Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 11/06/2015

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mésalazine ............................................................................................................................................ 1 g

Pour 100 ml de suspension rectale.

Excipients à effet notoire : sulfites.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension rectale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· En monothérapie: les formes basses (ne dépassant pas l'angle colique gauche) de rectocolite hémorragique en poussée légère ou modérée.

· En association aux autres traitements de la rectocolite hémorragique (salazosulfapyridine orale, corticoïdes oraux ou locaux): les formes récidivantes ou résistantes à ces traitements.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie rectale.

1 lavement par jour, le soir au coucher, pendant 2 semaines, éventuellement pendant 3 à 4 semaines.

L'expérience de ce traitement chez les enfants est limitée.

Mode d'administration :

· A l'aide de ciseaux, ouvrir le sac protecteur immédiatement avant application.

· Agiter le flacon afin d'obtenir une suspension homogène.

· Pour des raisons d’hygiène, il est conseillé d'utiliser, lors de chaque administration, un des sachets transparents inclus dans la boîte. Après avoir introduit la main dans le sachet, saisir le flacon.

· Ouvrir le flacon en tournant d’un tour complet dans le sens des aiguilles d’une montre la bague située à la base de la canule (la bague doit se retrouver dans sa position de départ).

· Lubrifier éventuellement la canule avec un gel lubrifiant.

· Le corps couché sur le côté gauche, avec la jambe gauche allongée et la jambe droite repliée pour maintenir l’équilibre, introduire doucement la canule dans le rectum et vider lentement la totalité de la suspension par pression suffisante et constante sur le flacon.

· Retirer la canule sans relâcher la pression sur le flacon.

· Afin d'éviter le rejet du produit, il est recommandé de rester couché un moment dans cette position jusqu'à disparition de l'envie d'aller à la selle.

· Une fois la canule retirée, faire alors descendre le sachet le long du flacon jusqu'à ce qu'il le recouvre entièrement.

· Faire un nœud et jeter le tout dans une poubelle préalablement placée au pied du lit.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue aux salicylés.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère et/ou insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Concernant les atteintes hépatiques et les réactions d'hypersensibilité, il existe une possibilité de réaction croisée entre la mésalazine et la sulfasalazine.

Des tests sanguins (numération formule sanguine, paramètres de la fonction hépatique, tels qu’ALAT ou ASAT, calcul de la clairance de la créatinine et recherche de la protéinurie 2 fois par an) doivent être réalisés avant et pendant le traitement.

A titre indicatif, un bilan de suivi est recommandé 14 jours après le début du traitement, puis deux à trois bilans à 4 semaines d’intervalle. Si les résultats sont normaux, un contrôle peut être effectué tous les trois mois. Si d’autres symptômes surviennent, ce contrôle doit être effectué immédiatement.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

PENTASA ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La néphrotoxicité induite par la mesalazine doit être suspectée chez les patients développant une insuffisance rénale pendant le traitement. Des néphropathies (néphrites tubulo-interstitielles ou syndromes néphrotiques) ont été rapportées (exceptionnellement avec la forme rectale). L’hypovolémie constitue un facteur de risque de survenue de ces néphropathies, la réversibilité apparaît dépendre de la durée du traitement. Un calcul de la clairance de la créatinine et une recherche de la protéinurie doivent être réalisés 2 fois par an.

Les patients atteints de maladies pulmonaires, en particulier l’asthme, devraient être très étroitement surveillés durant le traitement.

Les patients ayant des antécédents de réactions indésirables à la sulfasalazine doivent être gardés sous surveillance médicale étroite au début d'un traitement par PENTASA. Si PENTASA provoque des réactions d'intolérance aiguë telles que des crampes abdominales, des douleurs abdominales aiguës, la fièvre, des maux de tête sévères et des éruptions cutanées, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Le sac protecteur du lavement ne doit être ouvert qu’immédiatement avant son utilisation.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations à prendre en compte

+ Azathioprine :

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

+ Mercaptopurine :

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par la mésalazine, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de PENTASA chez la femme enceinte. Cependant, les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent pas d’effets indésirables de la mésalazine sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

Dans un cas d’utilisation à long terme d’une dose élevée de mésalazine (2-4 g, par voie orale) pendant la grossesse, une insuffisance rénale chez un nouveau-né a été décrite.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal.

PENTASA ne doit être utilisée durant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible.

Allaitement

L’acide N-acétyl-5-aminosalicylique et dans une moindre mesure la mésalazine sont excrétés dans le lait maternel. A ce jour, les données chez la femme sur l’utilisation durant l’allaitement sont limitées. La survenue d’une réaction d’hypersensibilité telle qu’une diarrhée chez l’enfant ne peut pas être exclue. PENTASA ne devra être utilisé durant l’allaitement que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible. L’allaitement devra être immédiatement interrompu en cas d’apparition de diarrhée chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PENTASA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés à des fréquences correspondant à : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Une difficulté à garder le lavement, des démangeaisons ou des envies douloureuses d’aller à la selle peuvent survenir lors de l’administration de ce médicament.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation sont décrits ci-après :

Système MedDRA Classification des Organes (SOC)	Fréquent (≥1/100, ≤1/10)	Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)	Rare (≥1/10 000, <1/1 000)	Très rare (<1/10 000)
Affections hématologiques et du système lymphatique				Atteintes des différentes lignées sanguines (anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie), éosinophilie (due à une réaction allergique)
Affections du système immunitaire				Pancolite, réactions d’hypersensibilité (y compris allergie, exanthème, syndrome du lupus érythémateux), fièvre d’origine médicamenteuse
Affections du système nerveux			Sensation vertigineuse, céphalées	Neuropathie périphérique
Affections cardiaques			Myocardite et péricardite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Réactions allergiques et fibrose pulmonaire (y compris dyspnée, toux, bronchospasme, alvéolite, éosinophilie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, pneumonie)
Affections gastro-intestinales			Diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulences, augmentation des amylases	Pancréatite aiguë
Investigations				Dérèglement des tests de la fonction hépatique (transaminases augmentées et augmentation des paramètres de cholestase)
Affections hépatobiliaires				Hépatite, hépatite cholestatique
Affection de la peau et du tissu sous-cutané	Rash (y compris urticaire, rash érythémateux)			Alopécie
Affection musculo-squelettiques et systémiques				Myalgie, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires				Altération de la fonction rénale y compris néphrite interstitielle aiguë et chronique, et insuffisance rénale, syndrome néphrotique, décoloration de l’urine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Distension abdominale (uniquement avec la forme rectale).	Inconfort anal, irritation au niveau du site d'application, ténesme (uniquement avec la forme rectale)
Affections des organes de reproduction et du sein				Oligospermie (réversible)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il y a quelques cas de surdosage (c’est-à-dire des tentatives de suicide avec de fortes doses de mésalazine par voie orale), qui n’indiquent pas de toxicité rénale ou hépatique. Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique :

AGENT INTESTINAL ANTI-INFLAMMATOIRE.

Code ATC: A07EC02,

(A: appareil digestif et métabolisme).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la fraction active de la salazosulfapyridine responsable de l'activité thérapeutique.

Libération du 5-ASA dans le rectum

La suspension rectale se dissout lentement, libérant progressivement le principe actif dans l’ampoule rectale.

Absorption

La résorption est habituellement très faible au niveau de la muqueuse rectocolique et les concentrations plasmatiques maximales restent faibles. Néanmoins, il peut exister des variations de résorption importantes d’un individu à l’autre susceptibles de rendre compte de différences dans l’efficacité et les effets secondaires.

Après administration répétée de PENTASA Suppositoire à la dose de 2 g par jour en 2 prises, la concentration médiane de mésalazine à l'état d'équilibre est inférieure à 2,5 µmol/l et celle d'acétyl-5-ASA inférieure à 5 µmol/l. Ces concentrations sont inférieures à celles observées avec la suspension rectale.

Après administration répétée, les concentrations maximales plasmatiques obtenues ne sont pas significativement différentes de celles obtenues après une dose unique.

36 heures après la dernière administration, on ne retrouve plus aucune trace du 5-ASA et de son dérivé acétylé dans le plasma.

Métabolisme

Principal métabolite : acétyl 5-aminosalicylate

L’acétylation de la mésalazine s’effectue dans tous les tissus, et principalement dans le foie.

Elimination

99% de la quantité de produit excrétée sont retrouvés au cours des 24 premières heures suivant l’administration rectale de mésalazine sous forme inchangée (urines, fèces) et sous forme de dérivé acétylé (urine).

Excrétion biliaire minime (1%).

Taux de recirculation entéro-hépatique : environ 7% de la dose absorbée.

Propriétés particulières liées à la formulation galénique

Du fait d'un pH légèrement acide (pH 4,8), seuls 20% de l'acide amino-5 salicylique se trouvent en solution, les 80% restants étant en suspension solide. Le délai de neutralisation du tampon permet un temps de contact plus long de la molécule avec la muqueuse rectocolique.

L'absorption après administration par voie rectale est faible, et dépend de la dose, de la formulation et de la diffusion.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets toxiques rénaux ont été montrés dans toutes les espèces testées. Les dosages et les concentrations plasmatiques chez le rat et le singe à la dose pour laquelle aucun effet indésirable n’est observé (NOAEL) sont supérieurs à ceux utilisés chez l’Homme par un facteur de 2-7.2.

Aucune toxicité significative associée à des troubles gastrointestinaux, hépatiques ou sanguins n’a été observée chez l’animal. Des tests in vitro et des études in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ou clastogène. Des études sur le potentiel tumoral conduites chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence d’augmentation de l’incidence des tumeurs liées au traitement.

Les études animales de mésalazine par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effet délétère direct ou indirect sur la fertilité, la grossesse, le développement embryo-foetal, l’accouchement et le développement post-natal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate de sodium, métabisulfite de sodium, acétate de sodium, acide chlorhydrique, eau distillée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Les lavements doivent être conservés dans leurs sacs protecteurs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Récipient unidose de 100 ml en flacon (polyéthylène) avec canule. Boîte de 5 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation