Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 18/09/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIKICORT 3 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 3 mg de budésonide.

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 240 mg de saccharose et 12 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule rose contenant des granulés blancs gastro-résistants.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Maladie de Crohn

Induction d'une rémission chez des patients atteints d'une maladie de Crohn active d’intensité légère à modérée, affectant l'iléon et/ou le côlon ascendant.

Remarque

Le traitement par Mikicort ne semble pas utile chez les patients atteints d'une maladie de Crohn affectant le tractus gastro-intestinal supérieur. Les symptômes extra-intestinaux, affectant par exemple la peau, les yeux ou les articulations, ont peu de chance de répondre au Mikicort en raison de son action locale.

· Colite collagène

Induction d'une rémission chez des patients atteints d'une colite collagène active

· Hépatite auto-immune

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Maladie de Crohn

Adulte de plus de 18 ans

La dose journalière recommandée est de 3 gélules une fois par jour le matin ou d'une gélule (contenant 3 mg de budésonide) trois fois par jour (matin, midi et soir correspondant à une dose journalière totale de 9 mg de budésonide) si cela est plus simple pour le patient.

Colite collagène

Adulte de plus de 18 ans

La dose journalière recommandée est de 3 gélules une fois par jour le matin (correspondant à une dose journalière totale de 9 mg de budésonide)

Hépatite auto-immune

Induction d'une rémission (adulte de > 18 ans)

Pour induire une rémission (c.-à-d. une normalisation des paramètres biologiques), la posologie recommandée est d'une gélule (contenant 3 mg de budésonide) trois fois par jour (matin, midi et soir ; correspondant à une dose journalière totale de 9 mg de budésonide).

Entretien de la rémission (adulte de > 18 ans)

Une fois la rémission obtenue, la posologie recommandée est d'une gélule (contenant 3 mg de budésonide) deux fois par jour (une gélule le matin et une le soir ; correspondant à une dose journalière totale de 6 mg de budésonide).

Si les transaminases ALT et/ou AST augmentent durant le traitement d'entretien, la dose est à augmenter à 3 gélules par jour (correspondant à une dose journalière totale de 9 mg de budésonide) comme décrit pour l'induction d'une rémission.

Chez les patients tolérant l'azathioprine, le traitement d'induction et d'entretien de la rémission par le budésonide devrait être associé à l'azathioprine.

Pour toutes ces indications

Enfant

Mikicort ne doit pas être administré à l’enfant de moins de 12 ans en raison d'une expérience insuffisante et d'un risque possible d'insuffisance surrénale dans ce groupe d'âge.

Adolescent

La sécurité et l'efficacité du Mikicort chez l’adolescent de 12 à 18 ans n'ont jusqu'ici pas été établies. Les données actuellement disponibles concernant des patients adolescents (12 à 18 ans) atteints de maladie de Crohn ou d'hépatite auto-immune sont décrites dans les rubriques 4.8 et 5.1, mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Mode d'administration

Les gélules contenant les microgranules gastro-résistants doivent être prises une demie heure avant les repas, avalées entières avec une grande quantité de liquide (par ex. un verre d'eau), sans les croquer.

Durée de traitement

Maladie de Crohn, colite collagène

La durée du traitement de la maladie de Crohn active et de la colite collagène doit être limitée à 8 semaines.

Hépatite auto-immune

Pour induire une rémission, une dose journalière totale de 9 mg doit être administrée jusqu'à l'obtention de la rémission. Ensuite, pour l'entretien de la rémission, une dose journalière totale de 6 mg est à administrer. Le traitement d'entretien d'une rémission en cas d'hépatite auto-immune doit se poursuivre pendant au moins 24 mois. Ne l'arrêter que lorsque la rémission biochimique est maintenue en permanence et lorsque la biopsie du foie ne présente aucun signe d'inflammation.

Fin du traitement

Le traitement par Mikocort ne doit pas être interrompu brusquement, mais progressivement (doses dégressives). Au cours de la première semaine, la posologie doit être réduite à deux gélules par jour, une le matin et une le soir. La seconde semaine, une seule gélule doit être prise le matin. Le traitement peut ensuite être arrêté.

4.3. Contre-indications

MIKICORT 3 mg ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité au budésonide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cirrhose hépatique avec des signes suggérant une hypertension portale par exemple cirrhose biliaire primitive de stade avancé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par Mikicort entraîne des taux de stéroïdes systémiques inférieurs à ceux des traitements stéroïdiens oraux conventionnels. Le passage d'autres traitements stéroïdiens à un traitement par Mikicort peut entraîner l'apparition de symptômes liés à la modification des taux systémiques de stéroïdes. Si des patients passent de stéroïdes systémiques au budésonide d'action locale, il convient de considérer que le Mikicort n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de Crohn œsophagienne.

Une attention particulière est requise chez les patients atteints de tuberculose, d'hypertension, de diabète, d'ostéoporose, d'ulcère gastro-duodénal, de glaucome, de cataracte, ou avec des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome.

Des effets systémiques des corticoïdes peuvent apparaître, particulièrement quand la prescription est à forte dose et sur des durées prolongées. Ces effets peuvent être un syndrome de Cushing, une insuffisance surrénalienne, un retard de croissance, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et très rarement divers troubles psychiatriques et comportementaux (voir rubrique 4.8)

Infection: La suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immune augmente la sensibilité aux infections et leur sévérité. Le risque d'aggravation des infections bactériennes, fongiques, amibiennes et virales pouvant survenir au cours d'un traitement par les glucocorticoïdes doit être étroitement surveillé. La présentation clinique peut être souvent atypique, et des infections graves comme la septicémie et la tuberculose peuvent être masquées et atteindre un stade avancé avant d'être reconnues.

Varicelle: La varicelle est particulièrement préoccupante car cette maladie normalement mineure peut être fatale chez les patients immunodéprimés. Il convient de conseiller aux patients sans antécédents nettement établis de varicelle d'éviter tout contact personnel étroit avec la varicelle ou le zona; en cas d'exposition, ils doivent consulter d'urgence un médecin. Si le patient est un enfant, les parents doivent recevoir les consignes ci-dessus.

L'immunisation passive avec des immunoglobulines zona-varicelle est nécessaire pour les patients exposés et non immunisés qui reçoivent des corticostéroïdes systémiques ou qui les ont pris pendant les trois mois antérieurs; elle doit être administrée dans les 10 jours suivant l'exposition à la varicelle. Si le diagnostic de varicelle est confirmé, cette affection nécessite une prise en charge par un spécialiste et un traitement urgent. Les corticostéroïdes ne devront pas être interrompus, et la dose peut devoir être augmentée.

Rougeole: Les patients dont l'immunité est menacée et qui ont été en contact avec la rougeole doivent dans la mesure du possible recevoir des immunoglobulines normales dès que possible après l'exposition.

Vaccins vivants: Des vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux personnes dont les réponses immunitaires sont affaiblies. La réponse des anticorps à d'autres vaccins peut être diminuée.

Chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique, l'élimination des glucocorticoïdes, budésonide inclus, diminuera et leur biodisponibilité systémique augmentera.

Les corticostéroïdes peuvent entraîner la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et diminuer la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d'autres stress, un traitement systémique supplémentaire de glucocorticoïdes est recommandé.

Le traitement concomitant par kétoconazole ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5).

MIKICORT 3 mg contient du lactose et du saccharose. Les patients présentant un des rares troubles héréditaires que sont l'intolérance au galactose ou au fructose, la malabsorption du glucose-galactose, le déficit en sucrase-isomaltase ou en Lapp lactase, ou encore le déficit congénital en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.

Chez les patients atteints d'hépatite auto-immune, les taux sériques de transaminases (ALAT, ASAT) doivent être dosés à intervalles réguliers pour adapter la dose de budésonide en conséquence. Durant les premiers mois de traitement, les taux de transaminases sont à évaluer toutes les deux semaines, ensuite au moins tous les 3 mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Glycosides cardiaques:

L'action du glycoside peut être renforcée par une carence en potassium.

Salidiurétiques:

L'excrétion du potassium peut être augmentée.

Interactions pharmacocinétiques

Cytochrome P450:

· Inhibiteurs du CYP3A4 :

En cas d'administration concomitante, le kétoconazole à 200 mg une fois par jour per os augmente d'environ six fois les concentrations plasmatiques de budésonide (3 mg en dose unique). Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide, les concentrations augmentaient d'environ 3 fois. Comme les données permettant des recommandations posologiques entre ces 2 médicaments sont limitées, l'association est à éviter. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le ritonavir, l'itraconazole et la clarithromycine risquent également d'augmenter de façon marquée les concentrations plasmatiques de budésonide. En outre, la prise concomitante de jus de pamplemousse doit être évitée.

· Inducteurs du CYP3A4 :

Les molécules ou médicaments comme la carbamazépine et rifampicine, qui induisent le CYP3A4, peuvent diminuer l'exposition systémique, mais aussi locale du budésonide dans la muqueuse intestinale. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de budésonide.

· Substrats du CYP3A4 :

Les molécules ou médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 peuvent concurrencer le budésonide. Ceci peut entraîner une augmentation du taux plasmatique de budésonide si la substance concurrente présente une plus forte affinité à l'égard du CYP3A4, ou - si le budésonide se lie plus fortement au CYP3A4 - la substance concurrente peut également augmenter dans le plasma et un ajustement ou une réduction de la dose de ce médicament peut être requis.

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des corticostéroïdes ont été observés chez les femmes recevant également des œstrogènes ou des contraceptifs oraux, mais cet effet n'a pas été observé avec les associations de contraceptifs oraux à faible dose.

Aux doses recommandées, la cimétidine, en association avec le budésonide, présente un effet léger, insignifiant sur la pharmacocinétique du budésonide. L'oméprazole est sans effet sur la pharmacocinétique du budésonide.

Composés liant les stéroïdes

Théoriquement, on ne saurait écarter le risque d'interactions possibles avec les résines synthétiques liant les stéroïdes comme la cholestyramine, et avec les antacides. En cas d'administration simultanée avec MIKICORT 3 mg, ces interactions pourraient entrainer une diminution de l'effet du budésonide. C'est pourquoi ces préparations ne doivent pas être prises simultanément, mais à au moins deux heures de distance.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'administration pendant la grossesse doit être évitée à moins que le traitement par Mikicort 3 mg ne soit jugé indispensable. Chez l'animal, il a été démontré que le budésonide, comme d'autres glucocorticostéroïdes, provoquait des anomalies du développement fœtal. La pertinence de ces données n'a pas été établie chez l'homme.

Allaitement

Comme on ignore si le budésonide passe dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé au cours d'un traitement par Mikicort 3 mg.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet du budésonide sur la fertilité humaine. Dans les études animales, la fertilité n’était pas affectée après le traitement par budésonide (voir rubrique 5.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet connu

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants et leurs fréquences, consécutifs au traitement par Mikicort 3 mg, ont été rapportés spontanément :

Très rares (<1/10.000), y compris cas isolés :

· Troubles du métabolisme et de la nutrition : œdème des jambes, syndrome de Cushing,

· Troubles du système nerveux : syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne (y compris œdème papillaire) chez les adolescents,

· Troubles gastro-intestinaux : constipation,

· Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os: douleur diffuse et faiblesse musculaire, ostéoporose,

· Troubles généraux : fatigue, malaise.

Certains des effets indésirables n'ont été rapportés qu'après utilisation de longue durée.

Des effets secondaires typiques des glucocorticostéroïdes systémiques peuvent parfois survenir. Ces effets secondaires dépendent du dosage, de la période de traitement, de l'administration concomitante ou antérieure d'autres glucocorticostéroïdes et de la sensibilité individuelle.

Des études cliniques ont montré que la fréquence des effets secondaires associés aux glucocorticostéroïdes était moindre avec Mikicort 3 mg (environ la moitié) par rapport à un traitement oral avec des doses équivalentes de prednisolone.

Troubles du système immunitaire

Interférence avec le système immunitaire (par exemple augmentation du risque d'infections).

Une exacerbation ou la réapparition de manifestations extra-intestinales (en particulier affectant la peau et les articulations) peut survenir lors du passage de glucocorticosteroïdes à action systémique au budésonide à action locale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Syndrome de Cushing : visage gonflé, obésité du tronc, baisse de la tolérance du glucose, diabète sucré, rétention sodée avec formation d'œdème, élévation de l'excrétion de potassium, inactivité ou atrophie du cortex surrénal, retard de croissance chez l'enfant, troubles de la sécrétion d'hormones sexuelles (par exemple aménorrhée, hirsutisme, impuissance).

Troubles psychiatriques

Dépression, irritabilité, euphorie.

De plus très rarement divers troubles psychiatriques et comportementaux peuvent survenir.

Troubles oculaires

Glaucome, cataracte.

Troubles vasculaires

Hypertension, risque accru de thrombose, vasculite (syndrome de sevrage après traitement de longue durée).

Troubles gastro-intestinaux

Troubles gastriques, ulcère gastroduodénal, pancréatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Exanthème allergique, stries rouges, pétéchies, ecchymoses, acné cortico-induite, lenteur de cicatrisation des plaies, dermatite de contact.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Nécrose aseptique de l'os (fémur et tête de l'humérus).

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques dans la population pédiatrique

Maladie de Crohn

Au cours d'essais cliniques réalisés avec Mikicort chez 82 patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn, les effets indésirables les plus fréquents ont été l'insuffisance surrénale et les céphalées. Des effets secondaires typiques des stéroïdes ont été rapportés, ainsi que d’autres réactions rares telles que sensations vertigineuses, nausées, vomissements et hyperacousie (voir aussi rubrique 5.1).

Hépatite auto-immune

Des données de sécurité issues du sous-ensemble d’un total de 42 patients pédiatriques d'un essai clinique traitant de l'hépatite auto-immune ont révélé que les effets indésirables rapportés n'étaient ni différents ni plus fréquents que dans la population adulte de cet essai (voir aussi rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage au budésonide n'a été rapporté à ce jour. Compte tenu des propriétés du budésonide contenu dans MIKICORT 3 mg, un surdosage causant des effets toxiques est extrêmement improbable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

CORTICOIDE A USAGE LOCAL, Code ATC : A07EA06.

Le mécanisme d'action exact du budésonide dans le traitement de la maladie de Crohn n'est pas entièrement élucidé. Les données des études pharmacologiques et des essais cliniques contrôlés suggèrent fortement que le mode d'action des gélules de Mikicort repose principalement sur un effet local au niveau de l'intestin.

Le budésonide est un glucocorticostéroïde doté d'un effet anti-inflammatoire local puissant. A des doses cliniquement équivalentes de glucocorticostéroïdes systémiques, le budésonide entraîne significativement une inhibition moindre de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et a moins d'influence sur les marqueurs inflammatoires.

Mikicort, exerce sur les taux plasmatiques de cortisol une influence dose-dépendante qui, à la dose recommandée de 3 mg de budésonide trois fois par jour, est significativement inférieure à celle des doses efficaces cliniquement équivalentes des glucocorticostéroïdes systémiques.

Efficacité clinique et sécurité

Essai clinique chez des patients atteints de maladie de Crohn

Dans une étude en double aveugle randomisée double-placebo chez des patients avec une maladie de Crohn modérée (200 < CDAI < 400) affectant l’iléon terminal et/ou le colon ascendant l’efficacité de 9 mg de budésonide en dose journalière unique (9 mg OD) a été comparée à celle d’un traitement de 3 doses de 3 mg de budésonide pris 3 fois par jours (3mg 3x /j).

Le critère primaire d’efficacité était la proportion des patients en rémission (CDAI<150) à la semaine 8.

Au total 471 patients ont été inclus dans l’étude, 439 patients étaient dans l’analyse per protocol (PP). Il n’y a pas de différence significative par rapport à l’état initial dans les 2 groupes de traitement. Au final, 71.3% des patients étaient en rémission dans le groupe 9 mg 1x/j et 75.1% dans le groupe 3mg 3x /j (PP) (p: 0.01975) montrant la non-infériorité du groupe 9 mg de budésonide 1x/j par rapport au groupe 3 mg de budésonide 3x /j.

Aucun effet secondaire sévère n’a été rapporté.

Essai clinique chez des patients atteints d'hépatite auto-immune

Au cours d'un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle, 207 patients atteints d'hépatite auto-immune (HAI) sans cirrhose ont été traités par une posologie initiale de 9 mg/j de budésonide (n=102) pour une durée allant jusqu'à 6 mois ou par 40 mg/j de prednisone (diminués progressivement à 10 mg/j, n=105). Après rémission biochimique, la dose de budésonide a été diminuée à 6 mg/j. Les patients recevaient aussi 1 à 2 mg/kg/j d'azathioprine pendant tout l'essai. Le critère principal de jugement composé était la rémission biochimique complète (c.-à-d. des taux normaux d'aspartate transférase et d'alanine transférase) sans survenue à 6 mois d'effets secondaires prédéfinis, propres aux stéroïdes. Ce critère de jugement a été atteint chez 47 % des patients du groupe budésonide et chez 18 % de ceux du groupe prednisone (p<0,001).

Concernant les variables secondaires d'efficacité à 6 mois, une rémission biochimique complète était obtenue chez 60 % des patients du groupe budésonide et 39 % du groupe prednisone (p=0,001). Les patients n'ayant pas présenté d'effets secondaires propres aux stéroïdes étaient en proportion de 72 % dans le groupe budésonide et de 47% dans le groupe prednisone (p<0,001). La baisse moyenne des taux d'IgG et de ƴ-globulines était la même dans les deux groupes.

Un traitement ouvert de suivi pendant 6 mois supplémentaires était proposé aux patients après la phase contrôlée en double aveugle. Un total de 176 patients a participé à cette phase ouverte et reçu 6 mg/j de budésonide en association avec 1 à 2 mg/kg/j d'azathioprine. Les proportions de patients à rémission biochimique et de patients à réponse complète (statistiquement non significative) étaient toujours plus élevées dans le groupe budésonide original (taux de réponse complète 60 % et de rémission biochimique 68,2 % à la fin de la phase ouverte) que dans le groupe prednisone original (taux de réponse complète 49 % et de rémission biochimique 50,6 % à la fin de la phase ouverte).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du budésonide chez 46 patients pédiatriques (11 garçons et 35 filles) âgés de 9 à 18 ans ont été étudiées dans un sous-ensemble de l'essai clinique mentionné ci-dessus. Parmi eux, 19 ont été traités par du budésonide et 27 étaient en contrôle actif (prednisone) pour induction d'une rémission par une dose journalière de 9 mg de budésonide. Après les 6 mois de l'essai, 42 patients pédiatriques ont continué par un traitement d’entretien de 6 mois par budésonide.

Le taux de réponse complète (définie comme réponse biochimique, c.-à-d. normalisation des transaminases hépatiques AST et ALT et absence d'effets secondaires propres aux stéroïdes) chez les patients de ≤ 18 ans était considérablement plus bas que celui des adultes, sans qu'il y ait de différence entre les deux groupes de traitement. Après le traitement d’entretien au budésonide pendant encore 6 mois, la proportion de patients pédiatriques de réponse complète était toujours légèrement inférieure en comparaison avec les patients adultes, mais la différence entre les deux groupes d'âge était sensiblement plus faible. Il n'y avait pas de différence significative concernant la proportion de répondeurs complets entre ceux traités à l'origine par la prednisone et ceux traités continuellement par le budésonide.

Essais cliniques chez des patients atteints de la maladie de Crohn

Deux essais randomisés contrôlés de Mikicort, incluait des patients de la tranche d'âge de 8 à 19 ans atteints de maladie de Crohn d'activité légère à moyenne (PCDAI [indice de Best] 12,5 à 40) avec inflammation iléique, iléocolique ou colique isolée.

Dans un essai, 33 patients au total ont été traités par 9 mg de budésonide (3 mg 3x/j) par jour pendant 8 semaines, puis par 6 mg de budésonide par jour la 9ème semaine et par 3 mg de budésonide par jour la 10ème semaine ou par de la prednisone (40 mg/j pendant deux semaines, puis en diminuant progressivement à raison de 5 mg/semaine). La rémission (PCDAI ≤10) a été atteinte chez 9/19 (47,3 %) des patients du groupe budésonide (tant à la 4ème semaine qu'à la 12ème semaine) et chez 8/14 (57,1% en semaine 4) et 7/14 (50 % en semaine 12) des patients du groupe prednisone.

Un second essai incluant 70 enfants atteints de MC a comparé deux schémas posologiques de budésonide : les patients du groupe 1 étaient traités pendant 7 semaines par 9 mg/jour de budésonide (3 mg 3x/j) puis par 6 mg/jour de budésonide (3 mg 2x/j) pendant 3 semaines supplémentaires. Dans le groupe 2, les patients étaient traités pendant 4 semaines par 12 mg/jour de budésonide (3 mg 3x/j et 3 mg 1/j), puis pendant 3 semaines par 9 mg/jour de budésonide (3 mg 3x/j) et encore 3 semaines par 6 mg/jour au budésonide (3 mg 2x/j). Le critère principal de jugement d'efficacité était la baisse du PCDAI à la semaine 7. Les deux groupes de traitement ont présenté une diminution notable du PCDAI, plus prononcée dans le groupe 2, mais sans que la différence soit significative (n.s.). Critères de jugement secondaires : l'amélioration (définie comme baisse du PCDAI de ≥10 points) a été constatée chez 51,4 % des patients du groupe 1 et 74,3 % de ceux du groupe 2 (n.s) ; une rémission (PCDAI≤12,5) a été observée chez 42,9 % des patients du premier groupe contre 65,7% dans le second groupe (n.s.).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

MIKICORT 3 mg, gélules, contenant des microgranules résistants aux sucs gastriques, présente un temps de latence de 2-3 heures en vertu de l'enrobage spécifique des microgranules. Chez les volontaires sains, de même que chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des pics plasmatiques moyens de budésonide de 1-2 ng/ml sont observés environ 5 heures après l'administration orale de MIKICORT 3 mg, gélules, en dose unique de 3 mg, prise avant les repas. La libération maximale survient dans l'iléon terminal et le caecum, qui constituent le principal site inflammatoire de la maladie de Crohn.

Chez les patients porteurs d'une iléostomie, la libération du budénoside par MIKICORT 3 mg est comparable à celle des sujets sains ou des patients atteints de la maladie de Crohn. Il a été montré qu'environ 30-40% du budésonide libéré est encore retrouvé dans la poche d'iléostomie, indiquant qu'une quantité substantielle de budésonide provenant de MIKICORT 3 mg est normalement transférée dans le côlon.

L'ingestion concomitante d'aliments peut retarder la libération des microgranules par l'estomac de 2-3 heures, allongeant la phase de latence à environ 4-6 heures sans modification des taux d'absorption.

Distribution

Le budésonide a un volume de distribution élevé (environ 3 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85-90%.

Métabolisme

Le budésonide est fortement métabolisé dans le foie (environ 90%) sous forme de métabolites dont l'activité glucocorticostéroïdienne est faible. L'activité glucocorticostéroïde des principaux métabolites, 6 β-hydroxybudésonide et 16 α-hydroxyprednisolone, représente moins de 1% de celle du budésonide.

Elimination

La demi-vie d'élimination est en moyenne de 3-4 heures. La biodisponibilité systémique chez les volontaires sains ainsi que chez les patients à jeun atteints de la maladie de Crohn est d'environ 9-13%. La clairance est d'environ 10-15 l/min pour le budésonide (déterminée par chromatographie liquide à haute performance).

Populations spécifiques de patients

Affections hépatiques :

Une proportion notable du budésonide est métabolisée dans le foie. L'exposition systémique au budésonide peut augmenter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique en raison de la diminution du métabolisme du budésonide due au CYP3A4. Cela dépend du type et de la sévérité de l'affection hépatique.

Patient pédiatrique :

La pharmacocinétique du budésonide a été évaluée chez 12 patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn (âge de 5 à 15 ans). Suite à l'administration répétée de budésonide (3 x 3 mg de budésonide pendant une semaine), l'ASC moyenne du budésonide pendant l'intervalle posologique était d'environ 7 ng×h/ml, la C_max d'environ 2 ng/ml. La répartition du budésonide oral (3 mg, dose unique) chez les patients pédiatriques était similaire à celle chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques fournies par les études de toxicité aiguë, subchronique et chronique menées sur le budésonide ont révélé des atrophies du thymus et du cortex surrénal et une baisse notamment des lymphocytes. Ces effets étaient moins prononcés ou de même ampleur que ceux observés avec d'autres glucocorticostéroïdes. Comme avec d'autres glucocorticostéroïdes, et selon la dose et la durée et la pathologie, ces effets stéroïdiens pourraient également être applicables à l'espèce humaine.

Le budésonide était sans effet mutagène dans un certain nombre d'essais in vitro et in vivo.

Une légère élévation du nombre de foyers hépatiques basophiles s'observait lors d'études chroniques chez le rat avec le budésonide. Des études de carcinogénicité ont révélé une plus grande incidence de néoplasmes hépatocellulaires primaires, d'astrocytomes (chez les rats mâles) et de tumeurs mammaires (rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues à l'action des récepteurs stéroïdiens spécifiques, à l'augmentation de la charge métabolique sur le foie et aux effets anaboliques. Ces effets sont également connus par des études menées sur d'autres glucocorticostéroïdes chez le rat, et représentent donc un effet de classe. Aucun effet comparable n'a jamais été observé chez l'homme avec le budésonide, ni lors d'essais cliniques ni émanant de rapports spontanés.

En général, basés sur les études conventionnelles des données pharmacologiques de sécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, les données précliniques ne révèlent aucun risque spécial pour l'homme.

Chez l'animal, il a été démontré que le budésonide, comme d'autres glucocorticostéroïdes, provoquait des malformations fœtales. Mais l'applicabilité de ces résultats à l'homme n'a pas été établie (voir également rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu des gélules:

Lactose monohydraté

Microgranules neutres (saccharose et amidon de maïs)

Enrobage

Copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1)

(Eudragit L 100)

Copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2)

(Eudragit S 100)

Copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de chlorure de triméthylamonioéthylméthacrylate (1:2:0,2) (Eudragit RL 12,5)

Copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de chlorure de triméthylamonioéthylméthacrylate (1:2:0,1) (Eudragit RS 12,5)