Résumé des Caractéristiques du Produit

Tobramycine ................................................................................................................................... 100 mg

Elles précèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la TOBRAMYCINE.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

· aux infections à Bacilles Gram négatif définis ci-dessus comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.

· l'association de la TOBRAMYCINE avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leurs manifestations:

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Chez le sujet normo-rénal, la tobramycine peut être administrée par voie intramusculaire et par voie intraveineuse.

Dans les infections mettant en jeu le pronostic vital on peut administrer jusqu'à 5 mg/kg/jour en trois ou quatre injections également réparties. Cette posologie doit être réduite à 4 mg/kg/jour aussitôt que l'état clinique le permet. Pour prévenir la possibilité de toxicité accrue liée à des taux sériques trop élevés, la posologie ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour, sauf si les taux sanguins sont contrôlés.

3 mg/kg/jour en 3 injections I.M., sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique

On peut administrer une posologie atteignant jusqu'à 3 à 4 mg/kg/jour en deux injections I.V. également réparties sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montre qu'il était possible, par la même posologie quotidienne de réduire le nombre d'administrations. Classiquement le nombre d'injection était de 3 par jour.

L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire une seule par jour:

· la dose quotidienne peut être administrée en une injection unique (IM ou perfusion courte):

o pour des infections à germes Gram négatif, à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia

Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q. 8 heures).

· dans les autres cas, l'administration bi-quotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.

Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 2 mcg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.

· la néphrotoxicité et l'ototoxicité de la TOBRAMYCINE imposent les précautions d'emploi suivantes:

o en cas d'insuffisance rénale n'utiliser la TOBRAMYCINE qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine.
Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés dans toute la mesure du possible.

o compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité éviter les traitement itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés. éviter d'associer la TOBRAMYCINE aux diurétiques très actifs et, en général, à tout produit ototoxique et néphrotoxique.

· La TOBRAMYCINE peut potentialiser l'action du curare, des myorelaxants et des anesthésiques généraux.

· en cas d'intervention chirurgicale informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.

· Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.

· Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire « sans sodium ».

· Eviter de mélanger la Tobramycine dans un même flacon ou une même seringue avec un autre médicament, en particulier avec un antibiotique de la famille des bêta-lactamines.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléo-vestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

· Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Dans le cas d'une administration ambulatoire, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines devront se faire avec prudence en raison des possibles effets indésirables de type étourdissements.

· Néphrotoxicité
Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec un posologie trop élévée ou des traitements prolongés des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

· Ototoxicité
Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo-vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élévée, une longue durée du traitement, une insuffisance rénale pré-existante ou par des associations à des produits ototoxiques.

· Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.

· D'autres effets secondaires ont été rapportés: élévation des transaminases (SGOT, SGPT), de la bilirubine sérique; anémie, granulocytopénie et thrombopénie, fièvre, nausées, vomissements, céphalées et somnolence.

· L'intervalle thérapeutique de la tobramycine est réduit. En cas d'accumulation (en raison, par exemple, d'une insuffisance rénale), des lésions rénales et des lésions du nerf vestibulo-cochléaire peuvent se produire. Les techniques d'épuration extrarénale sont particulièrement indiquées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

· Traitement en cas de surdosage:
Arrêter le traitement. Il n'existe aucun antidote spécifique. La tobramycine peut être éliminée du sang par hémodialyse (l'élimination est plus lente et plus irrégulière par dialyse péritonéale).

· Traitement des blocages neuromusculaires:
En cas de blocage neuromusculaire (généralement provoqué par des interactions, voir rubrique 4.5), l'administration de chlorure de calcium par voie intraveineuse est recommandée, ainsi que le recours à la respiration artificielle si nécessaire.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en Europe (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus méticilline-sensible Staphylocoque coagulase-négative méticilline-sensible	0 - 12 % 0 - 20 %
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter Acinetobacter baumannii	0 - 40 %
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Citrobacter freundii	0 - 16 %
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes	0 - 65 %
Enterobacter cloacae	0 - 14 %
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella	0 - 11 %
Morganella morganii
Proteus mirabilis	0 - 12 %
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa	0 - 36 %
Salmonella
Serratia	0 - 66 %
Shigella
Yersinia

Catégories	Fréquence de résistance acquise en Europe (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Pasteurella
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Entérocoques *
Nocardia asteroïdes
Staphylococcus méti-R **
Streptococcus
Aérobies à Gram négatif
Alcaligenes denitrificans
Burkholderia cepacia
Flavobacterium sp.
Providencia stuartii
Stenotrophomonas maltophilia
Anaérobies
Bactéries anaérobies strictes
Autres
Chlamydia
Mycoplasmes
Rickettsies

* Dans certaines indications, la tobramycine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies, endocardites) à l’exception des infections à Enterococcus faecium. Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à la tobramycine.

** La fréquence de résistance à la méticilline peut atteindre 50 % de l’ensemble des staphylocoques dans certains pays européens et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

o Concentrations sanguines:
Après injection intramusculaire, les pics sériques de la TOBRAMYCINE s'observent entre la 30^è et la 60^è minute.
L'administration intramusculaire d'une dose de 1 mg/kg de poids corporel permet d'obtenir des pics sériques de l'ordre de 4 à 6 mcg/ml. On retrouve des taux mesurables pendant au moins huit heures.
Après perfusion I.V. d'une heure, les taux sériques sont similaires à ceux obtenus par voie I.M.
Après injection I.V. directe d'une dose unique de 1,5 mg/kg, les pics sériques vont de 9,2 à 29,8 mcg/ml. Ces taux tombent à moins de 11 mcg/ml en quinze minutes.

o La demi-vie sérique chez le sujet normal est de deux heures (méthode microbiologique).

o Diffusion humorale et tissulaire: La TOBRAMYCINE est présente dans les tissus et les humeurs après administration parentérale. Dans la bile et les selles les concentrations de TOBRAMYCINE sont généralement faibles, témoignant ainsi d'une excrétion biliaire négligeable. Dans le liquide céphalorachidien. Les taux sont bas après administration parentérale. La TOBRAMYCINE a étalement été mise en évidence au niveau des expectorations, du liquide péritonéal et des exsudats d'abcès. l'Antibiotique traverse les membranes placentaires.

o Liaison aux protéines plasmatiques: elle est pratiquement inexistante (méthode des ultrafiltrations).

· Excrétion:
La TOBRAMYCINE est éliminée sous forme inchangée presqu'exclusivement par filtration glomérulaire. La clairance rénale est identique à celle de la créatinine endogène.
Chez le malade à fonction rénale normale on retrouve dans les urines de huit heures jusqu'à 84 % de la dose administrée: un total de 93 % est retrouvé au bout de 24 heures.

Edétate disodique, phénol, métabisulfite de sodium, eau pour préparations injectables.

En l'absence d'étude de compatibilité ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Après ouverture du flacon ampoule : le produit doit être utilisé immédiatement.