RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/12/2015
DEFANYL 100 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amoxapine ...................................................................................................................................... 100 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
4.1. Indications thérapeutiques
· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
4.2. Posologie et mode d'administration
Utiliser le dosage adapté de comprimés (25, 50, 100 ou 200 mg) ou la forme solution en fonction de la dose journalière prescrite.
DEPRESSION
Posologie
La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 100 à 400 mg par jour.
La posologie initiale est le plus souvent de 100 mg mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.
Mode d'administration
La dose journalière sera répartie au cours de la journée en 1 à 3 prises, à distance des repas. Une fois la posologie d'entretien établie, la dose journalière pourra être prise en une seule fois au coucher.
Durée de traitement
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
Traitements psychotropes associés
L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation de manifestations d'angoisse. Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l'inhibition.
Populations à risque
Sujet âgé
Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2). L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).
Insuffisants hépatiques et rénaux
Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants:
· Hypersensibilité à l'amoxapine.
· Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle.
· Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.
· Infarctus du myocarde récent.
· Association aux IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) et au sultopride (voir rubrique 4.5).
Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE prescrit dans les cas suivants:
· Association avec les IMAO-A (moclobémide, toloxatone), l'alcool, la clonidine et apparentés, les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine pour action systémique par voie parentérale) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Comme lors de tout traitement par antidépresseur, le risque suicidaire chez les patients déprimés persiste en début de traitement, la levée de l'inhibition psychomotrice pouvant précéder l'action antidépressive proprement dite.
De rares cas de syndrome de sevrage (céphalées, malaises, nausées, anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller tout particulièrement le patient durant cette période.
Précautions d'emploi
Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.
En cas de virage maniaque franc, le traitement par l'amoxapine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.
Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.
L'amoxapine doit être utilisée avec prudence:
· chez le sujet âgé présentant:
o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à la sédation,
o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),
o une éventuelle hypertrophie prostatique;
· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits;
· dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage (voir rubrique 5.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ IMAO non sélectifs
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.
Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.
*Syndrome sérotoninergique:Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre:
· psychique (agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma),
· végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs),
· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
· digestif (diarrhée).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, par addition des effets électrophysiologiques.
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Clonidine et apparentés
Décrit pour désipramine et imipramine.
Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).
+ IMAO sélectif A (moclobémide, toloxatone)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.
(Cf. supra).
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
+ Sympathomimétiques alpha et bêta: adrénaline, noradrénaline, dopamine pour action systémique par voie parentérale.
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Anticonvulsivants
Risques de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur).
Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.
Acide valproïque, valpromide
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antidépresseur.
+ Carbamazépine
Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur, d'une part), et diminution des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur (augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant).
Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.
+ Antidépresseurs sérotoninergiques purs: citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline.
Augmentation des concentrations plasmatiques des deux antidépresseurs avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.
En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique (en cas de relais d'un traitement à la fluoxétine par un antidépresseur imipraminique, la posologie initiale sera prudente avec augmentation progressive en raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et de son métabolite actif).
+ Sympathomimétiques alpha et bêta: adrénaline pour action hémostatique locale par injections sous-cutanée et gingivale.
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).
Limiter l'apport, par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs (sauf clonidine et apparentés)
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effets additifs).
(Clonidine et apparentés: voir associations déconseillées).
+ Atropine et autres substances atropiniques: antihistaminiques H1 sédatifs, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques.
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche...
+ Autres dépresseurs du système nerveux central (SNC)
Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution); barbituriques; benzodiazépines; anxiolytiques autres que benzodiazépines: carbamates, captodiame, étifoxine; hypnotiques; neuroleptiques; antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; baclofène; thalidomide.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Baclofène
Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.
+ Guanéthidine: (voie oculaire)
Décrit pour amitryptiline, désipramine, imipramine et maprotiline.
Diminution de l'effet antihypertenseur de la guanéthidine (inhibition de son entrée dans la fibre sympathique, site d'action).
Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.
A ce jour, si les données sont très limitées pour l'amoxapine, elles semblent exclure un risque malformatif particulier des antidépresseurs imipraminiques. Chez les nouveau-nés de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits:
· troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions);
· troubles respiratoires (polypnée, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire);
· troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).
Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.
Compte tenu de ces données, il est préférable d'éviter d'utiliser l'amoxapine au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. Toutefois un traitement ne doit pas être arrêté brutalement afin d'éviter un risque de sevrage pour la mère. S'il s'avère indispensable d'instaurer ou de maintenir un traitement par amoxapine au cours de la grossesse, tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.
Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation d'appareils ou la conduite de véhicules à moteur.
Ils découlent pour la plupart des propriétés pharmacologiques des antidépresseurs imipraminiques.
· Liés aux effets périphériques de la molécule: ils sont habituellement bénins et cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement ou à une réduction de la posologie.
o Effet anticholinergique (par ordre de fréquence décroissante): sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l'accommodation, tachycardie, sueurs, troubles de la miction et éventuellement rétention urinaire.
o Effet adrénolytique: hypotension orthostatique, impuissance.
· Liés aux effets centraux:
o Fréquemment observée: somnolence ou sédation (effet antihistaminergique), plus marquée en début de traitement.
o Beaucoup plus rares: tremblements, crises convulsives sur terrain prédisposé, états confusionnels transitoires, syndrome sérotoninergique (en association).
· Liés à la nature même de la maladie dépressive:
o Levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire.
o Inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques.
o Réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques.
· Les antidépresseurs imipraminiques peuvent également entraîner:
o Prise de poids.
o Troubles de la conduction ou du rythme (avec des doses élevées).
o Troubles endocriniens: hypertrophie mammaire, galactorrhée.
o Bouffées de chaleur.
o Réactions cutanées allergiques.
o Dysarthrie.
o Hépatites cytolytiques ou cholestatiques exceptionnelles.
o Troubles hématologiques: hyperéosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie.
o Syncope.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
En cas de surdosage volontaire ou accidentel, on observe des manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement troubles de la conduction conditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi qu'un renforcement des symptômes anticholinergiques, éventuellement un état confusionnel ou un coma (parfois retardé). Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé et de faire évacuer le produit ingéré.
La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales notamment cardiaques et respiratoires pendant au moins cinq jours.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIDEPRESSEUR / INHIBITEUR NON SELECTIF DE LA RECAPTURE DE LA MONOAMINE.
(N: système nerveux)
Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine dont la transmission synaptique est facilitée.
L'amoxapine a une affinité très importante pour les récepteurs sérotoninergiques: c'est un antagoniste des récepteurs 5HT2.
L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.
Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique modéré, à l'origine d'effets indésirables, et présente une faible affinité pour les récepteurs adrénergiques (α1 et α2) et dopaminergiques (D2).
Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.
L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques tels que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'amoxapine est bien absorbée, mais la prise d'aliments retarde l'absorption. Elle est métabolisée par le foie en 7-hydroxy- et 8-hydroxy-amoxapine, composés pharmacologiquement actifs. Sa demi-vie d'élimination est de 8 heures environ, mais celle de son métabolite 8-hydroxylé est de 30 heures.
L'élimination est à 70 % rénale sous forme de métabolites glucuroconjugués.
Populations à risque
· Sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.
· Insuffisants hépatiques et rénaux: il convient de diminuer la posologie de l'amoxapine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Hydrogénophosphate de calcium, amidon de maïs gélifiable (amidon STARX 1500), amidon de maïs, stéarate de magnésium, acide stéarique, laque indigotine.
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20, 30, 40 ou 60 comprimés en flacon (polypropylène).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Laboratoires EISAI S.A.
5/6, place de l'Iris
Tour Manhattan
92095 Paris la Défense Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 338 187-6: 20 comprimés en flacon (polypropylène).
· 338 188-2: 30 comprimés en flacon (polypropylène).
· 338 189-9: 40 comprimés en flacon (polypropylène).
· 338 190-7: 60 comprimés en flacon (polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.