Résumé des Caractéristiques du Produit

Carmustine ................................................................................................................................. 100,00 mg

Conséquence de ses propriétés, le traitement des tumeurs du système nerveux central constitue son indication préférentielle. Bicnu est utilisé seul ou en association dans le traitement des:

· Dans toutes les modalités d'administration en monothérapie ou en polychimiothérapie, le délai entre les cures contenant du BICNU ne devra pas être inférieur à 6 semaines.

· Dans la majorité des cas, BICNU est prescrit en polychimiothérapie à la posologie moyenne de 150 mg/m² toutes les 6 semaines.

· Le produit peut être administré en monothérapie (tumeurs cérébrales primitives).

· La posologie chez des sujets non antérieurement traités est de 200 mg/m² par voie IV, toutes les 6 semaines. Cette dose est habituellement prescrite en une seule injection, mais elle peut être divisée en 2 injections de 100 mg/m² administrées pendant 2 jours consécutifs.

Dissoudre le contenu du flacon de BICNU à l'aide de 3 ml de solvant alcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérile apyrogène. Bien agiter. Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de BICNU dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre 5,6 et 6.

La solution, ainsi reconstituée, est claire et incolore. Elle doit être à nouveau diluée dans du sérum salé isotonique à 9 pour mille ou glucosé isotonique à 5%, pour l'administration en perfusion IV.

La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 à 2 heures.

BICNU doit être administré en perfusion intraveineuse lente (voir rubrique 4.4).

Des perfusions de durée plus courte peuvent entraîner des douleurs intenses et des brûlures au site d’injection ainsi que des rougeurs intenses de la peau et une suffusion de la conjonctive survenant dans les 2 heures et durant environ 4 heures.

BICNU se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas de conservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

Remarque: BICNU ayant un point de fusion de 30,5°C à 32°C, toute exposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Ne pas administrer aux personnes qui ont déjà présenté une hypersensibilité à Bicnu, ni à celles ayant présenté une diminution du nombre de plaquettes, leucocytes ou érythrocytes lors d'une précédente chimiothérapie ou pour d'autres causes (voir rubrique 4.4.).

· En association avec le vaccin anti amarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

Les injections ne seront répétées que lorsque le nombre de plaquettes et de granulocytes sera redevenu acceptable, respectivement 100 000/mm³ et 2 000/mm³ habituellement après 6 semaines. Les numérations sanguines seront effectuées fréquemment et la cure suivante ne sera pas administrée avant 6 semaines du fait de la toxicité retardée. Les doses seront ajustées en fonction de la réponse hématologique du malade aux doses précédentes.

Après la 1ère dose		% 1ère dose à administrer pour renouvellement
Leucocytes	Plaquettes
> 4 000	> 100 000	100 %
3 000 - 3 999	75 000 - 99 999	100 %
2 000 - 2 999	25 000 - 74 999	70 %
< 2 000	< 25 000	50 %

Chez les patients traités par nitroso-urées, des cas de leucémies aiguës et de dysplasie de la moelle osseuse ont été rapportés.

La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer des dégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux. Par conséquent, les hommes devant être traités par BICNU doivent être avertis du risque encouru en cas de conception d’un enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement. Une cryoconservation de leur sperme peut être envisagé avant le traitement en raison de la possibilité d’infertilité irréversible dû au traitement par BICNU.

Suite à un contact cutané accidentel avec la solution reconstituée, une hyperpigmentation transitoire des zones atteintes a été rapportée. En cas de contact de la poudre lyophilisée ou de la solution avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l’eau.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne ou la fosphénytoïne, avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j (voir rubrique 4.5).

BICNU contient 10% de vol d’éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu’à 2367 mg par flacon de solution reconstituée (ou dose) ce qui équivaut à environ 60 ml de bière ou environ 24 ml de vin par flacon de solution reconstituée.

L’utilisation de ce médicament est dangereux chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

BICNU doit être administré en injection intraveineuse lente d’une durée comprise entre 1 à 2 heures.

Des réactions au site d'injection peuvent survenir durant l'administration du BICNU (voir rubrique 4.8). Compte-tenu du risque d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion pour rechercher des signes d'infiltration durant l'administration du produit. Il n'existe pas de traitement spécifique des réactions d'extravasation à ce jour.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j: toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la carmustine).

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de carmustine est contre-indiquée au cours de la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

En effet, BICNU s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des doses équivalentes à celles utilisées dans l'espèce humaine. La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer des dégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux.

On ignore si la carmustine est excrétée dans le lait. En raison des potentiels effets indésirables graves pouvant survenir chez l'enfant nourri au sein, l'allaitement doit être interrompu pendant la prise de BICNU.

Toxicité hématologique retardée caractérisée par une thrombocytopénie et par une leucopénie survenant respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après l'injection. La thrombopénie est en général plus sévère que la leucopénie. Une anémie peut également se produire mais elle est en général moins sévère. Cette toxicité est dose-dépendante et peut devenir cumulative lorsque les traitements se répètent.

La survenue de leucémies aiguës ou de dysplasies médullaires a été signalée chez des malades recevant un traitement au long cours.

Fréquemment observés dans les 2 heures suivant l'injection : nausées et vomissements pouvant durer 4 à 6 heures, étant dose-dépendants et nécessitant l'utilisation d'antiémétiques.

La toxicité pulmonaire induite par la carmustine a été rapportée avec une fréquence allant jusqu’à 30%. Les manifestations précoces surviennent généralement dans les 3 ans de traitement et sont caractérisées par des infiltrats et/ ou une fibrose pulmonaire ; des cas d’évolution fatale ont été rapportés. Des cas de fibrose pulmonaire retardée survenant jusque 17 ans après le traitement ont également été rapportés.

La toxicité pulmonaire est dose-dépendante, des doses cumulatives totales comprises entre 1200 et 1500 mg/m² étant associées à un risque accru de fibrose pulmonaire.

Les facteurs de risque incluent le tabagisme, l’existence d’une pathologie respiratoire, des anomalies radiologiques préexistantes, une irradiation thoracique séquentielle ou concomitante et l’association avec d’autres facteurs entraînant des troubles pulmonaires.

Les patients présentant une capacité vitale ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone inférieure de 70 % aux valeurs théoriques sont particulièrement à risque.

Lors de l'administration de fortes doses de BICNU, rares élévations transitoires des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.

Altérations rénales (diminution du volume rénal, azotémie, insuffisance rénale) après des doses élevées et prolongées. Ces altérations ont aussi été notées chez les malades recevant des doses plus faibles.

· Des perfusions rapides peuvent entraîner des rougeurs de la peau intenses et une suffusion de la conjonctive dans les 2 heures et durant environ 4 heures.

· Quelques cas de neurorétinite, douleur thoracique, céphalées, réactions allergiques ont été rapportés.

Une toxicité locale des tissus mous consécutive à l'extravasation de BICNU a été rapportée. L'infiltration de BICNU peut entraîner gonflement, douleur, érythème, sensation de brûlure et exceptionnellement nécrose de la peau.

Le Bicnu est un antinéoplasique cytostatique alkylant appartenant au groupe des nitroso-urées. Il agit essentiellement par alkylation de l'ADN et de l'ARN ainsi que par carbamylation des protéines.

L'intérêt particulier de Bicnu dans le domaine des cytostatiques est représenté notamment par sa grande solubilité dans les graisses qui favorise alors son passage à travers la barrière hémato-encéphalique.

Administré par voie IV, Bicnu est rapidement métabolisé et, après 15 min, il n'est pas retrouvé dans le sang de produit non dégradé.

Cependant après administration du produit marqué au C¹⁴, des taux prolongés de l'isotope sont retrouvés dans le plasma et les tissus.

L'activité et la toxicité du produit sont vraisemblablement dues à ses métabolites.

Environ 60 à 70 % de la dose totale est excrétée dans les urines après 96 heures, et environ 10 % est éliminée par voie respiratoire sous forme de CO².

Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de son absence d'ionisation au pH physiologique, Bicnu traverse la barrière méningée.

Les taux de radioactivité retrouvés dans le liquide céphalo-rachidien représentent 50 % ou plus des taux plasmatiques.

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

· Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de BICNU dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre 5,6 et 6.

· Elle doit être à nouveau rediluée dans du sérum salé isotonique à 9 pour mille ou glucosé isotonique à 5 %, pour l'administration en perfusion IV.

· La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 et 2 heures.

· La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (Voir rubrique 4.2.).

· BICNU se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas de conservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

BICNU ayant un point de fusion de 30,5°C à 32°C, toute exposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation.

Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.