RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/04/2015
RACECADOTRIL BIOGARAN 100 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Racécadotril.......................................................................................................................... 100 mg
Pour une gélule.
Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 41 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélules opaques jaunes contenant une poudre blanche ou blanchâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de la diarrhée aiguë de l'adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes :
Une gélule d’emblée, quelle que soit l’heure de la journée. Puis une gélule trois fois par jour, de préférence avant les principaux repas. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à l’observation de deux selles normales.
Le traitement ne doit pas dépasser 7 jours.
Le traitement prolongé par le racécadotril est déconseillé.
Populations particulières :
Enfants : Il existe d’autres formulations et dosages adaptés aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents.
Personnes âgées : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
La prudence est recommandée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
Mode d’administration
Voie orale.
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’administration du racécadotril ne modifie pas les protocoles de réhydratation courants.
La présence de selles sanglantes ou purulentes et d’une fièvre peut traduire une éventuelle origine bactérienne de la diarrhée ou signifier qu’elle est due à une autre maladie sévère. Le racécadotril ne doit donc pas être administré dans un tel cas.
L’effet de ce médicament dans la diarrhée chronique n’a pas été suffisamment étudié. De même, le racécadotril n’a pas été évalué dans la diarrhée associée aux antibiotiques.
Les données concernant les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique sont limitées. Ces patients doivent être traités avec prudence (voir rubrique 5.2).
La biodisponibilité peut être diminuée en cas de vomissements prolongés.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été décrite à ce jour chez l’homme.
Chez l’homme, l’administration concomitante de racécadotril et de lopéramide ou de nifuroxazide ne modifie pas la cinétique du racécadotril.
Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du racécadotril chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ne révèlent pas d’effets indésirables directs ou indirects sur la grossesse, la fertilité, le développement embryo-fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal. Cependant, en l’absence d’études cliniques spécifiques, le racécadotril ne doit pas être administré aux femmes enceintes.
On manque d’informations sur l’excrétion du racécadotril dans le lait humain ; ce médicament ne doit donc pas être administré aux femmes qui allaitent.
Fertilité
Les études de la fertilité réalisées chez des rats avec le racécadotril ne révèlent aucun impact sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les données d’études cliniques réalisées sur la diarrhée aiguë concernent 2193 patients adultes traités avec le racécadotril et 282 traités avec un placebo.
Les effets indésirables ci-dessous se sont produits plus souvent avec le racécadotril qu’avec le placebo ou ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance. Les conventions suivantes sont utilisées en matière de fréquence des effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : éruption cutanée, érythème.
Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, œdème de la langue, œdème de la face, œdème des lèvres, œdème des paupières, œdème angio-neurotique, urticaire, érythème noueux, éruption papuleuse, prurigo, prurit, éruption cutanée toxique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Chez les adultes, des doses uniques supérieures à 2 g, équivalant à 20 fois la dose thérapeutique, ont été administrées et aucun effet délétère n’a été décrit.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres antidiarrhéiques, code ATC : A07XA04
Mécanisme d’action
Le racécadotril est une prodrogue qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, un inhibiteur de l’encéphalinase, une peptidase de la membrane cellulaire présente dans différents tissus, notamment l’épithélium de l’intestin grêle. Cette enzyme intervient dans l’hydrolyse des peptides exogènes et dans la dégradation des peptides endogènes telles que les encéphalines. Le racécadotril protège les encéphalines contre la dégradation enzymatique et, de ce fait, prolonge leur action au niveau des synapses encéphalinergiques de l’intestin grêle et diminue l’hypersécrétion.
Le racécadotril est un agent antisécrétoire intestinal pur. Il diminue l’hypersécrétion intestinale d’eau et d’électrolytes induite par la toxine cholérique ou l’inflammation et n’exerce aucun effet sur l’activité sécrétoire basale. Le racécadotril a une action antidiarrhéique rapide, sans modification de la durée du transit intestinal.
Le racécadotril ne provoque pas de distension abdominale. Au cours de son développement clinique, le racécadotril a induit une constipation secondaire à la même fréquence qu’un placebo.
Effets pharmacodynamiques
Administré par voie orale, son activité est exclusivement périphérique, sans aucun effet sur le système nerveux central.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude croisée et randomisée a montré que le racécadotril 100 mg gélule, à dose thérapeutique (1 gélule) ou supra-thérapeutique (4 gélules), n’a pas entraîné d’allongement de QT/QTc chez 56 volontaires sains (à la différence de la moxifloxacine utilisée comme contrôle positif).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le racécadotril est absorbé rapidement.
La biodisponibilité du racécadotril n’est pas modifiée par l’alimentation, mais le pic d’activité est retardé d’une heure et demie environ.
Distribution
Après l’administration orale de racécadotril marqué au [14]C à des volontaires sains, la concentration plasmatique du racécadotril a été plus de 200 fois supérieure à celle des cellules sanguines et 3 fois plus élevée dans le plasma que dans le sang total. Le médicament n’est donc pas significativement lié aux cellules sanguines.
La distribution du carbone radioactif dans d’autres tissus corporels a été modérée, comme en témoigne le volume de distribution apparent moyen dans le plasma de 66,4 kg.
Le thiorphan ou (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine est lié à 90% avec les protéines du plasma, principalement l’albumine.
La durée et l’intensité de l’effet du racécadotril sont dose-dépendantes. Le délai de survenue du pic d’inhibition de l’encéphalinase plasmatique est de 2 heures environ et correspond à une inhibition de 75% avec une dose de 100 mg. Avec une dose de 100 mg, la durée de l’inhibition de l’encéphalinase plasmatique est de 8 heures environ.
Biotransformation
La demi-vie biologique du racécadotril, mesurée sur l’inhibition de l’encéphalinase plasmatique, est de 3 heures environ. Le racécadotril est hydrolysé rapidement en thiorphan, ou (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, qui est transformé à son tour en différents métabolites inactifs, le sulfoxyde de S-méthylthiorphan, le S-méthylthiorphan, l’acide 2-méthanesulfinylméthylpropionique et l’acide 2-méthylsulfanylméthylpropionique, tous formés en proportion supérieure à 10% de l’exposition systémique à la substance mère.
D’autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les selles.
L’administration répétée de racécadotril n’entraîne pas d’accumulation dans l’organisme.
Les données in vitro indiquent que le racécadotril et les quatres principaux métabolites inactifs n’entraînent pas d’inhibition cliniquement significative des principaux isoformes enzymatiques 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 du cytochrome P450.
Les données in vitro indiquent que le racécadotril et les quatres principaux métabolites inactifs n’entraînent pas d’induction cliniquement significative des isoformes enzymatiques du CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes de conjugaison UGT.
Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de substances actives fortement liées aux protéines, comme le tolbutamide, la warfarine, l’acide niflumique, la digoxine ou la phénytoïne.
Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique (cirrhose, grade B de la classification de Child-Pugh), le profil cinétique du métabolite actif du racécadotril a révélé des valeurs comparables du Tmax et du T½ et une valeur moindre de la Cmax (-65%) et de l’AUC (-29%) par rapport à des sujets sains.
Chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 11-39 mL/min), le profil cinétique du métabolite actif du racécadotril a révélé des valeurs plus basses de la Cmax ( 49%) et des valeurs plus élevées de l’AUC (+16%) et du T½ que chez des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 mL/min).
Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacocinétiques sont comparables à ceux obtenus dans la population adulte, avec la Cmax atteinte 2 heures 30 minutes environ après l’administration. Il ne se produit pas d’accumulation après l’administration de doses répétées toutes les 8 heures pendant 7 jours.
Élimination
Le racécadotril est éliminé sous la forme de métabolites actifs et inactifs. L’élimination se fait essentiellement par voie rénale (81,4%) et, dans une moindre mesure, par voie fécale (8% environ). La voie pulmonaire n’est pas significative (inférieure à 1% de la dose).
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet mutagène ou clastogène du racécadotril n’a été observé au cours des tests in vitro et in vivo standards.
Aucune étude du potentiel carcinogène du racécadotril n’a été réalisée puisque le médicament est prévu pour une utilisation de courte durée.
L’étude de la toxicité pour la reproduction et le développement (fertilité et début du développement embryonnaire, développement prénatal et post-natal, fonction maternelle comprise, développement embryo-fœtal) n’a pas mis en évidence d’effet particulier du racécadotril.
D’autres effets précliniques (par ex., anémie sévère, surtout aplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) n’ont été observés qu’à des expositions jugées nettement supérieures à l’exposition maximale chez l’homme. Leur signification clinique n’a pas été élucidée.
Les autres études de pharmacologie de la sécurité n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du racécadotril sur le système nerveux central ou les fonctions cardio-vasculaire et respiratoire.
Chez les animaux, le racécadotril a potentialisé les effets de la butylhyoscine sur le transit intestinal et sur les effets anticonvulsivants de la phénytoïne.
Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la Gélule : oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 20 gélules sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 165 4 1: 20 gélules sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II.