Résumé des Caractéristiques du Produit

Sulfaméthoxazole ........................................................................................................................ 800,00 mg

Triméthoprime ............................................................................................................................. 160,00 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et antiparasitaire du produit, des caractéristiques pharmacocinétiques du sulfaméthoxazole et du triméthoprime, du risque d'effets indésirables (hématologiques et cutanés en particulier) et doivent tenir compte, dans un pays donné, de l'évolution de la sensibilité des germes vis-à-vis du produit et des autres antibiotiques disponibles. Selon les indications et les germes en cause, il convient d'utiliser en première intention l'antibiotique présentant le meilleur rapport bénéfice / risque.

Elles sont limitées aux infections de l'adulte dues aux germes sensibles (voir rubrique 5.1).

· Prévention des infections à Pneumocystis carinii, chez l'immunodéprimé, et notamment:

o chez les patients infectés par le VIH et à risque de pneumocystose. Dans ces cas, l'incidence de la toxoplasmose cérébrale semble également diminuée au cours d'études menées chez les patients qui reçoivent l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et le tolèrent pendant de longues périodes;

En tenant compte du rapport bénéfice/risque par rapport à d'autres produits, de l'épidémiologie et des résistances bactériennes observées dans ces pathologies.

· des infections urinaires hautes et basses de la femme; notamment traitement monodose de la cystite aiguë non compliquée de la femme de moins de 65 ans;

· des otites et sinusites, mais uniquement après documentation bactériologique;

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

· Sujet adulte normo-rénal
La posologie habituelle est de 1 comprimé toutes les 12 heures. Elle peut atteindre 3 comprimés par jour en en cas d'infections sévères.
Cas particuliers:
Traitement monodose de la cystite aiguë non compliquée de la femme de moins de 65 ans: 3 comprimés en prise unique.
Traitement des infections à Pneumocystis carinii: 80 à 100mg/kg/j de sulfaméthoxazole et 16 à 20 mg/kg/j de triméthoprime en 3 à 4 prises.
Prévention des infections à Pneumocystis carinii: d'une façon générale, notamment chez les sujets infectés par le VIH, 1 comprimé 3 fois par semaine à 1 comprimé par jour.
Chez les greffés de mœlle osseuse: 1 comprimé 2 fois par jour, 2 jours consécutifs par semaine pendant au moins 6 mois après la greffe.
Chez les receveurs de greffe d'organe: de 1 comprimé par jour à 1 comprimé 3 fois par semaine.

· Sujet adulte insuffisant rénal
Clairance de la créatinine > 30 ml/mn: posologie normale.
15 ml/mn < clairance de la créatinine < 30 ml/mn: demi-dose (même posologie unitaire, mais en une seule prise par jour).
Clairance de la créatinine < 15 ml/mn: n'utiliser le produit qu'en cas d'hémodialyse. La posologie usuelle est alors réduite de moitié, administrée après dialyse; une vérification régulière des concentrations plasmatiques est recommandée.

· chez les prématurés et nouveau-nés en raison de l'immaturité de leurs systèmes enzymatiques,

· en cas d'antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants (en particulier, hypersensibilité aux sulfamides),

· en cas de déficit en G6PD, y compris chez l'enfant allaité: risque de déclenchement d'hémolyse,

· en association avec la phénytoïne, les hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Les manifestations cutanées ou hématologiques imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de triméthoprime seul ou associé.

· chez les sujets ayant une carence préexistante en folates (sujet âgé, grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, malabsorption chronique). Ces modifications hématologiques sont réversibles après traitement par acide folinique.

Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser dix jours de traitement par l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole.

L'utilisation de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole n'est pas recommandée en cas d'anémie macrocytaire.

Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients ayant pris de façon concomitante l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et méthotrexate (voir rubrique 4.5).

La gravité éventuelle des accidents doit faire pondérer le bénéfice thérapeutique attendu par le risque encouru. Des cas de décès liés à certains effets indésirables graves ont été rapportés avec Bactrim, en particulier des atteintes hématologiques (aplasie médullaire, agranulocytose, thrombopénie), des toxidermies (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS) et des atteintes hépatiques potentiellement fatales.

Chez les patients atteints de porphyrie, Bactrim est fortement déconseillé. Il ne doit être utilisé uniquement que lorsque le bénéfice l’emporte sur le risque.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn), la posologie doit être réduite (voir rubrique 4.2).

Une surveillance biologique particulière doit être effectuée en cas d'insuffisance hépatique (transaminases et bilirubine), d'antécédents hématologiques (hémogramme, plaquettes, réticulocytes), et d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine).

Une surveillance de la kaliémie est nécessaire chez certains patients à risque (insuffisants rénaux, patients infectés par le VIH, patients recevant de fortes doses de triméthoprime, sujets âgés), ce d'autant qu'ils reçoivent d'autres médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, assurer un apport hydrique suffisant (au moins 2 litres par jour) afin de prévenir d'éventuelles cristalluries.

Les patients devront être informés du risque de réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.8). L’exposition au soleil ou aux rayonnements UV devra être évitée et le port de vêtement pour se protéger de toute exposition directe importante au soleil est recommandé pendant toute la durée du traitement et jusqu’à trois jours suivant l’arrêt.

Le triméthoprime peut interférer avec le dosage de la créatinine plasmatique quand la réaction à l'acide picrique est utilisée. Il en résulte une surestimation de l'ordre de 10 %.

L'association triméthroprime-sulfaméthoxazole, et plus spécifiquement le triméthoprime, peut interférer avec le dosage du méthotrexate qui utilise la méthode compétitive de liaison protéique, lorsque la dihydrofolate réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison. Cependant, il n'y a pas d'interférence si le méthotrexate est dosé par une méthode radio-immunologique (voir rubrique 4.5).

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale ainsi que par l'inhibition additive de la dihydrofolate réductase

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux, sinon surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par les sulfamides anti-infectieux et après son arrêt.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Augmentation de la toxicité hématologique par inhibition additive de la dihydrofolate réductase. Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Hypoglycémie sévère. Mécanisme invoqué: déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques. Prévenir le malade et renforcer l'autosurveillance sanguine. Adapter éventuellement la posologie des sulfamides hypoglycémiants pendant le traitement anti-infectieux et après son arrêt.

Anémie mégaloblastique, plus particulièrement à fortes doses des deux produits (déficit en acide folique par l'association de deux 2-4 diaminopyrimidines). Contrôle régulier de l'hémogramme et association d'un traitement par l'acide folinique (injections IM régulières).

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Mécanisme invoqué: déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques. Surveillance du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt.

Augmentation de la créatininémie avec diminution possible des concentrations plasmatiques de ciclosporine.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'association sulfaméthoxazole/triméthoprime au cours du premier trimestre de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. (voir rubrique 5.3).

Le recul clinique et les données publiées sur un effectif encore limité de patientes ne mettent en évidence aucune augmentation de fréquence globale des malformations ou de troubles néonataux. Deux études récentes évoquent cependant une possibilité d'atteintes spécifiques touchant le tube neural et le cœur, en cas d'exposition au cours des trois mois suivant les dernières règles. Le mécanisme d'action incriminé serait celui d'une interférence avec les folates. Ces résultats doivent être confirmés et ne justifient pas à eux seuls de conseiller une interruption de grossesse. Néanmoins, si l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime est utilisée en début de grossesse une supplémentation en acide folique peut être proposée pendant la durée du traitement, sans évaluation à ce jour de son efficacité dans la prévention des anomalies évoquées.

En cas de déficit congénital en G6PD, la survenue d'une hémolyse néonatale est possible.

Aucun ictère néonatal n'a été rapporté à ce jour avec cette association lors de l'administration à proximité de l'accouchement. Cet effet a été signalé avec certains sulfamides à demi-vie longue, ce qui n'est pas le cas du sulfaméthoxazole.

L'allaitement est contre-indiqué dans le cas où la mère ou l'enfant présente un déficit en G6PD, afin de prévenir la survenue d'hémolyses.

Avec les sulfamides à demi-vie longue, des ictères nucléaires ont été rapportés chez le nouveau-né.

En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué lorsque le nouveau-né a moins d'un mois. Au-delà de cet âge, l'allaitement est déconseillé.

Hyperthermie, œdème de Quincke, choc anaphylactique et réactions anaphylactoïdes.

Les effets indésirables rapportés, par ordre de fréquence décroissante, sont les suivants:

Eruption cutanée prurigineuse, urticaire. Ces manifestations sont généralement modérées et rapidement réversibles à l'arrêt du traitement.

Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4)

Comme d'autres médicaments contenant des sulfamides, l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime a été associée à des manifestations cutanées de type érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème pigmenté fixe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome de DRESS) (voir rubrique 4.4) et purpura vasculaire.

Des réactions de photosensibilité peuvent être observées avec Bactrim (voir rubrique 4.4).

Des cas de pancréatite ont été rapportés avec l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole; dont un tiers chez des patients immunodéprimés (greffe, VIH, SIDA).

Augmentation fréquente des transaminases et de la bilirubine, atteintes hépatiques aigües cytolytiques (nécrose hépatique), cholestatiques et/ou mixtes parfois graves et rarement d’évolution fatale.

Les cas de thrombopénie avec ou sans purpura, leuco-neutropénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique semblent relever préférentiellement d'un mécanisme immuno-allergique.

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans et/ou carencés en folates, ces accidents hématologiques, en particulier les cas d'anémie mégaloblastique et de cytopénies, semblent plutôt relever d'un mécanisme toxique dose et durée dépendant. En effet, le produit peut interférer avec le métabolisme des folates (voir rubrique 4.4).

Des cas d'altération de la fonction rénale, de néphropathie interstitielle, d'augmentation isolée de la créatinine sérique, et de cristallurie ont été signalés (rubrique 4.4).

Neuropathies (y compris neuropathie périphérique et paresthésie). De rares cas de méningite aseptique, ou de symptômes pseudo-méningés, d'ataxie, de convulsions, de vertige, et de tremblements ont été signalés.

De rares cas d'arthralgies et de myalgies, et des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés.

Des cas d'hyperkaliémie ont été rapportés sous l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole:

· soit aux doses habituelles en cas de trouble sous-jacent du métabolisme potassique, d'insuffisance rénale, ou de prise de médicaments hyperkaliémiants. Une surveillance étroite de la kaliémie est alors justifiée;

· soit à fortes doses, telles qu'utilisées dans le traitement des pneumopathies à Pneumocystis carinii.

Dans ces cas, l'augmentation de la kaliémie a été progressive et réversible à l'arrêt du traitement.

De rares cas d'hypoglycémie ont été observés chez des patients non diabétiques. Ils apparaissent habituellement après quelques jours de traitement.

La fréquence des effets indésirables, en particulier cutanés, hyperthermie généralement associée à une éruption maculo-papuleuse, anorexie, nausées avec ou sans vomissements, diarrhée, leucopénie, augmentation des transaminases et hyperkaliémie à dose élevée, est plus importante.

Des cas de pancréatite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients recevant par ailleurs des traitements susceptibles d'entraîner de tels effets.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr

Les symptômes de surdosage ne sont pas différents des effets indésirables décrits précédemment. Dans le cas d'un surdosage chronique, une dépression médullaire se manifestant par une thrombopénie ou une leucopénie ou une autre dyscrasie sanguine due à la carence en acide folique, peut survenir.

En fonction des symptômes, les mesures thérapeutiques suivantes peuvent être considérées: lavage gastrique, traitement émétique, induction de l'excrétion rénale par diurèse forcée, hémodialyse (la dialyse péritonéale n'est pas efficace), surveillance hématologique et électrolytique. Si une dyscrasie sanguine significative survient ou si un ictère apparaît, un traitement spécifique devra être institué pour ces complications. Des injections intramusculaires d'acide folinique peuvent être indiquées.

Ce médicament est une association d'un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime, dans la proportion de 5/1.

Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime agissent en synergie dans les proportions incluses entre: 100/1 et 10/1.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Corynébactéries
Entérocoques
Listeria
Staphylococcus aureus
Staphylococcus à coagulase négative	5 - 40 %
Streptococcus	5 - 20 %
Streptococcus pneumoniae	10 - 50 %
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter freundii	10 - 40 %
Enterobacter	10 - 40 %
Escherichia coli	5 - 30 %
Haemophilus	5 - 15 %
Klebsiella	10 - 40 %
Morganella	10 - 20 %
Pasteurella
Proteus	20 - 40 %
Salmonella
Shigella
Anaérobies
Peptostreptococcus

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Mycobacterium (sauf tuberculosis, avium, intracellulare)
Borrelia
Isospora belli
Pneumocystis carinii
Spirochètes
Toxoplasma
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Mycobacterium avium intracellulare
Mycobacterium tuberculosis
Pseudomonas

L'association sulfamides-triméthoprime présente un effet fortement synergique vis à vis de la plupart des bactéries, y compris les souches résistantes à l'un des deux produits. Ceci explique l'activité de l'association sur les Nocardia et les Stenotrophomonas mais aussi sur Escherichia coli ayant une résistance acquise aux sulfamides (résistance même de haut niveau).

Cette synergie est maximale dans le rapport de leur CMI, c'est à dire 1/20 triméthoprime-sulfamide pour les entérobactéries et staphylocoques. En revanche, vis à vis des bactéries naturellement résistantes au triméthoprime (Nocardia, Stenotrophomonas, Neisseria) le rapport optimal doit être de 1/1 ou 2/1 triméthoprime-sulfamide.

Administrés par voie orale, le sulfaméthoxazole et le triméthoprime sont rapidement absorbés à 90%. Les concentrations plasmatiques sont atteintes en 2 à 4 heures.

Après administration orale d'une seule dose de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole comprimés adultes ou comprimés à dosage fort (800 mg de sulfaméthoxazole et 160 mg de triméthoprime), les concentrations plasmatiques maximales sont comprises entre 40 et 60 µg/ml pour le sulfaméthoxazole et 1 à 2 µg/ml pour le triméthoprime. Après administration orale d'une seule prise de 10 mg/kg de sulfaméthoxazole et de 2 mg/kg de triméthoprime, les concentrations plasmatiques maximales sont comprises entre 35 et 40 µg/ml pour le sulfaméthoxazole et 0,5 µg/ml et 1 µg/ml pour le triméthoprime.

La demi-vie du sulfaméthoxazole est de 9 - 11 heures et celle du triméthoprime de 10 - 12 heures. Par rapport à l'adulte, la demi-vie plasmatique des deux constituants est plus courte chez l'enfant.

Ce médicament diffuse rapidement dans les tissus et dans les sécrétions: le liquide céphalo-rachidien, l'oreille moyenne, les amygdales et la salive, les poumons et les sécrétions bronchiques, la prostate et le liquide séminal, les sécrétions vaginales, l'os.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 66 % pour le sulfaméthoxazole et 45 % pour le triméthoprime.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 30 ml/min), les demi-vies d'élimination du triméthoprime et du sulfaméthoxazole sont augmentées et nécessitent un ajustement de la dose administrée.

Dans le sang et l'urine on retrouve le sulfaméthoxazole sous sa forme initiale et sous forme métabolisée (environ 85 %); les métabolites seraient bactériologiquement inactifs. On retrouve le triméthoprime principalement sous forme non métabolisée ainsi que métabolisée (25 % environ); certains dérivés seraient bactériologiquement actifs.

L'élimination de ce médicament est essentiellement urinaire (80 % de la dose administrée en 72 heures) sous forme métabolisée et sous forme inchangée (20 % pour le sulfaméthoxazole et 50 % pour le triméthoprime). Une partie est excrétée par la bile ou les concentrations sont proches des concentrations plasmatiques mais, étant donné la réabsorption intestinale, seule une faible fraction de triméthoprime (4 %) est éliminée dans les fécès.

A des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées chez l'homme, sont observées chez le rat, avec le triméthoprime et le sulfaméthoxazole, des fentes palatines et d'autres anomalies fœtales typiques des antagonistes des folates. Ces effets, lorsqu'ils sont induits par le triméthoprime peuvent être prévenus par la prise de folates. Chez le lapin, des pertes fœtales ont été observées à des doses de triméthoprime supérieures aux doses thérapeutiques chez l'homme.

Carboxyméthylamidon, stéarate de magnésium, povidone excipient, docusate de sodium.