Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté .................................................................................................. 20,00 mg

Sous forme d'irinotécan .................................................................................................................. 17,33 mg

IRINOTECAN HOSPIRA est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés:

· En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie.

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique à gène KRAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan (voir rubrique 5.1).

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

IRINOTECAN HOSPIRA en association avec la capécitabine, avec ou sans bévacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

Réservé à l'adulte. La solution diluée d'irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Les posologies d'irinotécan mentionnées dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit sont exprimées en mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d'irinotécan administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1):

La dose recommandée est de 180 mg/m² d'irinotécan en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'AF et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotecan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec la capécitabine, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l'irinotécan et/ou du 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants:

· toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4], thrombopénie et leucopénie [grade 4]),

Les recommandations de modification de doses du cétuximab administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les recommandations de modification de doses en association avec la combinaison irinotécan/5FU/AF.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m².

· Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m².

· Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, l'irinotécan est contre-indiqué. (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'existe pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l''irinotécan en association.

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec précaution dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

· Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients.

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

· Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

L’utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2 ;

· dans les rares cas où il est probable que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti diarrhéique immédiat et suffisamment prolongé avec une prise abondante de liquide dès le début de la diarrhée tardive). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan à tout moment de l'intercure. En monothérapie, le délai moyen d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ³ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l'irinotécan a été administré. A sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré l'irinotécan de l’apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, et le traitement doit durer au moins 12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infections et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Patients présentant une activité réduite de l’uridine diphosphate glucoronosyltransférase (UGT1A1).

Le SN-38 est détoxifié par la UGT1A1 en SN-38 glucoronidé. Les personnes ayant une déficience congénitale de l’UGT1A1 (syndrome de Crigler-Najjar de type 1 ou de type 2 ou individus homozygotes pour l’allèle UGT1A1*128 [syndrome de Gilbert]) présentent un risque plus élevé de toxicité à l’irinotécan. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée chez ces patients.

Avant la première administration et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l’augmentation du risque d’hématotoxicité. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu sévère a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l’irinotécan.

L’irinotécan n’étant pas connu comme agent vésicant, il faudra être prudent afin d’éviter une extravasation et surveiller les signes d’inflammation au site d’injection. En cas d’extravasation, il est recommandé de rincer le site d’injection et d’appliquer de la glace.

Des événements d’ischémie myocardique ont été observés après un traitement par irinotécan essentielment chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente, ayant des facteurs de risques de troubles cardiaques ou ayant subi précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.8).

Par conséquent les patients avec des facteurs de risque connus devront être étroitement surveillés et des mesures devront être prises afin de minimiser tous les autres facteurs de risques modifiables (ex : tabac, hypertension, hyperlipidémie).

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunocompromis par des médicaments de chimiothérapie, y compris le chlorhydrate d’irinotécan, peut provoquer des infections graves ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du chlorhydrate d’irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l'irinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (maladie héréditaire rare). De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes (voir rubrique 4.6).

L’irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis). Le métabolisme de l’irinotécan peut en être altéré (voir rubrique 4.5).

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des médicaments de chimiothérapie, y compris le chlorhydrate d’irinotécan, peut provoquer des infections graves ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du chlorhydrate d’irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

L'interaction entre l’irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de l’activité anticholinestérase de l'irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l’administration concomitante d’anti-convulsivants inducteurs du cytochrome P4503A (CYP3A) (tels que la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraîne une diminution de l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 ainsi qu’au SN-38 glucuronidé et réduit leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus l’induction des enzymes du cytochrome CYP3A augmente la glucuronidation et l’excrétion biliaire, et ces effets peuvent jouer un rôle sur la réduction de l’exposition à l’irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la coadministration de l’irinotécan avec le kétoconazole comparée à l’irinotécan seul a entraîné une diminution de 87% de l’AUC de l’APC, principal métabolite oxydatif, et une élévation de 109% de l’AUC du SN-38. Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou la rifampicine) le métabolisme médicamenteux du cytochrome CYP3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l’irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l’irinotécan, a été observée.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de 5-FU/AF dans le schéma d’association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l’irinotécan.

L'influence de l'irinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice versa, n'a pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan/5-FU/AF seul ou en association au bévacizumab. Les concentrations en SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (en moyenne 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN-38 ont été en moyenne de 33% plus élevées chez les patients recevant irinotécan/5-FU/AF + bévacizumab que chez ceux recevant irinotécan/5-FU/AF seul. En raison d'une variabilité inter-individuelle importante et de l'échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation de la concentration en SN-38 était due au bévacizumab. Chez les patients traités par irinotécan/5-FU/AF + bévacizumab, le nombre d'événements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie (effets indésirables connus de l'irinotécan) a été légèrement plus élevé et les réductions de la posologie de l'irinotécan ont été plus nombreuses.

En cas de survenue de diarrhée sévère, de leucopénie ou de neutropénie lors d'un traitement associant bévacizumab et irinotécan, la dose d'irinotécan devrait être modifiée conformément aux informations de la rubrique 4.2.

La co-administration de sulfate d’atazanavir, d’un inhibiteur de CYP3A4 et d’UGT1A a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique à SN-38, métabolite actif de l’irinotécan. Cette information doit être prise en considération lors de la co-administration de ces médicaments.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. Si des anticoagulants antagoniste de la vitamine K sont indiqués une augmentation de la fréquence de surveillance de l’INR (International Normalised Ratio) est exigée en raison de leur indice thérapeutique étroit, de la grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité du sang et les interactions entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile): risque de maladie généralisée éventuellement mortelle (e.g. infections). Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne : Risque d’exacerbation de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique.

+ Ciclosporine, Tacrolimus : Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Il n’existe aucune donnée concernant l'utilisation de l'irinotécan chez la femme enceinte. Chez l’animal, des effets embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes ont été observés. En se fondant sur les résultats d’études chez l’animal et sur son mécanisme d’action, l’irinotécan ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du troisième trimestre, sauf en cas de nécessité absolue. Les avantages du traitement et le risque potentiel pour le fœtus devront être pris en compte pour chaque cas.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Il n’existe pas de données chez l’homme sur l’effet de l’irinotécan sur la fertilité. Chez l’animal, des effets indésirables de l’irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voir rubrique 5.3).

Il n'existe pas de données relatives au passage de l’irinotécan dans le lait maternel humain. Chez les rates qui allaitent, l’irinotécan marqué au ¹⁴C a été détecté dans le lait. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué pendant la durée du traitement par l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration de chlorhydrate d'irinotécan, et doivent éviter la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines si de tels symptômes apparaissent.

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan. Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa, n'a été mise en évidence. En association avec le cétuximab, d'autres effets indésirables rapportés étaient ceux attendus avec le cétuximab (tels qu’une éruption acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l’irinotecan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Très fréquents, effets indésirables de tous grades : thrombose/embolie ; Fréquents, effets indésirables de tous grades : réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus ; Fréquents, effets indésirables de grade 3 et de grade 4: neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l’irinotecan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Fréquents, effets indésirables de grade 3 et de grade 4: neutropénie, thrombose/embolie, hypertension et ischémie cardiaque/infarctus. Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotécan en association avec 5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Les effets indésirables sont résumés dans le tableau ci-dessous selon les fréquences MedDRA. Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très rare <1/10 000 ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les atteintes hématologiques incluant neutropénie, anémie et thrombocytopénie, sont les effets indésirables constituant le plus fréquemment (≥ 1/10) une toxicité dose-limitante du chlorhydrate d'irinotécan.

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration d'irinotécan. Les symptômes disparaissent à l’administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

En monothérapie : Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai moyen d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.

En association : Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.

Système Classe Organe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Peu fréquent	Des cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou de collapsus cardiovasculaire ont été observés chez les patients atteints d’une septicémie.
Affections du sang et du système lymphatique	Très fréquent	Neutropénie (réversible et non cumulative). Anémie. Thrombocytopénie en association. Episodes infectieux en monothérapie.
Fréquent	Neutropénie fébrile. Episodes infectieux en association. Episodes infectieux associés à une neutropénie sévère ayant entraîné 3 décès. Thrombocytopénie en monothérapie.
Très rare	Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes a été rapporté.
Troubles du système immunitaire	Peu fréquent	Réactions allergiques d’intensité modérée.
Rare	Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Troubles métaboliques et nutritionnels	Très rare	Syndrome de lyse tumorale.
Troubles du système nerveux	Très rare	Troubles du langage transitoires.
Troubles cardiaques	Rare	Hypertension pendant ou après la perfusion.
Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin	Peu fréquent	Pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires. Effets précoces tels que dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux	Très fréquent	Diarrhée tardive sévère. Nausées et vomissements sévères en monothérapie.
Fréquent	Nausées et vomissements sévères en association. Episodes de déshydratation (associés à la diarrhée et aux vomissements). Constipation relative à l'irinotécan et/ou au lopéramide.
Peu fréquent	Colite pseudomembraneuse (un cas a été documenté bactériologiquement : Clostridium difficile). Insuffisance rénale, hypotension, ou collapsus cardiovasculaire dus à la déshydratation associée à une diarrhée et/ou des vomissements. Occlusion intestinale, iléus paralytique ou hémorragie gastro-intestinale.
Rare	Colites incluant typhlites, colites ischémiques et ulcéreuses. Perforations intestinales. Autres effets mineurs incluant anorexie, douleurs abdominales et mucite. Pancréatite symptomatique ou asymptomatique.
Affections cutanées et sous-cutanées	Très fréquent	Alopécie (réversible).
Peu fréquent	Réactions cutanées d’intensité modérée.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Rare	Effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies.
Troubles généraux et réactions au site d’injection	Très fréquent	Fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère en monothérapie.
Fréquent	Syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère (les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation). Asthénie. Fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère en association.
Peu fréquent	Réactions au site d’injection.
Examens biologiques	Très fréquent	En association, une augmentation (grade 1 et 2) transitoire des taux sériques des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée en l'absence de progression des métastases hépatiques.
Fréquent	En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des ALAT et des ASAT, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée en l'absence de progression des métastases hépatiques. Augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine. En association, augmentation (grade 3) transitoire des taux sériques de bilirubine.
Rare	Hypokaliémie. Hyponatrémie.
Très rare	Elévation de l’amylase sérique et/ou de la lipase sérique.

En monothérapie : La neutropénie est observée chez 78,7% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³) dans 22,6% des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent d’une neutropénie < 1000/mm³dont 7,6% d’une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale est en général atteinte le 22^ème jour. Une fièvre accompagnée d’une neutropénie est rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles. Des épisodes infectieux survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

En association : Une neutropénie est observée chez 82,5% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³) dans 9,8% des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent d’une neutropénie < 1000/mm³ dont 2,7% d’une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles), et ont entraîné 1 décès.

En monothérapie : Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

En association : Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dl).

En monothérapie : Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles dont 0,9% des patients avec des plaquettes ≤ 50000/mm³, soit 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22^ème jour.

En association : Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n’a été observée (< 50 000 mm³).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par le chlorhydrate d'irinotécan. Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX19

L’irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L’irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l’irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que l’irinotécan sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l’irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine (MDR) et l’irinotécan exerce des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L’irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

En plus de son activité antitumorale, le principal effet pharmacologique de l’irinotécan est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par le 5-FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l'irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5-FU à l'entrée dans l'essai.

	Phase III
	Irinotécan versus soins palliatifs (BSC)			Irinotécan *versus* 5-FU
	Irinotécan	Soins palliatifs	p	Irinotécan	5-FU	p
	n=183	n= 90	p	n=127	n=129	p
Survie sans progression à 6 mois (%)	NA	NA		33,5	26,7	p=0,03
Survie à 12 mois (%)	36,2	13,8	p=0,0001	44,8	32,4	p=0.0351
Survie moyenne (mois)	9,2	6,5	p= 0,0001	10,8	8,5	p=0,0351

Dans les essais de phase II réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps moyen jusqu’à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps moyen jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai moyen d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d’administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d’administration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration d'irinotécan à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration d'irinotécan à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'AF (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité du chlorhydrate d'irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

	Résultats globaux (n=198)		Schéma hebdomadaire (n=50)		Schéma toutes les 2 semaines (n=148)
	Irinotécan + 5FU/AF	5FU/AF	Irinotécan + 5FU/AF	5FU/AF	Irinotécan + 5FU/AF	5FU/AF
Taux de réponse (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Temps moyen jusqu'à progression (mois)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p	p<0,001		NS		p=0,001
Durée moyen des réponses (mois)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p	NS		p=0,043		NS
Durée moyenne des réponses et des stabilisations (mois)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p	p<0,001		NS		p=0,003
Temps moyen jusqu'à échec du traitement (mois)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p	p=0,0014		NS		p<0,001
Survie globale médiane (mois)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p	p=0,028		NS		p=0,041

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4% chez les patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AF et de 25,6% chez les patients traités par 5-FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm³) est de 5,8% chez les patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5-FU/AF seul.

De plus, le temps moyen de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5-FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association bien que non significative, montrant que l'irinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

EMR 62 202 013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotecan plus une perfusion de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie sans Cetuximab (599 patients). Sur l’ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

	Population Totale		Population avec gène KRAS de type sauvage
Variable/statistique	Cétuximab plus FOLFIRI (n=599)	FOLFIRI (n=599)	Cétuximab plus FOLFIRI (n=172)	FOLFIRI (n=176)
ORR
% (IC 95%)	46,9 (42,9 - 51,0)	38,7 (34,8 – 42,8)	59,3 (51,6 - 66,7)	43,2 (35,8 - 50,9)
p	0,0038		0,0025
PFS
Risque relatif (IC 95%)	0,85 (0,726 - 0,998)		0,68 (0,501 – 0,934)
p	0,0479		0,0167
IC = intervalle de confiance ; FOLFIRI = irinotécan + 5-FU/AF en perfusion ; ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle) ; PFS = progression-free survival, durée de survie sans progression

En association avec le cétuximab après échec d’un traitement cytotoxique à base d’irinotécan

Le cétuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l’association.

EMR 62 202 007: cette étude randomisée a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02 9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont présentées dans le tableau suivant :

Etude	n	ORR		DCR		PFS (mois)		OS (mois)
		n[%]	IC 95%	n[%]	IC 95%	Médiane	IC 95%	Médiane	IC 95%
Cétuximab + irinotécan
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5 ; 29,1	121 (55,5)	48,6 ; 62,2	4,1	2,8 ; 4,3	8,6	7,6 ; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7 ; 22,3	84 (60,9)	52,2 ; 69,1	2,9	2,6 ; 4,1	8,4	7,2 ; 10,3
Cétuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7 ; 18,1	36 (32,4)	23,9 ; 42,0	1,5	1,4 ; 2,0	6,9	5,6 ; 9,1
IC = intervalle de confiance ; DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines) ; ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle) ; OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, durée de survie sans progression.

L'efficacité de l'association du cétuximab et de l'irinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bévacizumab en association à une chimiothérapie irinotécan/5-FU/AF en traitement de première ligne d’un cancer du côlon ou du rectum métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bévacizumab à l'association irinotécan/5-FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous-populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab.

Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant.

	Groupe 1 Irinotécan/5-FU/AF/placebo	Groupe 2 Irinotécan/ 5-FU/AF/bévacizumab^a
Nombre de patients	411	402
Survie globale
Temps moyen (mois)	15,6	20,3
Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Risque relatif ^b		0,660
p		0,00004
Survie sans progression
Temps moyen (mois)	6,2	10,6
Risque relatif		0,54
p		< 0,0001
Taux de réponse global
Taux (%)	34,8	44,8
IC 95%	30,2 - 39,6	39,9 - 49,8
p		0,0036
Durée de réponse
Temps moyen (mois)	7,1	10,4
25e-75e percentile (mois)	4,7 - 11,8	6,7 - 15,0

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie moyenne sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l’utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l’irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période sans traitement de 7 jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à l’oxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période sans traitement de 7 jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bévacizumab) versus 74% (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bévacizumab) versus 47% (XELIRI plus bévacizumab).

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotécan (par ex. la diarrhée et la neutropénie) est en rapport avec l'exposition (AUC, Aire sous la courbe) à la molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des leucocytes et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l’irinotécan et de son métabolite SN-38 en monothérapie.

L'UDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dans l'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m²). Aucun lien n'a été établi entre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par l'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécan chez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients n'a pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilité clinique du génotypage de l'UGT1A1.

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le ¹⁴C ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

· L'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

· L'oxydation dépendante des enzymes CYP3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation du dérivé de l'acide aminopentanoïque (APC) et du dérivé de l'amine primaire (NPC) (voir rubrique 4.5).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Après ouverture: Le produit doit être utilisé immédiatement étant donné que les flacons ne contiennent pas de conservateur antimicrobien.

Après dilution: La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 72 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C dans du glucose à 50 mg/ml (5 %) ou du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). D'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

5 ml en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain, avec bouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

25 ml en flacon en verre brun de type I avec film Onco-Tain, avec bouchon en fluorobutyle avec surface interne revêtue de téflon.

Onco-Tain est un système de protection externe du flacon, propriété de Hospira.

Diluer avant utilisation. A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Comme tous les agents antinéoplasiques, les solutions à perfuser d'irinotécan doivent être préparées et manipulées avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits cytotoxiques.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser: Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution à perfuser d'irinotécan doit être préparée de façon aseptique (voir rubrique 6.3).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'irinotécan veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant seulement soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soit une solution glucosée à 50 mg/ml (5 %). Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets: Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières locales relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.