Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 30/11/2015

DILRENE L.P. 300 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de diltiazem ............................................................................................................... 300,0 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une gélule par jour, avant ou pendant les repas. L'heure de la prise au cours de la journée est indifférente, mais elle doit rester relativement constante chez un même patient. La gélule doit être avalée avec un peu de liquide.

Le diltiazem 300 mg peut être prescrit :

· en monothérapie,

· substitué à un autre anti-hypertenseur,

· associé aux autres anti-hypertenseurs en dehors du vérapamil, des bêta-bloquants; pour ces derniers, des précautions s'imposent (voir rubrique 4.5).

Chez les enfants: la tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

La gélule doit être avalée sans être ouverte ni croquée.

Le diltiazem devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:

· hypersensibilité au diltiazem,

· dysfonction sinusale,

· blocs auriculo-ventriculaires de degrés II et III non appareillés,

· insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire,

· bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements par min),

· association au dantrolène en perfusion (voir rubrique 4.5).

· en cas d'occlusion intestinale, en raison de la présence d'huile de ricin.

· en association avec :

· le dantrolène en perfusion,

· le pimozide

· le cisapride,

· le dihydroergotamine,

· l'ergotamine,

· la nifédipine,

· le sertindole.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le chlorhydrate de diltiazem EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:

· en association avec:

o l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche).

o les bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, névibolol).

o les autres bêta-bloquants.

o le triazolam.

o l'ivabradine.

· Chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (voir rubrique 4.6).

· Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.

· Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en début de traitement.

· Le diltiazem est susceptible d'entraîner une chute de tension et une bradycardie importante, notamment chez les sujets âgés.

· En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.

· Au cours de l'anesthésie générale, le diltiazem entraîne généralement une baisse modérée de la pression artérielle et des résistances vasculaires systémiques et un léger ralentissement de la fréquence cardiaque. La vasodilatation induite par les anesthésiques pourrait être potentialisée par le diltiazem. Leur dose doit être adaptée à la réponse hémodynamique.

· Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.

· Les antagonistes des canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des troubles de l'humeur, notamment la dépression.

· Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer une obstruction intestinale.

· Des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sans conséquence clinique.

· Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

· Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

· Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110, jaune orangé) et peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments Antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG. (amiodarone, bepridil, cibenzoline, diltiazem, disopyramide, dofetilide, flecainide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaine, mexiletine, propafenone, quinidine, sotalol, verapamil).

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques… etc.

Associations contre-indiquées

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Nifédipine

Augmentation importantes des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.

+ Pimozide

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Sertindole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

+ Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et de ses effets indésirables, notamment

cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le diltiazem), qui s'ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.

+ Triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l'analgésique en cas de traitement par le diltiazem.

+ Amiodarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez les sujets âgés.

Surveillance clinique et ECG.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme par l'antagoniste des canaux calciques.

Débuter le traitement par l'antagoniste calcique aux posologies minimales recommandées et ajuster les doses en fonction de l'ECG.

+ Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par diminution de son métabolisme.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.

Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf pimozide, cisapride): antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide); antiarythmique de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol); certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine, ), benzamides (amisulpride, sulpiride sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), pimozide, pipampérone, pipotiazine, zuclopenthixol; autres: bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j de simvastatine ou utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

Associations à prendre en compte

+ Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Clonidine, guanfacine

Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo- ventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis en évidence un effet tératogène.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel.

Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter. Si l'utilisation du diltiazem est nécessaire, l'alimentation du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges (fréquents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections cardiaques

· Fréquent: blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1^er, 2^ème ou 3^ème degré; possibles blocs de branche), palpitations.

· Peu fréquent: bradycardie.

· Fréquence indéterminée: Blocs sino-auriculaires et insuffisance cardiaque congestive.

Affections vasculaires

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier œdème des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à l'activité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.

· Fréquent: bouffées vasomotrices.

· Peu fréquent: hypotension orthostatique.

· Fréquence indéterminée: vascularites (incluant vascularite leucocytoclastique).

Affections gastro-intestinales

· Fréquent: constipation, dyspepsies, épigastralgie, nausées.

· Peu fréquent: vomissements, diarrhée.

· Rare: sécheresse buccale.

· Fréquence indéterminée: hyperplasie gingivale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent: érythèmes.

· Rare: urticaires.

· Fréquence indéterminée: Œdème de Quincke, rash, érythème polymorphe (notamment syndrome de Steven-Johnson et nécrose épidermique toxique), dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, réactions de photosensibilité (notamment kératose lichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), transpiration, érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs.

Affections hépatobiliaires

· Peu fréquent: des augmentations isolées, modérées et en règle générale transitoire, des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphatase alcaline) ont été observées à la période initiale du traitement.

· Fréquence indéterminée: hépatites cliniques réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux

· Fréquent: maux de tête, vertiges.

· Fréquence indéterminée: symptômes extrapyramidaux généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections psychiatriques

· Peu fréquent: nervosité, insomnie.

· Fréquence indéterminée: changements d'humeur (notamment dépression).

Affections du système de reproduction

· Fréquence indéterminée: gynécomasties généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Très fréquent: œdèmes des membres inférieurs.

· Fréquent: malaise, asthénie.

Affections du sang et du système lymphatique

· Fréquence indéterminée: thrombocytopénie.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra: lavage gastrique, diurèse osmotique.

Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique temporaire.

Les antidotes proposés sont: l'atropine, l'adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTAGONISTE CALCIQUE, DERIVE DE BENZOTHIAZEPINE,

(C08DB01 : système cardiovasculaire).

Le diltiazem réduit sélectivement l'entrée du calcium au niveau du canal calcique lent, voltage dépendant, de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et de la fibre musculaire myocardique. Par ce mécanisme, le diltiazem diminue la concentration de calcium intracellulaire au niveau des protéines contractiles.

Le diltiazem est reconnu comme le produit de référence de la classe III des antagonistes du calcium (classification de l'OMS).

Chez l'animal: en réduisant l'entrée du calcium, dans les cellules des muscles lisses vasculaires, le diltiazem diminue le tonus artériel et entraîne une vasodilatation, responsable d'une diminution des résistances périphériques.

Dans différents modèles animaux d'hypertension, en particulier chez le rat génétiquement hypertendu, le diltiazem réduit la pression artérielle sans tachycardie réflexe. Il ne modifie pas le débit cardiaque et maintient le débit rénal.

En outre, il inhibe préférentiellement les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline, et de l'angiotensine II. Chez le rat hypertendu, le diltiazem augmente la diurèse sans modifier le rapport sodium/potassium urinaire.

Le diltiazem diminue l'hypertrophie myocardique chez le rat spontanément hypertendu.

Le diltiazem réduit le développement de la calcinose artérielle chez le rat.

Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique d'environ 50% de celle du diltiazem.

Chez l'homme: au niveau vasculaire, l'action antagoniste du calcium du diltiazem s'exprime par une vasodilatation artérielle modérée, et améliore la compliance des grosses artères. Cette vasodilatation entraîne, chez l'hypertendu, une baisse de la pression artérielle liée à la baisse des résistances périphériques, sans provoquer de tachycardie réflexe. Au contraire on observe un faible ralentissement de la fréquence cardiaque.

Les débits sanguins viscéraux, en particulier rénal et coronaire, sont maintenus ou augmentés.

Un effet natriurétique discret est observé après administration aiguë.

En traitement prolongé, le diltiazem ne stimule pas le système rénine-angiotensine-aldostérone et n'entraîne pas de rétention hydrosodée, ce dont témoigne l'absence de variation du poids et de modification de la composition hydroélectrolytique du plasma.

Au niveau cardiaque, le diltiazem exerce un effet vasodilatateur coronarien, et réduit, chez l'hypertendu, l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il ne modifie pas sensiblement le débit cardiaque.

Par son action bradycardisante modérée et la diminution des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur un myocarde sain.

Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque et peut présenter un effet dépresseur sur le nœud sinusal pathologique. Il ralentit la conduction auriculo-ventriculaire, avec risque de B.A.V.

Le diltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien et infra-hissien.

Le diltiazem n'a pas d'influence sur la glycorégulation ni sur le métabolisme lipidique; en particulier, il n'a pas d'effet défavorable sur les lipoprotéines plasmatiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration par voie orale, la concentration plasmatique maximale est obtenue environ 7 heures plus tard. La demi-vie plasmatique apparente est à 12 heures. Le diltiazem est lié aux protéines dans la proportion de 80-85%. Le diltiazem est métabolisé par le foie; le principal métabolite actif est le désacétyl diltiazem.

L'élimination est essentiellement biliaire (65%) et urinaire (35%).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, talc amidon de maïs, polyvidone excipient K 30, éthylcellulose 20 cp, huile de ricin.

Composition de l'enveloppe de la gélule:

Tête: gélatine, dioxyde de titane, érythrosine, jaune orangé S.

Corps: gélatine.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation