Résumé des Caractéristiques du Produit

SOMATULINE L.P. 90 mg, solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie

Lanréotide ......................................................................................................................................... 90 mg

La seringue pré remplie contient une solution sursaturée d'acétate de lanréotide correspondant à 0,246 mg de lanréotide base/mg de solution, permettant l'injection d'une dose de 90 mg de lanréotide.

Traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur (voir rubrique 5.1).

· Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 14 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 60 mg tous les 28 jours ;

· Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 10 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 90 mg tous les 28 jours ;

· Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 7 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 120 mg tous les 28 jours.

La dose initiale recommandée est de 90 mg tous les 28 jours (4 semaines) pendant 2 mois.

La posologie sera adaptée en fonction de l’évolution des concentrations plasmatiques de GH et d’IGF-1 ainsi que de l’évolution des signes cliniques.

· de diminuer la dose lorsque les concentrations sont normalisées (taux de GH <1 ng/ml et taux d’IGF-1 normalisé et /ou disparition des symptômes cliniques),

· de maintenir la dose lorsque les concentrations de GH sont comprises entre 2,5 ng/ml et 1 ng/ml,

· d’augmenter la dose lorsque les concentrations de GH sont supérieures à 2,5 ng/ml.

Chez les patients bien contrôlés par analogues de la somatostatine, SOMATULINE LP 120 mg peut être administrée tous les 42 ou 56 jours.

En cas de réponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques (épisodes de flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être augmentée à 120 mg tous les 28 jours (4 semaines).

En cas de réponse suffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être diminuée à 60 mg tous les 28 jours (4 semaines).

· Traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur

La dose recommandée est de 1 injection de SOMATULINE LP 120 mg tous les 28 jours. Le traitement doit être poursuivi pendant la durée nécessaire pour assurer le contrôle tumoral.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie (voir section 5.2).

Chez le sujet âgé, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir section 5.2).

En l’absence de données de sécurité et d’efficacité, l’utilisation de SOMATULINE L.P. n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent.

La solution doit être injectée par voie sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse.

L’injection est pratiquée par un professionnel de santé. Toutefois, chez les patients traités pour l’acromégalie ou pour les symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes et recevant une dose stable de Somatuline LP, le produit peut être administré soit par le patient, soit par une personne de son entourage après une formation appropriée par un professionnel de santé.

Dans le cas d’une auto-injection, celle-ci devra être réalisée dans la région supéro-externe de la cuisse.

La décision d’administration par le patient ou par une autre personne formée devra être prise par le professionnel de santé.

Quel que soit le site d’injection, la peau ne doit pas être pincée et l’aiguille doit être introduite rapidement sur toute sa longueur, perpendiculairement à la peau. Les injections seront réalisées alternativement du côté droit et du côté gauche ;

· Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et entraîner la formation de calculs. Un contrôle régulier des patients peut donc être nécessaire. Il est conseillé, lors de traitements prolongés, de pratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésicule biliaire (voir rubrique 4.8).

· Des études de pharmacologie animale et humaine ont montré que le lanréotide, comme la somatostatine et ses analogues, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Ainsi, une hypoglycémie ou une hyperglycémie peuvent survenir chez les patients traités par lanréotide. La glycémie doit être surveillée lors de l’initiation du traitement par lanréotide et lors de toute modification de posologie. Le traitement antidiabétique sera adapté en conséquence. Chez le diabétique insulino-traité, les doses d’insuline seront a priori réduites de 25 %, puis adaptées aux glycémies, qui devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l’instauration du traitement.

· Chez le patient acromégale traité par lanréotide, on a pu observer une légère diminution de la fonction thyroïdienne s’accompagnant rarement d’une hypothyroïdie clinique. Un examen de la fonction thyroïdienne est recommandé selon la pertinence clinique.

· Chez l’acromégale et chez les patients présentant un adénome thyréotrope primitif, l’utilisation du lanréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral hypophysaire.

· Chez le patient sans pathologie cardiaque sous-jacente, le lanréotide peut entraîner une diminution du rythme cardiaque, sans atteindre nécessairement le seuil de bradycardie. En cas de problèmes cardiaques préexistants, une bradycardie sinusale peut survenir. Chez les patients souffrant de bradycardie, il convient d’être prudent lors de l’initiation du traitement par lanréotide (voir section 4.5).

L’apparition d’une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d’extraits pancréatiques.

Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l’arrêt du traitement.

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution des besoins en traitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l’auto-surveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.

· L’administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie (ex : bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution du rythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l’hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine) doivent être utilisés avec prudence.

Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotide aux protéines plasmatiques.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène lié au lanréotide au cours de l'organogenèse.

Il existe un nombre très limité de grossesses exposées au lanréotide. En conséquence, le lanréotide ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de stricte nécessité.

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du lanréotide dans le lait maternel.

Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose en cas d'administration du lanréotide au cours de l'allaitement.

Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison de l'inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme en thérapeutique.

Bien qu'aucun effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ait été établi, des vertiges ont été rapportés avec SOMATULINE LP 90 mg. En cas de survenue de tels effets, le patient doit s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors du traitement de l’acromégalie et des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques par le lanréotide sont listés par classe-organe selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100).

Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement par lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée et douleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires), la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au site d’injection (douleur, nodule et induration).

** sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Classe pharmacothérapeutique : antihormone de croissance. Code ATC : H01C B03.

Le lanréotide est un octapeptide analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuro-endocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5, et une affinité faible sur les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition de l'hormone de croissance s’expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5. Le lanréotide est plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action plus longue.

Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.

Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d’action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. En outre, il diminue le taux plasmatique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique associée à des taux élevés de ces marqueurs tumoraux. Le lanréotide inhibe l’augmentation du débit sanguin de l’artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotide diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.

Au cours d’une étude en ouvert, le lanréotide L.P. 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégales présentant un macroadénome hypophysaire et non traités préalablement.

À la semaine 48, 63 % des patients ont montré une réduction cliniquement pertinente du volume tumoral ≥ 20 % (critère principal d’efficacité), bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95%: 52% -73%).

Le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8 %. La concentration de GH était inférieure à 2,5 µg / l chez 77,8 % des patients et la concentration d’IGF-1 était normalisée chez 50 % des patients. Quarante-trois pour cent des patients ont présenté à la fois une concentration d’IGF-1 normalisée et une concentration de GH-inférieure à 2,5 µg/l.

Des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d'acromégalie tels que fatigue (56,5 %), transpiration excessive (66,1 %), arthralgies (59,7 %), gonflement des tissus mous (66,1 %) et céphalées (38,7 %).

Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d'IGF-1 a été mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s’est maintenue pendant 48 semaines.

Les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie hypophysaire au cours de la période étaient exclus de l’étude.

L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée fixe de 96 semaines a été menée dans le but d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide chez des patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre le groupe lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours (n=101) et le groupe placebo (n=103). La randomisation était stratifiée en fonction des traitements reçus avant l’entrée dans l’étude et de la présence/absence de progression à l’état initial, évaluée selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) au cours d’une phase de sélection d’une durée de 3 à 6 mois.

Les patients présentaient une tumeur inopérable, métastatique et/ou localement avancée, confirmée au plan histologique comme étant bien ou moyennement différenciée, avec une localisation primitive au niveau du pancréas (44,6% des patients), de l’intestin moyen (35,8%), de l’intestin postérieur (6,9%) ou d’origine autre ou inconnue (12,7%).

69% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G1, définie soit par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale), soit par un index mitotique < 2 mitoses /10 HPF (18,5% de la population totale). 30% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique se situant dans la fourchette basse du grade G2 (2% < Ki67 ≤ 10%). Le grade n’était pas connu chez 1% des patients. Les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G2 avec index de prolifération plus élevé (10% < Ki67 ≤ 20%) ou présentant un carcinome neuroendocrine de grade G3 (Ki67 > 20%) étaient exclus de l’étude.

Globalement, la charge tumorale hépatique était ≤ 10%, comprise entre 10 et 25% et > 25% chez respectivement 52,5% ,14,5% et 33% des patients.

Le critère principal était la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre soit la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.0, soit le décès, au cours des 96 semaines suivant la première administration du traitement. L’analyse de la SSP était basée sur l’évaluation radiologique de la progression tumorale, effectuée de façon centralisée et indépendante.

Médiane de survie sans progression

(semaines)

Hazard Ratio (95% CI)

Réduction du risque de progression ou de décès

Lanréotide LP

(n=101 )

Placebo

(n=103 )

> 96 semaines

72,00 semaines

(95% CI :48,57, 96,00)

0,470

(0,304, 0,729)

53%

0,0002

L’effet bénéfique du lanréotide LP sur la réduction du risque de progression ou de décès était cohérent, quel que soit le site primitif de la tumeur, la charge hépatique tumorale, la chimiothérapie antérieure, le Ki67 à l’état initial, le grade tumoral ou les autres caractéristiques pré-spécifiées (voir Figure 2).

Le bénéfice clinique du traitement par lanréotide LP a été observé chez les patients présentant une tumeur ayant pour origine le pancréas, l’intestin moyen ou une origine autre/ inconnue, ainsi que dans la population totale de l’étude. Compte tenu du nombre limité de patients présentant une tumeur originaire de l’intestin postérieur (14/204), l’interprétation des résultats est difficile dans ce sous-groupe. Les données disponibles suggèrent une absence de bénéfice du lanréotide chez ces patients.

Figure 2 : Analyse des co-facteurs de la SSP par le modèle de Cox à risques proportionnels

Note : Tous les Hazard ratios expriment le risque relatif pour le lanréotide LP versus placebo. Les résultats des co-facteurs sont issus de modèles de Cox à risques proportionnels avec les facteurs traitement, progression à l’état initial, traitement antérieur à l’inclusion dans l’étude et le facteur identifié sur l’axe vertical.

Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, 45,6% des patients (47/103) sont passés du placebo au traitement par le lanréotide LP.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études avec le lanréotide LP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour l’acromégalie et le gigantisme d’origine pituitaire (voir les informations concernant l'usage pédiatrique en rubrique 4.2). L'Agence européenne des médicaments a inscrit les TNE gastro-entéro-pancréatiques (à l’exception des neuroblastomes, des neuroganglioblastomes et des phéochromocytomes) sur la liste des exemptions de classe.

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sa distribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution à l’équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vie terminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.

Au cours des études d’élimination, moins de 5 % du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

Chez le volontaire sain, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 4,25, 8,39 et 6,79 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l’administration en 8, 12 et 7 heures (valeurs médianes). Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie terminale d’élimination de respectivement 23,3, 27,4 et 30,1 jours. Quatre semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml. La biodisponibilité absolue est de 73,4, 69,0 et 78,4 %.

Chez le patient acromégale, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l’administration en 6, 6 et 24 heures. Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre. Quatre semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml.

Les concentrations sériques de lanréotide à l’équilibre sont obtenues en moyenne après 4 injections pratiquées toutes les 4 semaines. Après administration répétée toutes les 4 semaines de SOMATULINE LP 60 mg, 90 mg et 120 mg, la Cmax à l’équilibre est respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml et la Cmin est respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml. L’index de fluctuation pic-nadir est modéré, allant de 81 à 108 %.

Après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg chez le patient acromégale, un profil pharmacocinétique de libération linéaire a été observé.

Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après trois injections sous-cutanées profondes de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg ou 120 mg administrées tous les 28 jours sont identiques à celles obtenues à l’état d’équilibre chez des patients acromégales précédemment traités tous les 14, 10 ou 7 jours respectivement par SOMATULINE L.P. 30 mg, par voie intramusculaire.

Une libération initiale rapide a été observée, avec une Cmax moyenne de 7,49 ± 7,58 ng/ml, atteinte au cours du 1er jour suivant une injection unique, lors d’une analyse pharmacocinétique, portant sur une population de 290 patients souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique recevant du lanréotide LP 120 mg. Les concentrations à l’équilibre ont été atteintes après 5 injections de lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours ; elles ont été maintenues jusqu’à la dernière mesure (jusqu’à 96 semaines suivant la 1^ère injection). A l’équilibre, la Cmax moyenne était de 13,9 ± 7,44 ng/ml et la concentration sérique moyenne la plus basse était de 6,56 ± 1,99 ng/ml. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 49,8 ± 28,0 jours.

En cas d’insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et l’ASC. En cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quel que soit le degré d’insuffisance hépatique.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Aucun effet sur la clairance du lanréotide n’a été observé au cours d’une analyse pharmacocinétique conduite sur une population de 165 patients atteints d’une insuffisance rénale légère et modérée (respectivement 106 et 59) et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique traités par le lanréotide LP. Les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique n’ont pas été étudiés. Aucun patient souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique présentant une insuffisance hépatique (selon le score de Child-Pugh) n’a été étudié.

Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide n’a été observé, lors d’une analyse pharmacocinétique de population conduite chez 122 patients âgés de 65 à 85 ans souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique

· Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a pas montré de potentiel génotoxique

Après ouverture de l'emballage laminé protecteur, le produit doit être administré immédiatement.

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

SOMATULINE LP 90 mg se présente sous forme d'une seringue préremplie en polypropylène transparent comportant un système de sécurité automatique, une aiguille en acier inoxydable protégée par un capuchon en plastique (polyéthylène basse densité) et un bouchon- piston (bromobutyle).

La seringue préremplie est conditionnée dans un emballage laminé (polyéthylène téraphtalate/ aluminium/ polyéthylène laminé) et une boîte en carton.

Boîte contenant 1 seringue préremplie de 0,5 ml comportant un système de sécurité automatique et 1 aiguille (1,2 mm x 20 mm).

La solution injectable contenue dans la seringue préremplie de SOMATULINE L.P. 90 mg, solution injectable à libération prolongée est une solution sursaturée de lanréotide prête à l'emploi formant un autogel d'aspect blanchâtre et translucide.

Le produit doit être injecté conformément aux instructions données dans la Notice.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Système Classe Organe	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent ((≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)	Expérience post-commercialisation (fréquence inconnue)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète
Affections psychiatriques			Insomnie*
Affections du système nerveux		sensations vertigineuses, céphalées, léthargie**
Affections cardiaques :		bradycardie sinusale*
Affections vasculaires			bouffées de chaleur*
Affections gastro-intestinales	diarrhée, selles molles*, douleurs abdominales	nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, inconfort abdominal, dyspepsie, stéatorrhée**	décoloration des selles*	pancréatite
Affections hépatobiliaires	lithiase biliaire	dilatation biliaire*
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Douleurs musculo-squelettiques, myalgie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		alopécie, hypotrichose*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Asthénie, fatigue, réactions au point d’injection (douleur, induration, nodule, prurit)
Investigations		élévation des ALAT, anomalies des ASAT et des ALAT, élévation de la bilirubinémie, élévation de le glycémie, élévation de l’hémoglobine glycosylée, perte de poids, enzymes pancréatiques diminuées*	élévation des ASAT, élévation des phosphatases alcalines, anomalies de la bilirubinémie, diminution de la natrémie
Affections du système immunitaire				réactions allergiques (incluant angio-œdème, anaphylaxie, hypersensibilité)