Résumé des Caractéristiques du Produit

1 ml de solution injectable/pour perfusion contient 2 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Chaque flacon de 25 ml de solution contient 50 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Chaque flacon de 100 ml de solution contient 200 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Solution limpide, de couleur rouge, avec un pH compris entre 2,5 et 3,5 et l’osmolalité comprise entre 240 et 340 mOsmol/kg.

L’épirubicine est utilisée dans le traitement de certaines néoplasies, parmi lesquelles :

En administration intravésicale, l’épirubicine s’est avérée bénéfique dans le traitement :

· et pour la prophylaxie intravésicale de la récidive du carcinome superficiel de la vessie après résection transuréthrale.

Pour une utilisation en intravésical, un rapport bénéfice-risque positif peut être établi uniquement chez les patients pour lesquels le BCG vivant atténué est contre-indiqué ou inadapté.

L’épirubicine peut être utilisée dans le cadre de protocoles de polychimiothérapie.

EPIRUBICINE MYLAN PHARMA est exclusivement destinée à une utilisation intraveineuse ou intravésicale.

Il est recommandé d’injecter la solution rouge, qui doit être limpide et transparente, via le cathéter dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse par gravité d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou de glucose à 5 % (50 mg/ml) sur une durée maximale de 30 minutes (selon la dose et le volume de perfusion). L’aiguille doit être correctement positionnée dans la veine. Cette méthode réduit le risque de thrombose et d’extravasation susceptibles d’induire un phlegmon et une nécrose. En cas d’extravasation, stopper immédiatement l’administration. L’injection dans une petite veine et l’injection répétée dans la même veine peuvent entraîner une sclérose veineuse.

En monothérapie, la dose d’EPIRUBICINE MYLAN PHARMA recommandée chez l’adulte est de 60 à 90 mg/m² de surface corporelle. EPIRUBICINE MYLAN PHARMA doit être injectée par voie intraveineuse en 3 à 5 minutes. La même dose est répétée 21 jours plus tard.

Il convient de tenir compte de l’état hématologique et médullaire du patient pour définir le schéma d’administration optimal.

En présence de signes de toxicité, notamment neutropénie/fièvre neutropénique et thrombopénie (pouvant persister au jour 21), il peut être nécessaire de modifier ou de différer la dose suivante.

Dans le traitement du carcinome du sein, l’épirubicine en monothérapie à dose élevée doit être administrée selon le schéma suivant :

Pour le traitement à dose élevée, EPIRUBICINE MYLAN PHARMA peut être administrée en bolus intraveineux en 3 à 5 minutes ou sous forme de perfusion d’une durée maximale de 30 minutes.

Dans le traitement adjuvant de patientes présentant un cancer du sein à un stade précoce avec ganglions lymphatiques positifs, il est recommandé d’administrer des doses intraveineuses d’EPIRUBICINE MYLAN PHARMA de 100 mg/m² (dose unique le jour 1) à 120 mg/m² (en deux doses fractionnées les jours 1 et 8) toutes les 3 à 4 semaines, en association au cyclophosphamide et au 5‑fluorouracile par voie intraveineuse.

Il est recommandé d’utiliser une dose plus faible (60 à 75 mg/m² pour le traitement à la dose recommandée et 105 à 120 mg/m² pour le traitement à la dose élevée) ou de différer l’administration de la dose suivante pour les patientes présentant une dépression de la fonction médullaire due à une chimiothérapie ou à une radiothérapie antérieures, à l’âge ou à une infiltration néoplasique de la moelle osseuse. La dose totale par cycle peut être répartie sur 2 à 3 jours consécutifs.

Les doses suivantes d’épirubicine sont fréquemmment utilisées en monothérapie et en chimiothérapie d’association pour diverses tumeurs, comme indiqué :

Cancer	Dose d’épirubicine (mg/m²)*
	Monothérapie	Chimiothérapie d’association
Cancer de l’estomac	60 - 90	50
Cancer de la vessie	50 mg/50 ml ou 80 mg/50 ml (carcinome in situ) Prophylaxie : 50 mg/50 ml par semaine pendant 4 semaines, puis 1 fois par mois pendant 11 mois.

* Les doses sont généralement administrées le jour 1 ou les jours 1, 2 et 3, à 21 jours d’intervalle.

Lorsque EPIRUBICINE MYLAN PHARMA est utilisée en association à d’autres agents antitumoraux, la dose est réduite en conséquence. Les doses couramment utilisées sont indiquées dans le tableau ci-dessus.

La sécurité et l’efficacité d’EPIRUBICINE MYLAN PHARMA chez les enfants n’ont pas été établies.

EPIRUBICINE MYLAN PHARMA est excrétée principalement par le foie. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, la dose doit être réduite comme suit, afin d’éviter une augmentation de la toxicité systémique :

Une insuffisance rénale modérée ne constitue pas un motif de réduction de dose, compte tenu de la faible quantité d’EPIRUBICINE MYLAN PHARMA excrétée par voie rénale. Toutefois, en présence d’une insuffisance rénale sévère (créatininémie > 450 µmol/l), il est recommandé de réduire la dose.

Pour les instructions de dilution du produit avant administration, voir aussi la rubrique 6.6.

EPIRUBICINE MYLAN PHARMA peut être administrée par voie intravésicale pour le traitement du carcinome superficiel de la vessie et du carcinome in situ, ainsi qu’en prophylaxie de la récidive après résection transuréthrale. EPIRUBICINE MYLAN PHARMA ne doit pas être administrée par voie intravésicale pour traiter des tumeurs invasives infiltrant la paroi vésicale, un traitement systémique ou la chirurgie étant plus indiqués dans ce type de cas.

Divers schémas d’administration sont utilisés. Les recommandations thérapeutiques suivantes peuvent être appliquées :

Carcinome superficiel de la vessie : Lavage vésical hebdomadaire avec 50 mg/50 ml (dilution avec une solution de chlorure de sodium ou de l’eau stérile pour préparation injectable) pendant 8 semaines. Une réduction de dose de 30 mg pour 50 ml est conseillée en cas de toxicité locale (cystite chimique).

Carcinome in situ : Jusqu’à 80 mg/50 ml (selon la tolérance du patient).
Prophylaxie de la récidive après résection transuréthrale : 4 administrations hebdomadaires de 50 mg/50 ml, suivies d'une instillation de la même dose une fois par mois pendant 11 mois.

La solution doit être retenue dans la vessie pendant 1 à 2 heures. Afin d’éviter une dilution excessive dans l’urine, il convient d’indiquer au patient de ne rien boire dans les 12 heures précédant l’instillation. Au cours de cette période de rétention de la solution, le patient doit se retourner de temps en temps ; il convient également de lui indiquer qu’il doit uriner au terme de la période de rétention.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, aux autres anthracyclines ou anthracénédiones.

· insuffisance myocardique sévère (notamment insuffisance cardiaque de grade NYHA* IV, syndrome coronaire aigu et antécédents de syndrome coronaire avec insuffisance cardiaque résiduelle de grades NYHA* III ou IV, cardiopathies inflammatoires aigues).* NYHA : New York Heart Association

· traitements antérieurs avec la dose cumulée maximale d’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines et anthracénédiones (voir rubrique 4.4)

L’épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée, ni par voie intramusculaire.

Le traitement initial exige une surveillance standard attentive de divers paramètres biologiques, ainsi que de la fonction cardiaque.

En cas d’administration d'épirubicine en perfusion continue, une voie veineuse centrale sera utilisée de préférence.

Les patientes doivent être remises de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, mucite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement avec de l'épirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées d'epirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucites peut être augmentée. Tout traitement comportant des doses élevées d’épirubicine doit faire l’objet d’une attention toute particulière en raison du risque de complications cliniques dues à une dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque - La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (aigus) ou des effets tardifs (retardés).

Cette cardiotoxicité entraîne une réduction définitive du voltage du complexe QRS, une prolongation au-delà de la normale de l’intervalle de temps systolique (indice de Weissler : période pré-éjectionnelle / temps d’éjection ventriculaire gauche [PEP/TEVT]) et une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Le diagnostic clinique précoce de l’insuffisance cardiaque induite par les agents cytostatiques conditionne le succès d’un traitement à base de digitaliques, de diurétiques, de vasodilatateurs périphériques associés à un régime hyposodé et à un repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients sous épirubicine est cruciale et une évaluation de la fonction cardiaque selon des techniques non invasives est recommandée.

Manifestations précoces (aigues). La cardiotoxicité précoce de l’épirubicine se manifeste principalement par une tachycardie sinusale et/ou des anomalies électrocardiographiques (ECG), telles que des modifications non spécifiques du segment ST et de l’onde T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et de bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne sont habituellement pas annonciateurs du développement ultérieur d’une cardiotoxicité tardive, sont rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l’arrêt du traitement par l’épirubicine.

Manifestations tardives (retardées). La cardiotoxicité différée apparaît généralement à un stade tardif du traitement par l’épirubicine ou dans les 2 ou 3 mois suivant la fin de ce dernier, mais il a également été fait état d’effets tardifs observés de plusieurs mois à plusieurs années après l’arrêt du traitement. La myocardiopathie tardive se manifeste par une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive (ICC), tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie, hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. L’ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie induite par les anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.

Le risque de survenue d’une ICC s’accroît rapidement avec des doses cumulées totales d’épirubicine croissantes et supérieures à 900 mg/m² ou avec une dose cumulée inférieure chez les patients ayant subi une radiothérapie médiastinale ; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée qu’avec une extrême prudence (voir rubrique 5.1).

Avant d'entreprendre un traitement avec l'épirubicine, la fonction cardiaque des patients doit être évaluée, puis surveillée (par ECG, échocardiographie ou mesure nucléaire de la fraction d'éjection [par angiographie isotopique]) pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteinte cardiaque grave. Ce risque peut être réduit par une surveillance régulière de la FEVG pendant la durée du traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Parmi les méthodes d'évaluation quantitative adaptées à une évaluation répétée de la fonction cardiaque (mesure de la FEVG) figurent l'angiographie isotopique multiplan (MUGA) et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en conjuguant l'ECG et un angiogramme MUGA ou un échocardiogramme, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Des mesures répétées de la FEVG par angiographie isotopique MUGA ou par échocardiographie sont recommandées, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.

La myocardiopathie induite par les anthracyclines est associée à une réduction persistante du voltage du complexe QRS, à un allongement au-delà de la normale de l’intervalle systolique (période pré-éjectionnelle, PEP) et à une réduction de la fraction d’éjection (FEVG). Des variations de l’ECG peuvent être révélatrices d’une myocardiopathie induite par les anthracyclines, toutefois l’ECG ne constitue pas une méthode sensible ou spécifique de suivi de la cardiotoxicité liée à cette classe de médicaments.

Étant donné le risque de cardiomyopathie, une dose cumulée de 900 mg/m² d’épirubicine ne sera dépassée qu’avec la plus grande prudence.

Tout traitement concomitant par un médicament potentiellement cardiotoxique doit être pris en considération au moment de définir la dose cumulée maximale d'épirubicine. Une dose cumulée de 900 à 1 000 mg/m² ne sera dépassée que sous stricte surveillance, que l’épirubicine soit administrée à la dose recommandée ou à une dose élevée. Au-delà de ce niveau, le risque d'insuffisance cardiaque congestive irréversible augmente considérablement.

Parmi les facteurs de risque de toxicité cardiaque figurent une maladie cardiovasculaire évolutive ou latente, une radiothérapie médiastinale ou péricardique antérieure ou concomitante, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant la capacité de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) (voir rubrique 4.5).

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Les patients âgés, les enfants et les patients ayant des antécédents de cardiopathie sont plus particulièrement exposés au risque de cardiotoxicité.

Toutefois, avec l'épirubicine, la cardiotoxicité peut survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non des facteurs de risque.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.

Toxicité hématologique. Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, doit être effectué avant et pendant chaque cycle de traitement. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de toxicité hématologique de ce médicament et constituent la manifestation de toxicité aiguë limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à dose élevée et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement transitoires, le nombre de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21^ème jour. Une thrombopénie et une anémie sont également possibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent fièvre, infection, septicémie/choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémie secondaire - Des cas de leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, ont été signalés chez des patients traités par des anthracyclines, y compris par l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association à des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en association à une radiothérapie, après un traitement cytotoxique lourd antérieur ou après augmentation progressive des doses d'anthracyclines. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans (voir rubrique 5.1).

Affections gastrointestinales – l’épirubicine est émétisante. Une mucite /une stomatite apparaissent généralement peu après l’administration du médicament et, si elles sont graves, peuvent évoluer vers l’ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique - L'épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires. Un dosage sérique de la bilirubine totale, des phosphatases alcalines, des ALAT et des ASAT doit être réalisé avant et pendant le traitement avec l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients présentant une élévation de la bilirubinémie ou des ASAT. L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Ne pas administrer d'épirubicine en présence d'une insuffisance hépatique sévère(voir rubrique 4.3).

Fonction rénale - La créatininémie doit être mesurée avant et pendant le traitement. Une créatininémie > 450 µmol/l impose l’ajustement de la posologie (voir rubrique 4.2).

Effets au point d’injection - L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation - L'extravasation d'épirubicine au cours d’une injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, phlegmon grave) et une nécrose. En cas d'apparition de signes ou symptômes d'extravasation durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, la perfusion doit être immédiatement interrompue. L'application de froid sur la zone pendant 24 heures peut soulager la douleur du patient. Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un incident de ce type, et un chirurgien plasticien sera consulté en vue d'une éventuelle excision.

Autres - Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite et d'accident thromboembolique, y compris d'embolie pulmonaire (fatale dans certains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont été rapportés.

Syndrome de lyse tumorale - L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison de l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être déterminés après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l’utilisation d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs / Sensibilité accrue aux infections - L'administration de vaccins à virus vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, notamment l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire fatale (voir rubrique 4.5).

Système Reproductif – L’épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode contraceptive efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque celui-ci est adapté et possible (voir rubrique 4.6).

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi relatives aux autres voies d’administration

Voie intravésicale - L'administration d'épirubicine peut entraîner des symptômes de cystite chimique (par exemple dysurie, polyurie, nycturie, strangurie, hématurie, inconfort vésical et nécrose de la paroi vésicale) et une constriction de la vessie. Une attention particulière doit être portée aux problèmes de cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre due à la présence de tumeurs intravésicales massives)

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 88,5 mg de sodium par flacon de 25 ml et contient 354,1 mg de sodium par flacon de 100 ml. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

L’épirubicine est largement métabolisée par le foie. Des modifications de la fonction hépatique induites par des thérapies concomitantes peuvent influer sur le métabolisme de l'épirubicine, sa pharmacocinétique, son efficacité thérapeutique et/ou sa toxicité (voir rubrique 4.4.).

Les anthracyclines, notamment l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en association à d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cas contraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillance stricte. Les patients qui entreprennent un traitement par anthracyclines après arrêt d’un traitement avec d'autres agents cardiotoxiques, en particulier des agents ayant une longue demi-vie tels que le trastuzumab, sont également susceptibles d’être exposés à un risque de cardiotoxicité accru. La demi-vie du trastuzumab est de l’ordre de 28,5 jours et cet agent peut persister dans la circulation jusqu'à 24 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter de prescrire des thérapies à base d'anthracyclines moins de 24 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; la réponse vaccinale peut toutefois être réduite.

Les médicaments inducteurs de l'enzyme cytochrome P-450 (comme la rifampicine et les barbituriques) peuvent amplifier le métabolisme de l'épirubicine, entraînant une réduction de son efficacité.

La cimétidine, 400 mg deux fois par jour, administrée avant l'épirubicine, 100 mg/m² toutes les 3 semaines, a entraîné une augmentation de 50 % de l’aire sous la courbe (ASC) de l'épirubicine et une augmentation de 41 % de l'ASC de l'épirubicinol (p < 0,05 pour ce dernier). L'ASC de l'aglycone 7-désoxy-doxorubicinol et l'irrigation sanguine hépatique n'ont pas été réduites : ces résultats ne peuvent donc pas s’expliquer par une diminution de l'activité du cytochrome P-450.

Il convient d'interrompre la cimétidine avant d'entreprendre un traitement par l'épirubicine.

Une augmentation des concentrations plasmatiques d'épirubicine sous forme inchangée et de ses métabolites, ces derniers étant toutefois dépourvus de toute toxicité ou activité, peut se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. Dans une étude, l’administration de paclitaxel avant l’épirubicine a induit une toxicité hématologique plus importante que lorsqu’il était administré après l’épirubicine.

L’administration concomitante de paclitaxel ou de docétaxel n’a pas influé sur la pharmacocinétique de l’épirubicine lorsque celle-ci était administré avant le taxane.

Il est donc recommandé d’administrer le paclitaxel après l’épirubicine. Un intervalle d’au moins 24 heures doit séparer la perfusion d’épirubicine de la perfusion de paclitaxel.

Le dexvérapamil est susceptible de modifier la pharmacocinétique de l’épirubicine, voire d’amplifier les effets myélosuppresseurs de celle-ci.

Une étude a montré que lorsque le docétaxel est administré immédiatement à la suite de l’épirubicine, il peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des métabolites de l’épirubicine.

La quinine peut accélérer la diffusion tissulaire de l'épirubicine circulante et peut avoir une influence sur sa distribution au sein des érythrocytes.

L'administration conjointe d'interféron alpha-2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale de l'épirubicine.

La possibilité d'une perturbation sensible de l'hématopoïèse doit être présente à l'esprit en cas de (pré-) traitement avec des médicaments ayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire : agents cytostatiques, sulfamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine, agents antirétroviraux).

L'administration antérieure de doses plus élevées (900 mg/m² et 1 200 mg/m²) de dexrazoxane peut augmenter la clairance systémique de l'épirubicine et entraîner une diminution de l'ASC.

La cardiotoxicité de l’épirubicine est potentialisée par certains traitements de radiothérapie et par l’utilisation antérieure ou concomitante d’autres dérivés d’anthracyclines (tels que mitomycine C, dacarbazine, dactinomycine et possiblement cyclophosphamide) ou d’autres agents cardiotoxiques (tels que 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes). L’épirubicine peut potentialiser l’effet de la radiothérapie médiastinale.

Si l'épirubicine est utilisée en même temps que d'autres médicaments susceptibles de provoquer une insuffisance cardiaque, par exemple des inhibiteurs calciques, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant toute la durée du traitement.

Une utilisation concomitante avec la ciclosporine peut entraîner une immunodépression excessive.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’épirubicine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent impérativement être informées du risque potentiel encouru par le fœtus en cas d’utilisation de l'épirubicine pendant la grossesse (notamment au cours du premier trimestre) ou de découverte d’une grossesse survenant en cours de traitement Les médicaments cytostatiques ne doivent être utilisés qu'en cas d'indication stricte et uniquement lorsque les bénéfices potentiels pour la mère l’emportent sur le risque potentiel pour le fœtus.

On ignore si l’épirubicine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, notamment les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu du risque d’effets indésirables graves de l’épirubicine chez les nourrissons, il est impératif d’interrompre l’allaitement avant de prendre ce médicament.

L'épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes sous traitement par épirubicine doivent avoir recours à une méthode contraceptive efficace. En outre, l'épirubicine pouvant être responsable de stérilité masculine irréversible, il est recommandé de se renseigner, le cas échéant, sur la conservation du sperme avant le traitement. Il est déconseillé aux hommes traités par épirubicine de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de celui-ci.

L'épirubicine peut être responsable d'aménorrhée et de ménopause précoce chez la femme en préménopause. Il convient d’éviter une grossesse pendant la durée du traitement avec l’épirubicine. Hommes et femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de celui-ci.

Les effets de l’épirubicine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas fait l’objet d’études systématiques.

Toutefois, l’épirubicine peut être responsable d’épisodes de nausées et de vomissements qui peuvent entraîner une inaptitude temporaire à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l’épirubicine avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10 % des patients traités doivent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont la dépression médullaire, les troubles gastrointestinaux, l'anorexie, l'alopécie et une infection.

Des doses élevées d’épirubicine ont été administrées en toute sécurité à un grand nombre de patients non traités présentant diverses tumeurs solides. Ces doses ont induit des effets indésirables comparables à ceux observés à la dose classique, à l’exception d’une neutropénie sévère réversible (< 500 polynucléaires neutrophiles/mm³ pendant < 7 jours) survenue chez la majorité des patients. Seuls quelques patients ont nécessité une hospitalisation et un traitement symptomatique pour complications infectieuses sévères à dose élevée.

Une douleur et une nécrose tissulaire locales (après injection paraveineuse accidentelle) sont possibles.

Seule une petite quantité de la substance active étant réabsorbée après instillation intravésicale, les effets médicamenteux indésirables systémiques et graves, ainsi que les réactions allergiques sont rares. Des réactions locales, telles qu'une sensation de brûlure et une miction fréquente (pollakiurie) sont fréquemment rapportées. Des cystites bactériennes ou chimiques occasionnelles ont été signalées (voir rubrique 4.4). Ces EI sont pour la plupart réversibles

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Le surdosage aigu d'épirubicine entraînera une dépression médullaire grave (dans un délai de 10 à 14 jours, principalement leucopénie et thrombopénie), des effets toxiques gastro-intestinaux (principalement une mucite) et des complications cardiaques aiguës (dans les 24 heures). Pendant cette période, une transfusion sanguine s’impose, de même que l’isolement en chambre stérile. Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines de plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir la rubrique 4.4). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance rigoureuse. En présence de signes d'insuffisance cardiaque, le patient doit être traité selon les recommandations conventionnelles.

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques - Antibiotiques cytotoxiques et apparentés - Anthracyclines et substances apparentées

Le mécanisme d’action de l’épirubicine repose sur son aptitude à former des complexes avec l’ADN. Des études expérimentales réalisées sur cultures cellulaires ont montré que l'épirubicine pénètre rapidement dans la cellule et se retrouve dans le noyau, où elle inhibe la synthèse de l'acide nucléique et la mitose. L'activité de l'épirubicine a été établie sur de nombreuses tumeurs expérimentales, notamment les leucémies L1210 et P388, le sarcome SA 180 (forme solide et ascitique), le mélanome B16, le carcinome du sein, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38 ; de plus, un effet a aussi été démontré sur des tumeurs humaines transplantées chez des souris athymiques nude (mélanome et carcinome du sein, du poumon, de la prostate et de l'ovaire).

Les principaux métabolites identifiés sont l’épirubicinol (13-hydroxy-épirubicine) et les glucuronides de l’épirubicine et de l’épirubicinol. La 4’‑O‑glucuronidation qui distingue l’épirubicine de la doxorubicine pourrait expliquer l’élimination plus rapide et la moindre toxicité de l’épirubicine. Les concentrations plasmatiques du métabolite principal, l’épirubicinol, sont constamment inférieures à celles du produit inchangé et évoluent pratiquement en parallèle.

Environ 9 à 10 % de la dose administrée sont excrétés dans l’urine dans les 48 heures. L’épirubicine est principalement éliminée par voie hépatique, près de 40 % de la dose administrée étant retrouvés dans la bile à 72 heures. Un trouble de la fonction hépatique génère une augmentation des concentrations plasmatiques et nécessite une réduction de dose.

Après administration répétée d’épirubicine chez le rat, le lapin et le chien, les organes cibles sont le système hémolymphopoïétique, l’appareil digestif, le rein, le foie et les organes de reproduction. L’épirubicine s’est également avérée cardiotoxique chez le rat, le lapin et le chien.

L’épirubicine a montré des propriétés mutagènes, génotoxiques, embryotoxiques et carcinogènes chez le rat.

Chez le rat, les études péri-/post-natales mettent en évidence des effets indésirables sur la progéniture à des doses cliniques. On ignore si l’épirubicine est excrétée dans le lait maternel.

Il n’a été constaté aucune malformation chez le rat ou le lapin mais, comme les autres anthracyclines et tout médicament cytotoxique, l’épirubicine doit être considérée comme un tératogène potentiel.

Une étude de tolérance locale chez le rat et la souris a montré que l’extravasation d’épirubicine induit une nécrose tissulaire.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

L’épirubicine ne doit pas être mélangée à l'héparine, en raison du risque de précipitation, ou des solutions alcalines (entraînant l’hydrolyse de l’épirubicine).

· Pour une concentration de 0,1 mg/ml, pendant 4 jours à 25°C et pendant 14 jours à une température comprise entre 2 et 8°C après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

· Pour une concentration de 1,0 mg/ml, pendant 7 jours à 25°C après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %, et pendant 14 jours après dilution dans du chlorure de sodium 0,9% et pendant 7 jours après dilution dans du glucose 5% à une température comprise entre 2 et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

A conserver le flacon dans son emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.

La conservation au réfrigérateur de la solution pour perfusion peut entraîner la gélification du produit. Toutefois, à température ambiante (15-25°C), le produit se transforme à nouveau en une solution légèrement visqueuse, voire totalement fluide, après deux à quatre heures au maximum.

Flacon (verre de Type 1) de 30 ml ou 100 ml, fermé par un bouchon de caoutchouc bromobutyle recouvert de fluoro-polymère et une capsule flip off en aluminium, contenant respectivement 25 ml et 100 ml de solution pour perfusion.

L’épirubicine peut être diluée avec une solution de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9 % (9 mg/ml) ou de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour administration intraveineuse. La solution doit être préparée extemporanément.

Pour administration intravésicale, le produit doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9 % (9 mg/ml) ou de l’eau pour préparations injectables. La concentration de la dilution doit être comprise entre 0,6 et 2,6 mg/ml.

L’épirubicine ne contient aucun agent conservateur et est donc destinée exclusivement à un usage unique.

La préparation d’une solution pour perfusion doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule.

Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment de blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques.

En cas de contact avec les yeux, les laver minutieusement et abondamment à l’eau courante.

En cas de contact avec la peau, laver minutieusement la peau avec de l’eau et du savon ou avec une solution de bicarbonate de sodium. Toutefois, ne pas utiliser de brosse susceptible de provoquer une abrasion de la peau. Toujours se laver les mains après retrait des gants de protection.

Tout déversement ou toute fuite accidentels du médicament peuvent être inactivés avec une solution d’hypochlorite de sodium à 1 % ou simplement avec un tampon phosphate (pH > 8) jusqu’à décoloration de la solution médicamenteuse. L’ensemble du matériel de nettoyage doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur (voir « Élimination »).

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Toute quantité de produit non utilisé, tout matériel utilisé dans le cadre de la préparation et de l’administration du chlorhydrate d’épirubicine, ou entré en contact avec celui-ci de quelque manière que ce soit, doivent être détruits conformément à la réglementation en vigueur

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Bilirubinémie	ASAT (aspartate aminotransférase)	Réduction de la dose
1,4 – 3 mg/100 ml	2 à 4 fois la limite supérieure de la normale	Réduction de la dose de 50 %
> 3 mg/100 ml	> 4 fois la limite supérieure de la normale	Réduction de la dose de 75 %

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Infection
Infections et infestations	Indéterminée	Choc septique (peut être secondaire à une dépression médullaire), septicémie, pneumonie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (kystes et polypes inclus)	Rare	Leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde aiguë avec ou sans phase préleucémique, chez les patients traités par l'épirubicine associée à des agents antinéoplasiques endommageant l'ADN. Ces leucémies ont une latence courte (1 à 3 ans).
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Dépression médullaire (leucopénie, granulopénie et neutropénie, anémie et neutropénie fébrile)
	Peu fréquent	Thrombopénie
	Indéterminée	Hémorragie et hypoxie tissulaire secondaires à une dépression médullaire
Affections du système immunitaire	Rare	Anaphylaxie (réactions anaphylactiques/anaphy-lactoïdes avec ou sans choc, incluant éruption cutanée, prurit, fièvre et frissons)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Anorexie, déshydratation
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rare	Hyperuricémie (voir section 4.4)
Affections du système nerveux	Rare	Vertiges
Affections du système nerveux	Indéterminée	Neuropathie périphérique (à dose élevée), céphalées
Affections oculaires	Indéterminée	Conjonctivite, kératite
Affections cardiaques	Rare	Insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4) (dyspnée, œdème, hépatomégalie, ascites, œdème pulmonaire, épanchement pleural, bruit de galop), cardiotoxicité (par. ex. anomalies de l’ECG, arythmie, cardiomyopathie), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc AV, bloc de branche
Affections vasculaires	Fréquent	Bouffées vasomotrices, phlébosclérose
	Peu fréquent	Phlébite, thrombophlébite
	Indéterminée	État de choc, thromboembolie, y compris embolie pulmonaire (fatale dans des cas isolés)
Affections gastrointestinales	Fréquent	Mucite (peut apparaître 5 à 10 jours après l’instauration du traitement), œsophagite, stomatite, vomissements, diarrhées susceptibles d’induire une déshydratation, nausées (nausées et vomissements surviennent généralement dans les 24 premières heures [chez presque tous les patients])
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Alopécie (dans 60 à 90 % des cas traités. Entraîne une raréfaction des poils de barbe chez l’homme. L’alopécie est dose-dépendante et réversible dans la plupart des cas).
	Rare	Urticaire, prurit, réactions érythémateuses localisées le long de la veine utilisée pour l’injection
	Indéterminée	Toxicité locale, éruption cutanée, démangeaison, modifications de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, modifications de la peau et des ongles (hyperpigmentation), photosensibilité, hypersensibilité de la peau irradiée (réaction de rappel en territoire irradié).
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent	Coloration rouge de l’urine pendant 1 ou 2 jours après l’administration
Affections du rein et des voies urinaires	Indéterminée	Protéinurie chez les patients traités à dose élevée
Affections des organes de reproduction et du sein	Rare	Aménorrhée, azoospermie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Érythème au point de perfusion
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Rare	Malaise, asthénie, fièvre, frissons, hyperpyrexie
Investigations	Rare	Variations des transaminases
Investigations	Indéterminée	Chutes asymptomatiques de la fraction d’éjection ventriculaire gauche
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Fréquent	Une cystite chimique, parfois hémorragique, a été observée après administration intravésicale (voir rubrique 4.4).

Dose d’épirubicine requise	Volume d’injection d’épirubicine à 2 mg/ml	Volume de diluant, eau stérile pour préparation injectable ou solution saline stérile à 0,9 % (9 mg/ml de NaCl)	Volume total de l’instillation vésicale
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml