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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 28/05/2015
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sous forme d’acétate d’octréotide.................................................................................................... 41,84 mg
pour un flacon
La quantité d’octréotide effectivement injectée au patient est de 30 mg.
Excipient à effet notoire : carmellose sodique
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant en seringue préremplie pour suspension injectable (IM) à libération prolongée.
La poudre est constituée de microsphères.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des patients avec des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurs carcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voir rubrique 5.1).
Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.
Traitement des adénomes thyréotropes :
· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ;
· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ;
· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de la radiothérapie.
4.2. Posologie et mode d'administration
Acromégalie
Il est recommandé de débuter le traitement par Sandostatine L.P. à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Chez les patients sous traitement par Sandostatine par voie sous-cutanée (s.c.), le traitement avec Sandostatine L.P. peut être initié le lendemain de la dernière administration de Sandostatine s.c. L'ajustement de la dose sera basée sur les taux sériques de l’hormone de croissance (GH) et de l’IGF-1 /Somatomédine C, ainsi que sur les symptômes cliniques.
Si après 3 mois de traitement, les symptômes cliniques et les taux hormonaux (GH ; IGF-1) ne sont pas complètement contrôlés (concentration de GH toujours > 2,5 microgrammes/L), la dose de Sandostatine L.P.peut être augmentée à 30 mg administrée toutes les 4 semaines. Si trois mois plus tard, les concentrations de GH et d’IGF-1 sont insuffisamment contrôlées par l'administration de 30 mg de Sandostatine L.P., la dose pourra être augmentée à 40 mg toutes les 4 semaines.
Chez les patients dont le taux de GH se maintient, toujours, au-dessous de 1 microgramme/L, dont le taux d’IGF-1 est normalisé et chez qui les principaux signes/symptômes réversibles de l'acromégalie ont disparu après 3 mois de traitement à la dose de 20 mg, il est possible de réduire la dose à 10 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines. Néanmoins, chez ces patients qui reçoivent de faibles doses de Sandostatine L.P., une surveillance stricte des valeurs sériques de GH et d’IGF-1 et de l'évolution clinique est recommandée.
Pour les patients qui sont traités par une dose stable de Sandostatine L.P., un dosage des taux de GH et d'IGF-1 doit être réalisé tous les 6 mois.
Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques
Traitement des patients présentant des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles
Il est recommandé de débuter le traitement par Sandostatine L.P. à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines. Chez les patients sous traitement par Sandostatine par voie sous-cutanée (s.c.), l’administration de Sandostatine (s.c.) doit être poursuivie, pendant les 2 semaines qui suivent la première injection de Sandostatine L.P. à la même posologie efficace que précédemment.
Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques sont bien contrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être réduite à 10 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines.
Chez les patients dont les symptômes ne sont que partiellement contrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être augmentée à 30 mg de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines.
Durant les périodes où les symptômes liés aux tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques pourraient se majorer pendant le traitement par Sandostatine L.P., il est recommandé d’administrer simultanément Sandostatine par voie sous-cutanée à la dose qui était pratiquée avant l’instauration du traitement par Sandostatine L.P.. Cela peut se produire principalement au cours des 2 premiers mois de traitement car les concentrations thérapeutiques efficaces d’octréotide n’ont pas encore été atteintes.
Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.
La dose recommandée de Sandostatine L.P. est de 30 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1). Le traitement par Sandostatine L.P. dans le but de contrôler la tumeur doit être poursuivi en l’absence de progression tumorale.
Adénomes thyréotropes
Le traitement par Sandostatine L.P. doit débuter à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois avant d'envisager une adaptation posologique. La dose sera adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) de l’octréotide injecté par voie sous-cutané. Il n’est donc pas nécessaire d'ajuster la dose de Sandostatine L.P..
Insuffisance hépatique
Lors d’une étude réalisée avec Sandostatine administrée par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, il a été montré que la capacité d’élimination pouvait être réduite chez les patients atteints de cirrhose, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique. Dans certains cas, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Population âgée
Dans une étude réalisée avec Sandostatine administrée par voie sous-cutanée aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire chez des sujets âgés de 65 ans et plus. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez ces patients.
Population pédiatrique
Les données relatives à l'utilisation de Sandostatine L.P. chez l’enfant sont limitées.
Mode d’administration
Sandostatine L.P. doit être exclusivement administrée par injection intramusculaire profonde. En cas d'administrations intramusculaires répétées, les injections doivent être effectuées alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (voir rubrique 6.6).
Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume, entraînant des complications sévères (par exemple une altération du champ visuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. En cas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques devraient être envisagées.
Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone de croissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientes acromégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen de contraception adéquat durant un traitement par octréotide (voir rubrique 4.6).
Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patients traités au long cours par octréotide.
Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours du traitement par octréotide.
Effets cardiovasculaires
Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Effets sur la vésicule biliaire
L'octréotide inhibe la sécrétion de cholécystokinine, ce qui entraîne une diminution de la contractilité vésiculaire et un risque accru de formation de boue biliaire et de calculs biliaires. L’incidence de la formation de calculs biliaires sous traitement au long cours par Sandostatine s.c. est estimée à environ 15 à 30%. La prévalence dans la population générale (entre 40 et 60 ans) est environ de 5 à 20%. Un traitement par Sandostatine L.P.. au long cours, comparé à la forme s.c, .n’augmente pas l’incidence des lithiases vésiculaires chez des patients acromégales ou atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques. Il est cependant recommandé d’effectuer une échographie de la vésicule biliaire avant l’initiation du traitement par Sandostatine L.P. puis tous les 6 mois environ pendant le traitement. Les calculs sont généralement asymptomatiques ; les calculs symptomatiques doivent être traités soit par dissolution par des acides biliaires, soit par chirurgie.
Métabolisme du glucose
Sandostatine L.P. peut altérer la glycorégulation en raison de son action inhibitrice sur les sécrétions de GH, glucagon et insuline. La tolérance au glucose en post-prandial peut être perturbée. Comme cela a été rapporté avec Sandostatine s.c., dans certains cas, une hyperglycémie persistante peut résulter d’une administration chronique. Des cas d'hypoglycémie ont également été rapportés.
Sandostatine L.P. peut interférer avec le métabolisme du glucose et réduire les besoins en insuline chez le diabétique de type 1. Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type 2 avec des réserves en insuline partiellement intactes, l’administration de Sandostatine s.c. pourrait augmenter la glycémie post-prandiale. Ainsi, il est recommandé de suivre régulièrement la glycémie et le traitement antidiabétique.
Chez les patients ayant un insulinome, l’octréotide peut augmenter l’intensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le fait que l’octréotide inhibe de manière plus importante la sécrétion de la GH et du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée de son action inhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doivent être étroitement surveillés.
Nutrition
Chez certains patients, l’octréotide peut diminuer l’absorption des lipides alimentaires.
Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du taux de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il est recommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement par Sandostatine L.P. chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12.
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 23 mg (ou 1 mmol) par dose maximale journalière, c'est-à-dire sans « sodium ». Cette dose maximale est de 30 mg d'octréotide, substance active de ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés en même temps que Sandostatine L.P. (voir rubrique 4.4).
Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuvent être nécessaires en cas d'administration concomitante de Sandostatine L.P. (voir rubrique 4.4).
Il a été montré que l’octréotide réduit l’absorption intestinale de la ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.
L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de cette dernière.
Des données limitées de la littérature, indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substances métabolisées par le cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à l’inhibition de l’hormone de croissance. Comme on ne peut exclure que l’octréotide puisse avoir cet effet, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.
Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sont limitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas les données sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plus de la moitié des expositions à l’octréotide pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes acromégales . La plupart des patientes avaient été exposées à l’octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à des doses comprises entre 100 et 1200 microgrammes/jour de Sandostatine s.c. ou entre 10 et 40 mg/mois de Sandostatine L.P. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4% des cas de grossesse dont l’issue est connue sans qu’aucun lien de causalité n’ait été établi avec la prise d’octréotide.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser Sandostatine L.P. au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4).
On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont montré que l’octréotide est excrété dans le lait maternel. Au cours du traitement par Sandostatine L.P., les patientes ne doivent pas allaiter.
Fertilité
On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant, l'octréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelle traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Synthèse du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’octréotide sont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux, des troubles hépato-biliaires, et des troubles nutritionnels et du métabolisme.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques avec l'octréotide étaient : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et constipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportés comme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par ex. : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et une hypoglycémie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés dans le Tableau 1, ci-dessous ont été rapportés lors des études cliniques avec l’octréotide.
Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1.000 et < 1/100), rare (≥1/10.000 et <1/1.000) et très rare (< 1/10.000), incluant les cas isolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent : |
Diarrhée, douleurs abdominales, nausées, constipation, flatulences. |
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Fréquent : |
Dyspepsie, vomissements, ballonnements, stéatorrhée, selles molles, décoloration des selles |
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Affections du système nerveux |
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Très fréquent : |
Céphalées. |
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Fréquent : |
Sensation vertigineuse. |
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Affections endocriniennes |
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Fréquent : |
Hypothyroïdie, dysthyroïdie (par ex : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre) |
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Affections hépatobiliaires |
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Très fréquent : |
Cholélithiase. |
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Fréquent : |
Cholécystite, boue biliaire, hyperbilirubinémie. |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Très fréquent : |
Hyperglycémie. |
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Fréquent : |
Hypoglycémie, altération de la tolérance au glucose, anorexie. |
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Peu fréquent : |
Déshydratation. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Très fréquent : |
Réactions au site d'injection. |
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Fréquent : |
Asthénie. |
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Investigations |
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Fréquent : |
Elévation du taux des transaminases. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Fréquent : |
Prurit, rash, alopécie. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Fréquent : |
Dyspnée. |
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Affections cardiaques |
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Fréquent : |
Bradycardie. |
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Peu fréquent : |
Tachycardie. |
Post-commercialisation
Les effets indésirables listés dans le Tableau 2 ont été rapportés spontanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Tableau 2 Effets indésirables issus de la notification spontanée
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Affections du système immunitaire |
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Anaphylaxie, allergie/réactions d’hypersensibilité. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Urticaire. |
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Affections hépatobiliaires |
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Pancréatite aiguë, hépatite aiguë sans cholestase, hépatite cholestatique, cholestase, ictère, ictère cholestatique. |
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Affections cardiaques |
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Arythmies |
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Investigations |
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Élévation du taux de phosphatases alcalines, élévation du taux de gamma-glutamyltransférase. |
Description de certains effets indésirables
Affections gastro-intestinales
Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.
En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroît progressivement au cours du traitement.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection, notamment douleur, brûlure, rougeur, hématome, hémorragie, prurit ou œdème, ont été fréquemment rapportées chez les patients recevant un traitement par Sandostatine L.P. Cependant, ces événements n'ont pas nécessité d’intervention médicale dans la majorité des cas.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle par malabsorption.
Enzymes pancréatiques
Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par Sandostatine s.c., et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par Sandostatine s.c..
Affections cardiaques
Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromes carcinoïdes, des modifications de l’ECG, telles que : allongement de l’intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observés. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d’octréotide n’a cependant pas été établie car de nombreux patients présentaient des pathologies cardiaques associées (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Des cas de patients atteints de cancer recevant des doses de Sandostatine L.P. allant jusquà 60 mg/mois et jusqu’à 90 mg toutes les 2 semaines ont été rapportés. Ces doses ont été en général bien tolérées. Cependant les effets indésirables suivants ont été rapportés : mictions plus fréquentes, fatigue, dépression, anxiété et altération de la concentration.
La prise en charge du surdosage est symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Somatostatine et analogues, code ATC : H01CB02.
L’octréotide est un octapeptidique de synthèse, dérivant de la somatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dont la durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrinien gastro-entéro-pancréatique (GEP).
Chez l'animal, l’octréotide est, par rapport à la somatostatine, un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, avec une plus grande sélectivité pour l’inhibition de la GH et du glucagon.
Chez le sujet sain, il a été constaté que l’octréotide, comme la somatostatine inhibait :
· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline ;
· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine ;
· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.
Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond de sécrétion hormonale (c-à-d. de GH chez les acromégales).
Chez les patient acromégales, Sandostatine L.P., une forme galénique de l'octréotide permettant l'administration répétée toutes les 4 semaines, permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques et stables d'octréotide entraînant une baisse constante de la GH et une normalisation des concentrations sériques d'IGF-1, chez la majorité des patients.
Chez la plupart des patients, Sandostatine L.P. réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur ostéo-articulaire et syndrome du canal carpien. Chez les patients acromégales non traités auparavant ayant un adénome hypophysaire somatotrope, Sandostatine L.P. permet une réduction du volume tumoral supérieure à 20% pour une proportion significative de patients (50%).
Chez certains patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope, Sandostatine L.P. peut entraîner une diminution du volume tumoral (avant l'intervention chirurgicale). Toutefois, l'intervention chirurgicale ne doit pas être retardée.
Chez les patients atteints de tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, Sandostatine L.P. assure un contrôle continu des symptômes liés à l’affection sous-jacente.
Les effets de l’octréotide dans les différents types de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques sont les suivants :
Tumeurs carcinoïdes
L’administration d’octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flushs » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.
VIPomes
La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administration d’octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façon importante la qualité de vie des patients. Cela s’accompagne d’une amélioration des troubles électrolytiques associés (notamment de l’hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques, a pu être observée. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.
Glucagonomes
L'administration d’octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractérise ces tumeurs. L’octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. L’octréotide permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise de poids. Bien que l'administration d’octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration des symptômes se maintienne.
Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison
Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. Sandostatine L.P. peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.
Insulinomes
L'administration d’octréotideentraîne une chute de l'insuline immunoréactive circulante, mais cette baisse peut être de brève durée (2 h env.). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l’octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulants d'insuline.
Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les autres localisations possibles de la tumeur primitive ont été exclues.
Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, versus placebo (PROMID) a démontré que Sandostatine L.P. inhibe la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen.
85 patients ont été randomisés entre une administration de Sandostatine L.P. 30 mg toutes les 4 semaines (n = 42) ou de placebo (n = 43) pendant 18 mois ou jusqu’à progression de la tumeur ou décès.
Les principaux critères d’inclusion étaient : naïf de traitement médical, confirmation histologique, tumeur localisée inopérable ou métastatique bien différenciée, tumeurs/carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non, primitifs de l’intestin moyen ou d’origine inconnue présumées provenir de l’intestin moyen après exclusion d’une origine pancréatique, thoracique ou autre.
Le critère principal d’évaluation était le temps jusqu’à progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur (TTP : Time To Progression).
Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patients randomisés), 26 et 41 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes SandostatineL.P. et placebo, respectivement (HR = 0,32 ; 95% IC, 0,19 à 0,55 ; p = 0,000015).
Dans la population en intention de traiter « conservatrice » (cITT), dans laquelle, 3 patients ont été censurés à la date de la randomisation, 26 et 40 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Sandostatine L.P. et placebo, respectivement (HR = 0,34 ; 95% IC, 0,20 à 0,59 ; p = 0,000072 ; Fig 1). Le temps médian jusqu’à progression de la tumeur était de 14,3 mois (95% IC, 11,0 à 28,8 mois) dans le groupe Sandostatine L.P. et 6,0 mois (95% IC, 3,7 à 9,4 mois) dans le groupe placebo.
Dans la population per protocole (PP), dans laquelle des patients additionnels ont été censurés à la fin du traitement, 19 et 38 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Sandostatine L.P. et placebo, respectivement (HR = 0,24 ; 95% IC, 0,13 à 0,45 ; p = 0,0000036).
Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du TTP, comparant Sandostatine L.P. à un placebo (population ITT conservatrice)
Test du logrank stratifié par activité fonctionnelle : p=0,000072, HR= 0,34 [IC à 95% : 0,20-0,59]
Tableau 1 : Temps jusqu’à progression (TTP) résultats selon la population analysée
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Événements TTP |
TTP médian en mois [IC à 95%] |
HR [IC à 95%] Valeur p* |
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Sandostatine L.P. |
Placebo |
Sandostatine L.P. |
Placebo |
||
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ITT |
26 |
41 |
NM |
NM |
0,32 [IC à 95% : 0,19 à 0,55] ; p = 0,000015). |
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ITTc |
26 |
40 |
14,3 [IC à 95% : 11,0 à 28,8] |
6,0 [IC à 95% : 3,7 à 9,4] |
0,34 [IC à 95% : 0,20 à 0,59] ; p = 0,000072). |
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PP |
19 |
38 |
NM |
NM |
0,24 [IC à 95% : 0,13 à 0,45] ; p = 0,0000036). |
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NM = non mentionné ; HR : hazard ration ; TTP = délai jusqu'à progression de la tumeur ; ITT = intention de traiter ; ITTc = ITT conservatrice ; PP = per protocole *Test du logrank stratifié par activité fonctionnelle |
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L’efficacité du traitement est similaire chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines fonctionnelles (HR = 0,23 ; 95% IC, 0,09 à 0,57) ou non fonctionnelles (HR = 0,25 ; 95% IC, 0,10 à 0,59).
Après 6 mois de traitement, une stabilisation de la maladie est observée chez 66% des patients du groupe Sandostatine L.P. contre 37% dans le groupe placebo.
Du fait du bénéfice clinique significatif de Sandostatine L.P. au moment de l’analyse intermédiaire planifiée, le recrutement dans l’étude a été arrêté.
La tolérance de Sandostatine L.P. dans cette étude était en accord avec son profil de tolérance connu.
Adénomes hypophysaires thyréotropes
Il a été montré qu'une injection intramusculaire de Sandostatine L.P. toutes les 4 semaines permet de réguler les taux d'hormones thyroïdiennes élevés, de normaliser le taux de TSH et d'améliorer les signes et symptômes cliniques d'hyperthyroïdie chez les patients présentant des adénomes thyréotropes. Un effet statistiquement significatif par rapport aux données initiales a été atteint après 28 jours du traitement par Sandostatine L.P. et les bénéfices du traitement ont perduré jusqu'à 6 mois.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez les acromégales, les concentrations plateau d’équilibre après des doses uniques de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Sandostatine L.P. s’élèvent respectivement à 358 ng/L, 926 ng/L et 1710 ng/L. À l’état d’équilibre, les concentrations sériques d'octréotide obtenues après 3 injections à 4 semaines d’intervalle, sont 1,6 à 1,8 fois plus élevées et atteignent 1557 ng/L et 2384 ng/L respectivement après des injections répétées de 20 mg et 30 mg de Sandostatine L.P..
Chez les patients porteurs de tumeurs carcinoïdes, les taux sériques moyens (et médians) d’octréotide à l’état d’équilibre après injections répétées de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Sandostatine L.P. à 4 semaines d’intervalle augmentent également proportionnellement à la dose et atteignent respectivement 1231 (894) ng/L, 2620 (2270) ng/L et 3928 (3010) ng/L.
Sur une période incluant jusqu'à 28 injections mensuelles de Sandostatine L.P., l’octréotide ne s’est pas accumulé au-delà de ce qui était attendu à partir du chevauchement des courbes de libération.
Le profil pharmacocinétique de l’octréotide après injection de Sandostatine L.P. reflète le profil de libération à partir de la matrice en polymère et sa biodégradation. Une fois l’octréotide libéré dans la circulation systémique, sa distribution se fait selon ses propriétés pharmacocinétiques connues, décrites lors de l’administration sous-cutanée. Le volume de distribution de l'octréotide à l'état d'équilibre est de 0.27 L/kg, la clairance corporelle totale est de 160 mL/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65%. La quantité d'octréotide liée aux hématies est négligeable.
Les données pharmacocinétiques issues des prélèvements sanguins limités réalisés chez des patients pédiatriques présentant une obésité d'origine hypothalamique, âgés de 7 à 17 ans et traités par Sandostatine L.P. 40 mg une fois par mois, ont montré des concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'octréotide de 1395 ng/L après la première injection et de 2973 ng/L à l'état d'équilibre. Une variabilité interindividuelle importante a été observée.
Les concentrations résiduelles d'octréotide à l'état d'équilibre n'étaient pas corrélées avec l'âge et l'IMC, mais étaient modérément corrélées avec le poids corporel (52,3-133 kg) et les différences entre hommes et femmes étaient significatives, avec des valeurs plus élevées de 17 % chez les femmes.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène, embryo/fœtotoxique ou délétère sur la reproduction après administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/jour. Un léger ralentissement de la croissance physiologique a été noté dans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire et imputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynamique excessive (voir rubrique 4.6).
Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors des études de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et de maturation a été observé chez les sujets de la génération F1 après administration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesse et de la période de lactation. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effet délétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la génération F1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus étaient temporaires et considérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.
Poly (D.L lactide-co-glycolide), mannitol.
Composition du solvant : carmellose sodique, mannitol, eau pour préparations injectables.
La suspension doit être injectée seule, sans dilution avec d'autres produits.
Après reconstitution : la suspension doit être administrée immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).
Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Ce médicament peut être conservé à une température ne dépassant pas + 25°C et dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière au maximum 24 heures avant l’injection.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
La poudre est présentée en flacon de verre de 5 mL, fermé par un bouchon de caoutchouc scellé par une capsule d’aluminium.
Le solvant de mise en suspension de la poudre se présente en seringue de verre préremplie fermée par 2 bouchons de caoutchouc (1 à l’avant et 1 côté piston).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La suspension de SANDOSTATINE L.P. doit être préparée immédiatement avant son administration.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
2 - 4, rue Lionel Terray
92500 RUEIL-MALMAISON
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ANSM
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.