RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/11/2015
FLUOROURACILE EBEWE 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fluoro-uracile ..................................................................................................................................... 50 mg
Pour 1 ml de solution à diluer.
Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluoro-uracile.
Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluoro-uracile.
Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluoro-uracile, avec suremballage Onko-Safe.
Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluoro-uracile, avec suremballage Onko-Safe.
Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluoro-uracile, avec suremballage Onko-Safe.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Adénocarcinomes digestifs évolués
· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.
· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes
· Adénocarcinomes ovariens.
· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
· En monothérapie:
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j,
3 à 6 jours par mois en perfusion I.V d'une heure environ
· En association à d'autres cytotoxiques:
300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
· Plus exceptionnellement:
o le Fluoro-Uracile peut être administre en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire;
o le Fluoro-Uracile est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.
· La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
· Pour les modalités de dilution (voir la rubrique 6.6)
· Ne pas administrer par voie intramusculaire.
· L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6.).
· Grossesse,
· Allaitement,
· Hypersensibilité connue à ce produit.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération ou la survenue d'hémorragies.
Précautions d'emploi
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.
Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue.
La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants:
· intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le traitement;
· troubles graves de la fonction hépatique;
· lorsque les troubles de l'hematopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2.000 à 3.000 globules blancs par mm3 ou de trombopénie au-dessous de 100.000 plaquettes par mm3.
Le traitement sera arrêté:
· en cas de granulopénie au-dessous de 2.000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80.000 plaquettes par mm3.
· en cas de survenue de troubles cardiaques.
La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5 FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Cimétidine
La cimétidine peut augmenter la concentration sanguine du Fluoro-Uracile.
Dans la majorité des cas, les cytostatiques sont données en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité.
Associations à prendre en compte
+ Interféron alpha
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluoro-uracile
· Contre indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Troubles digestifs:
Stomatite, mucite, diarrhée (voir rubrique 4.4/Précautions d'emploi).
Anorexie, nausée, vomissements.
Exceptionnellement: hémorragies digestives.
· Troubles dermatologiques:
Coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation, alopécie. Dermatite, éruption de prédominance palmoplantaire (syndrome mains-pieds), rash, urticaire, photosensibilisation.
· Troubles cardiovasculaires:
Quelques cas de douleurs précordiales, de modifications transitoires de l'ECG et exceptionnellement d'infarctus du myocarde ont été rapportés, le plus souvent lors de la première cure et plus précocement vers le deuxième ou troisième jour.
· Troubles hématologiques:
Leucopénie, thrombocytopénie et plus rarement anémie.
· Troubles neurologiques:
Ataxie cérébelleuse.
· Troubles oculaires:
Hypersécrétion lacrymale
Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par le Fluoro-Uracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Code ATC: L01BC02.
· Afin de mieux comprendre l'activité du Fluoro-Uracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire: d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires.
Ainsi, le Fluoro-Uracile exerce plusieurs effets antimétabolites:
o tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5' - monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidilate-synthetase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN, qui freine la prolifération cellulaire;
o d'autre part, il est phosphorylé en triphosphate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de co-enzymes inefficaces et de ribosomes immatures;
o enfin, le Fluoro-Uracile inhibe l'uridine-phosphorylase.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Injecté par voie veineuse, le Fluoro-Uracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes.
Cela tient à la fois à:
· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de Fluoro-Uracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;
· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, α fluoro- α -alanine....).
Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.
Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.
Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réducation de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).
Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Avant ouverture: 2 ans.
Après dilution: La stabilité physicochimique du produit dilué dans du NaCl à 0,9 % et du glucose à 5 % à des concentrations de 0,35 mg/ml et 15mg/ml a été démontrée pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant dilution: A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialiées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
· S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.
· Dilutions:
15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:
o chlorure de sodium à 0.9 %,
o glucose à 5 %,
o glucose à 10 %,
o glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
o soluté de Ringer,
o soluté de Hartmann,
o lévulose à 5 % dans du glucose.
· Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par du personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGC/DH/ 98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Le flacon de Fluorouracile est présenté dans un emballage de protection plastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon (Onko-Safe).
Exempt de substances cytotoxiques sur la surface extérieure, Onko-Safe permet de réduire les risques de casse, fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologie EBEWE.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, avenue Georges Pompidou
92300 LEVALLOIS PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 576 145-9 ou 34009 576 145 9 1: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 576 146-5 ou 34009 576 146 5 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
· 576 147-1 ou 34009 576 147 1 3: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 576 148-8 ou 34009 576 148 8 1: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
· 576 149-4 ou 34009 576 149 4 2: 20 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 1.
· 576 150-2 ou 34009 576 150 2 4: 20 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 5.
· 576 151-9 ou 34009 576 151 9 2: 50 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 1.
· 576 152-5 ou 34009 576 152 5 3: 50 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 5.
· 576 153-1 ou 34009 576 153 1 4: 100 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 1.
· 576 154-8 ou 34009 576 154 8 2: 100 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.