pendant ou peu après une perfusion rapide, des réactions anaphylactoïdes telles qu'une hypotension, une dyspnée, une urticaire ou un prurit peuvent survenir. On peut observer une rougeur cutanée au niveau de la partie supérieure du corps (« syndrome de l'homme rouge »), des douleurs et des crampes au niveau de la poitrine ou des muscles du dos.

Ces réactions disparaissent à l'arrêt de l'administration, généralement en 20 minutes à 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement (sur une durée supérieure à 60 minutes, voir rubrique 4.4).

L'ototoxicité peut être réversible ou permanente. Elle a principalement été observée chez les patients à qui l'on administre des doses importantes et présentant des antécédents de perte auditive ou en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments ototoxiques comme les aminosides.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Un traitement symptomatique est conseillé en cas de maintien de la filtration glomérulaire. La vancomycine est difficilement éliminée du sang par hémodialyse ou dialyse péritonéale. L'hémoperfusion sur résine Amberlite XAD-4 ne présente qu'un intérêt limité.

La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique tricyclique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles en se liant avec une forte affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des précurseurs de cette paroi cellulaire. Ce médicament a un effet bactéricide sur les bactéries en cours de division.

La résistance acquise aux glycopeptides est plus courante chez les entérocoques et dépend de l’acquisition de différents groupes de gènes van modifiant la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ou D-alanyl-D-sérine, qui se lie faiblement à la vancomycine. Pour certains gènes van, une résistance croisée avec la téicoplanine a également été observée. Les gènes Van ont rarement été retrouvés chez Staphylococcus aureus, où les changements structurels de la paroi cellulaire entraînent une susceptibilité “intermédiaire”, qui est le plus souvent hétérogène.

La vancomycine est particulièrement active contre les bactéries Gram positif telles que les staphylocoques, les streptocoques, les entérocoques, les pneumocoques et les clostridies, ainsi que les diphtéroïdes. Les bactéries Gram négatif sont résistantes.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon les zones géographiques et dans le temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, on demandera un avis spécialisé lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'intérêt de l'agent peut être mis en cause, au moins dans certains types d'infections.

Recommandations de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing)

	Sensible	Résistant
Staphylococcus spp.	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Enterococcus spp.	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus spp.	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Anaérobies à Gram positif	≤ 2 mg/l	≤ 2 mg/l
Non liés à l’espèce	≤ 2 mg/l	> 4 mg/l

*Les concentrations critiques non liés à l’espèce ont été déterminées principalement d’après les données sur la pharmacocinétique et pharmacodynamie et sont indépendantes de la distribution des CMI des espèces spécifiques. Elles sont utiles uniquement pour les espèces pour lesquelles une concentration critique spécifique à l'espèce n'a pas été fournie et non pour les espèces pour lesquelles des tests de sensibilité ne sont pas recommandés.

Classes

Espèces communément sensibles

À Gram positif

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Staphylococcus à coagulase négative

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Clostridium spp.

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser un problème

Enterococcus faecium

Espèces à résistance inhérente

Bactéries à Gram négatif

Chlamydia spp.

Mycobactéries

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitement des infections systémiques. Chez les patients qui présentent une fonction rénale normale, après perfusion de plusieurs doses de 1 g de vancomycine (15 mg/kg) pendant 60 minutes, on observe des concentrations plasmatiques moyennes de l'ordre de 50-60 µg/ml, 20-25 µg/ml et 5-10 µg/ml, respectivement immédiatement, 2 heures et 11 heures après la fin de la perfusion. Après perfusion intraveineuse de plusieurs doses de 500 mg sur une durée de 30 minutes on observe des concentrations plasmatiques moyennes de l'ordre de 40-50 mg/l, 19-20 mg/l et 10-11 mg/l respectivement immédiatement, 2 heures et 6 heures après la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques obtenues après plusieurs doses sont similaires à celles produites par une dose unique.

En cas de prise par voie orale, la vancomycine, qui est fortement polaire, n'est quasiment pas absorbée. Après administration orale, on la retrouve sous forme active dans les selles. Elle constitue donc un agent chimiothérapeutique adapté en cas de colite pseudo-membraneuse et de colite à staphylocoque.

A des concentrations sériques de 10 mg/l à 100 mg/l de vancomycine, la liaison du médicament aux protéines plasmatiques, mesurée par ultrafiltration, varie de 30 à 55% environ.

Après administration intraveineuse de chlorhydrate de vancomycine, on retrouve des concentrations inhibitrices dans les liquides pleural, péricardique, ascitique et synovial, dans l'urine et le liquide de dialyse péritonéale, ainsi que dans le tissu de l'appendice auriculaire.

Dans les méninges non enflammées, la vancomycine ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique.

La demi-vie d'élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chez les patients qui présentent une fonction rénale normale. Dans les premières 24 heures, environ 80% de la dose de vancomycine administrée est excrétée dans l'urine par filtration glomérulaire. Les troubles rénaux retardent l'excrétion de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-vie moyenne est de 7,5 jours. Le médicament est très peu métabolisé. Environ 35 à 65% d'une dose intrapéritonéale de vancomycine administrée pendant une dialyse péritonéale est absorbée par voie systémique en six heures. On obtient des concentrations sériques de l'ordre de 8 mg/litre par injection intrapéritonéale de 30 mg/kg de vancomycine. Bien que la vancomycine ne soit pas éliminée de manière efficace par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale, une augmentation de la clairance de la vancomycine a été rapportée en cas d'hémoperfusion et d'hémofiltration. La clairance rénale et systémique totale de la vancomycine peut être réduite chez les personnes d'âge avancé.

On ne dispose que de données limitées sur les effets mutagènes, avec des résultats négatifs. Aucune étude à long terme du potentiel carcinogène chez l'animal n'est disponible. Aucun effet tératogène direct ou indirect n'a été observé lors d'études de tératogénicité durant lesquelles des rats et des lapins ont reçu des doses approximativement équivalentes à la dose humaine en termes de surface corporelle (mg/m²).

Aucune étude animale portant sur l'utilisation du médicament pendant la période périnatale/postnatale et sur ses effets sur la fertilité n'est disponible.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Du point de vue microbiologique et physicochimique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacon de 20 ml en verre incolore de type I muni d'un bouchon en chlorobutyle siliconé de type I et d'une capsule grise en aluminium/polypropylène.

Dissoudre le contenu de chaque flacon de 1000 mg dans 20 ml d'eau stérile pour préparations injectables.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

La solution reconstituée contenant 50 mg/ml de vancomycine doit être de nouveau diluée, immédiatement après la reconstitution.

Solution injectable à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %), solution injectable à 50 mg/ml de glucose (5 %), solution injectable à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) et 50 mg/ml de glucose (5 %) ou solution d’acétate de Ringer.

Avant administration, les solutions reconstituées et diluées doivent être contrôlées visuellement pour détecter la présence de particules ou une décoloration. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide, incolore et exempte de particules.

La solution reconstituée contenant 1000 mg (50 mg/ml) de vancomycine doit être de nouveau diluée dans au moins 100 ml immédiatement après la reconstitution.

La concentration en vancomycine de la solution pour perfusion ne doit pas excéder 5 mg/ml.

La dose souhaitée doit être administrée lentement, par perfusion intraveineuse à une vitesse n'excédant pas 10 mg/minute, sur une durée d'au moins 60 minutes.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

	Clairance de la créatinine (ml/min/kg)
Nomogramme de dosage de la vancomycine chez les patients insuffisants rénaux