Résumé des Caractéristiques du Produit

Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication sera réévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour la majorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie (voir rubrique 4.4).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises et répétées de l'état du patient.

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant, en l'absence d'étude.

De plus, le comprimé n'est pas une forme adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Sujets âgés de plus de 65 ans polypathologiques,

· Sujets âgés de plus de 75 ans.

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

· risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· risque de rétention urinaire lié aux troubles urétro-prostatiques,

· allaitement (voir rubrique 4.6).

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Ce médicament contient à la fois une benzodiazépine et un antispasmodique atropinique. L'association de ces deux substances additionne les effets indésirables de chacune et multiplie les risques en cas d'association avec d'autres médicaments notamment sédatifs et/ou atropiniques (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Lorsque des benzodiazépines avec une longue durée d'action sont utilisées, il est important de mentionner que la prudence impose de ne pas passer à des benzodiazépines à demi-vie courte, en raison de la survenue possible d’un syndrome de sevrage.

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE :

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

DEPENDANCE :

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance:

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale: insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.

D'autres symptômes sont plus rares: agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.

TROUBLES DU COMPORTEMENT

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire:

Peuvent être observés:

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de:

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voir rubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Précautions d'emploi

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

Utiliser avec prudence en cas de:

· hypertrophie prostatique,

· insuffisance rénale ou hépatique,

· insuffisance coronarienne, troubles du rythme, hyperthyroïdie,

· bronchite chronique en raison de l'accroissement de la viscosité des sécrétions bronchiques,

· iléus paralytique, atonie intestinale chez le sujet âgé, mégacôlon toxique.

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

ENFANT

Aucune étude clinique n'a été conduite chez l'enfant avec le bromure de clidinium et le chlordiazépoxide. En conséquence, ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant,

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU HEPATIQUE:

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (cf. rubrique 4.4 Mises en garde).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

INTERACTIONS LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Le chlordiazepoxide étant majoritairement métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et CYP2C19, la concentration plasmatique du chlordiazepoxide peut être augmentée en présence d’inhibiteur de ces cytochromes et se traduire par une sédation excessive.

Associations déconseillées

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : risque accru de somnolence.

Avertir les patients de l'augmentation du risque en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

INTERACTIONS LIEES AU CLIDINIUM

Médicament atropinique

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sècheresse de la bouche, etc.

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H₁ atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments atropiniques

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche, etc.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

Administrer avec prudence en fin de grossesse en raison du risque d'effets atropiniques chez l'enfant (iléus méconiaux).

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

Dans l'espèce humaine, le risque tératogène, s'il existe, est vraisemblablement très faible.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3ème trimestres de grossesse, une diminution des mouvements actifs fœtaux et de la variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits.

Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépine même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une mauvaise prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie réversibles peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, l’utilisation du chlordiazepoxide n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Si le produit est prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit être avertie de la nécessité de consulter un médecin pour discuter d'une éventuelle interruption du traitement si elle pense être enceinte ou envisage de le devenir.

En fin de grossesse, il convient d’éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

Ne pas administrer à la femme qui allaite en raison de la diminution de la sécrétion lactée et du passage du médicament dans le lait (risque d'effets atropiniques chez l'enfant aux doses thérapeutiques).

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

Le chlordiazépoxide peut également passer dans le lait maternel. L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines (voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de la vigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont la sédation, les étourdissements, la somnolence, l'ataxie, la fatigue et les troubles de l'équilibre. Ces effets indésirables sont dose dépendants et peuvent persister les jours suivants même après une seule dose. Cependant, ces phénomènes se produisent surtout en début du traitement et cèdent en général à la poursuite du traitement.

Les effets indésirables liés au chlordiazépoxide sont en rapport avec la sensibilité individuelle du patient. Les personnes âgées sont particulièrement sensibles aux effets des médicaments dépresseurs du système nerveux central et peuvent ressentir une confusion, en particulier si des modifications cérébrales organiques existent.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'information de fréquence suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe Organe	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Rare	Dépression de la moëlle osseuse (thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie)
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Urticaire, œdèmes
Affections psychiatriques	Fréquence indéterminée	Amnésie (pouvant survenir aux doses thérapeutiques), excitabilité, hallucinations, dépendance physique et psychique (même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l’arrêt du traitement), dépression, nervosité, agitation, irritabilité, niveau de vigilance réduit, agressivité, délire, cauchemars, troubles psychotiques, troubles du comportement, modifications de la conscience, perturbations émotionnelles, réactions paradoxales (anxiété, tension, troubles du sommeil, insomnie)
Affections du système nerveux	Fréquent	Sédation, étourdissements, baisse de vigilance, somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), ataxie, troubles de l'équilibre, état confusionnel
	Rare	Maux de tête, vertige
	Fréquence indéterminée	Dysarthrie, sensations ébrieuses, troubles de la marche.
Affections oculaires	Peu fréquent	Diminution de la sécrétion lacrymale, troubles de l'accommodation
Affections oculaires	Rare	Trouble de la vision incluant la diplopie
Affections cardiaques	Fréquence indéterminée	Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires	Rare	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée	Dépression respiratoire, épaississement des sécrétions bronchiques
Affections gastro-intestinales	Rare	Troubles gastro-intestinaux, constipation
Affections hépatobiliaires	Fréquence indéterminée	Ictère, augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines sériques, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rare	Prurit, éruptions cutanées érythémateuses et bulleuses.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquence indéterminée	Hypotonie musculaire, asthénie
Affections du rein et des voies urinaires	Rare	Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein	Rare	Troubles de la libido
Affections des organes de reproduction et du sein	Très rare	Dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Fatigue
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent	Sécheresse buccale

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

LIEES AU BROMURE DE CLIDINIUM :

Signes cliniques

Ce sont ceux des atropiniques avec sécheresse de la bouche, mydriase, légère somnolence, paralysie de l'accommodation, rétention urinaire, tarissement des secrétions, rougeur cutanée, inhibition de la motilité gastro-intestinale, et surtout: troubles circulatoires et respiratoires, tachycardie, état d’excitation, agitation, confusion et hallucination allant jusqu'au délire, dépression respiratoire et coma.

Traitement

Symptomatique avec surveillance cardiaque et respiratoire, en milieu hospitalier.

LIEES AU CHLORDIAZEPOXIDE :

Signes cliniques

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).

En cas de prise massive, les signes de surdosage en benzodiazépines se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée. Les cas bénins se manifestent par une somnolence, des signes de confusion mentale, une léthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarement un décès.

Traitement

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration de charbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANXIOLYTIQUES, code ATC : N05BA02 (chlordiazépoxide).

(N : système nerveux central).

ANTICHOLINERGIQUES ASSOCIES A DES PSYCHOLEPTIQUES, code ATC : A03CA02 (bromure de clidinium).

(A : voies digestives et métabolisme).

· Le chlordiazépoxide est un anxiolytique appartenant à la classe des benzodiazépines.
Au plan pharmacologique ses propriétés sont celles de la classe des benzodiazépines: anxiolytique, sédatif, hypnotique, anticonvulsivant, myorelaxant et amnésiant.

· Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA » (également appelés BZ₁ et BZ₂) modulant l'ouverture du canal chlore.

· Une pharmacodépendance peut être observée chez l'Animal et chez l'Homme.

· Le bromure de clidinium est un anticholinergique synthétique qui a un effet spasmolytique sur le muscle et qui inhibe également les sécrétions

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

BROMURE DE CLIDINIUM

Il est métabolisé en bromure de méthyl-1 hydroxy-3 quinubromure de clidinium qui est la forme principale retrouvée dans l'urine du chien et de l'homme. On retrouve le bromure de clidinium et son métabolite dans les fèces du chien et de l'homme. Des études au carbone marqué montrent que cette substance n'est pas métabolisée par N-déméthylation.

CHLORDIAZEPOXIDE

Le chlordiazépoxide est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint une ou deux heures après l’administration. La biodisponibilité après administration orale est proche de 100%. Le médicament a une demi-vie de 6 à 30 heures. L’état d’équilibre est généralement atteint dans les trois jours.

Il est successivement métabolisé en desméthyl-chlordiazépoxide, puis en démoxépam peu actifs. Le démoxépam est lui-même métabolisé en métabolite actif, l'oxazépam, mais dans de très faibles proportions. Moins de 1% du chlordiazépoxide ingéré aboutit à la formation d'oxazépam. L'élimination urinaire se fait sous forme de démoxépam et d'oxazépam.

La demi-vie est de 20 à 24 heures.

Le passage fœto-placentaire et dans le lait maternel a été démontré pour les benzodiazépines.

L’état d’équilibre des métabolites actifs est atteint après 10-15 jours, avec des concentrations en métabolite similaires à celles de la molécule mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Potentiel mutagène et cancérogène :

Des études in vivo et in vitro avec le chlordiazépoxide montrent des signes en faveur d'un effet mutagène. Néanmoins, dans des systèmes de test similaires les résultats sont négatifs. La pertinence des résultats positifs n'est pas clairement démontrée pour le moment.

Dans des études de carcinogénicité chez la souris, une augmentation d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires a été observée à des doses élevées, en particulier chez les mâles, tandis qu'aucune augmentation de l'incidence de tumeurs n'a été observée chez les rats.

Toxicité pour la reproduction

Des anomalies au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été observées chez la souris après administration de chlordiazépoxide.

Les études animales de toxicité de la reproduction et du développement ont montré des effets tératogènes : des changements dans le tractus urogénital, des anomalies du poumon et des malformations du crâne (exencéphalie, fente palatine), des troubles du comportement et des modifications neurochimiques sur la descendance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs, talc, magnésium (stéarate de), saccharose, amidon de riz, talc, gomme arabique, fer (oxyde de) jaune (E 172), indigotine (E 132), paraffine solide, paraffine liquide.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation