Résumé des Caractéristiques du Produit

Mycophénolate mofétil...............................................................................................................500 mg

Mycophénolate mofétil MYLAN PHARMA 500 mg sont des comprimés pelliculés de couleur lavande, de forme oblongue, gravés 'RDY' sur une face et '585' sur l'autre face.

Le traitement par mycophénolate par voie orale doit être débuté dans les 72 heures suivant la greffe. La posologie recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

La posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2, administrés par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de mycophénolate mofétil doivent être prescrits uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, à une posologie de 1 g, deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Comme la fréquence de certaines réactions indésirables est plus importante dans cette tranche d'âge que chez les adultes (voir rubrique 4.8), une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire; elle devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques importants, notamment de la sévérité de la réaction.

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et, par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Le traitement par mycophénolate par voie orale doit être débuté dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Le mycophénolate mofétil par voie IV doit être administré au cours des 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais du mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

La posologie recommandée de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent également faire l'objet d'une surveillance attentive.

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne pas de modification de la pharmacocinétique du MPA; une réduction de la dose ou une interruption du traitement par mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Il n'existe aucun élément justifiant une adaptation de la dose de mycophénolate mofétil après un rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Le mycophénolate mofétil a démontré des effets tératogènes chez les rats et les lapins. Ainsi, les comprimés de mycophénolate mofétil ne doivent pas être écrasés.

· chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité à mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8) ;

· chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6) ;

· en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6) ;

· pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6) ;

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant des associations de médicaments, dont le mycophénolate, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandations générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par mycophénolate doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement au médecin tout signe d'infection, toute ecchymose inattendue, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par immunosuppresseurs, dont le mycophénolate, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et à protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales comme l’hépatite B ou l’hépatite C et des infections causées par les polyomavirus. néphropathie associée au virus BK, et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC) comptent parmi les infections opportunistes. Des cas d’hépatites dues à la réactivation d’une hépatite B ou d’une hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs et traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques d’IgG. Chez les patients, traités par mycophénolate mofétil, présentant des infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas d’hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une amélioration des symptômes respiratoires.

Le risque de bronchiectasie pourrait être associé à l’hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).

Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées.

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au mycophénolate lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate, la numération de la formule sanguine doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (nombre absolu de neutrophiles < 1,3 x 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate.

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie (PRCA) n'est pas connu. L'érythroblastopénie (PRCA) peut se résoudre après diminution de la dose ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par mycophénolate, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins à virus vivant atténué (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie digestive ou de perforation.

Le mycophénolate doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Le mycophénolate est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH). Ainsi, il doit donc être évité chez les patients présentant un déficit congénital rare en hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT) tels que les syndromes de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l’association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l’on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifier l’exposition au MPA. Les médicaments des autres classes thérapeutiques qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, tels que cholestyramine doivent être utilisés avec prudence en raison d’une possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir rubrique 4.5).

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortements spontanés (taux de 45-49%) et des malformations congénitales (taux estimé de 23-27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe.

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent être avertis des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec du mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que les patients hommes et femmes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt du traitement par mycophénolate mofétil; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation de préservatifs s’applique à tous les hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients, d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise de mycophenolate mofétil MYLAN PHARMA par le partenaire masculin.

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPGA augmenté de 8 %) et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire, entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Une diminution de l’exposition au MPA a été observée lorsque les antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d’aluminium, et les IPPs, dont le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil.

Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients prenant des mycophénolate mofétil et des IPPs par rapport aux patients prenant le mycophénolate mofétil mais ne prenant pas les IPPs, aucune différence significative n'a été observée.

Ces données confirment l’extrapolation de ce résultat à tous les antiacides parce que la réduction de l'exposition lorsque le mycophénolate mofétil a été co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement moindre que lorsque le mycophénolate mofétil a été co-administré avec des IPPs.

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g, trois fois par jour, de cholestyramine pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité de mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité du mycophénolate pourrait être diminuée.

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le mycophénolate mofétil. En revanche, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %. La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50% de l’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosuppresseur qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30%. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l’expression et de l’activité de l’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d’évènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

Du fait d'une part des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie intraveineuse et d'autre part des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et une adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_0-12h) de 18 % à 70 %. Il est donc recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

Chez les transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de CsA a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30 à 50 % par rapport aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate (voir également rubrique 4.4).

Une diminution de la C_max et de l'ASC_0-12h du MPA respectivement de 30 % et 25 % a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du mycophénolate avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Néanmoins, l'association de norfloxacine ou de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate.

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif de mycophénolate, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. En revanche, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez les patients transplantés du foie recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé être affectée par le mycophénolate (voir rubrique 4.4).

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par trois l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG et éventuellement entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

Les vaccins à virus vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces.

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation de préservatifs s’applique à tous les hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise de mycophénolate par le partenaire masculin.

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test de grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patients et les patientes en âge de procréer doivent être avertis d’une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent disposer d’un test de grossesse négatif afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Deux tests de grossesse sanguin ou urinaire avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL sont recommandés; le deuxième test doit être réalisé dans les 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de débuter le mycophénolate mofétil. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente le risque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse :

· des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil ;

· sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

· anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe ;

· cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ;

· malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites ;

· malformations trachéo-oesophagiennes (par exemple atrésie de l’œsophage) ;

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil passe dans le lait maternel. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait humain. Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme qui allaite en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

Les effets indésirables suivants concernent les effets non attendus observés lors des essais cliniques :

Les principaux effets indésirables liés à l'administration du mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques recevant du mycophénolate mofétil (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non-mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients, d'autres types de tumeurs malignes chez 1,1 % des patients. Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les patients transplantés rénaux ou cardiaques. Les transplantés hépatiques ont été suivis pendant plus d'un an, mais moins de trois ans.

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus fréquentes étaient des candidoses cutanéo-muqueuses, une virémie ou un syndrome à CMV et un herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à CMV était de 13,5 %.

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour.

Cependant, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique en particulier chez les enfants de moins de 6 ans, par rapport à la population adulte: diarrhées, septicémie, leucopénie, anémie et infection.

En général, les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables dues aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter, par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Les effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à < 1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil au cours des études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau suivant :

Effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate rapportés chez des patients traités par mycophénolate associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques

Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à ≤1/100); rare (≥1/10 000 à ≤1/1 000); très rare (≤1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes		Réactions indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona.
Infections et infestations	Fréquent	Pneumonie, syndrome grippal, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastroentérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Fréquent	Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Leucopénie, thrombopénie, anémie.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Pancytopénie, leucocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie.
Affections psychiatriques	Fréquent	Agitation, confusion, dépression, anxiété, troubles de la pensée, insomnie.
Affections du système nerveux	Fréquent	Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie.
Affections cardiaques	Fréquent	Tachycardie.
Affections vasculaires	Fréquent	Hypotension, hypertension, vasodilatation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Epanchement pleural, dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées.
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Hémorragie gastro-intestinale, péritonite, ileus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, œsophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation.
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hépatite, ictère, hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Hypertrophie cutanée, rash, acné, alopécie.
Affections musculo-squelettiques et systèmiques	Fréquent	Arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Altération de la fonction rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Œdème, fièvre, frissons, douleur, malaise, asthénie.
Investigations	Fréquent	Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation du lactate déshydrogénase, hyperurémie, augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques, perte de poids.

Note: lors des études de phase III, 501 patients ont été traités par 2 g de mycophénolate par jour pour la prévention des rejets en transplantation rénale, 289 patients en transplantation cardiaque ont reçu 3 g de mycophénolate par jour et 277 patients en transplantation hépatique ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate par voie IV puis 3 g par jour de mycophénolate par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation :

Les réactions indésirables rapportées pour le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont similaires à celles observées lors des études contrôlées sur les greffes rénales, cardiaques ou hépatiques. Les autres réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation sont décrites ci-dessous avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite dont colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et atrophie villositaire intestinale.

Infections graves pouvant menacer le pronostic vital du patient, telles que méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Des agranulocytoses (≥ 1/1000 à < 1/100) et des neutropénies ont été rapportées; par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Des cas d’avortement spontané ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs pendant la grossesse, voir rubrique 4.6.

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été signalés chez des enfants et des adultes.

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez les patients sous mycophénolate mofétil en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs (fréquence indéterminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

On s'attend à ce qu'un surdosage de mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par mycophénolate doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPGA. Les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase. Il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T dépend essentiellement de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies de suppléance, le MPA a des effets cytostatiques plus puissants sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate, mise en évidence par la suppression du rejet aigu après une greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par IV. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Néanmoins, la C_max du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe habituellement des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA approximativement 6 à 12 heures après l'administration. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé.

L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radio-marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les selles. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées.

En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’AUC du MPA (voir section 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de multirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min^-1.1,73 m^-2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus importante que celle des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou celle des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC (_0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle des transplantés ne présentant pas un tel retard.

En revanche, l'ASC (_{0-12 h}) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard de reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Un ajustement de la posologie du mycophénolate n'apparaît pas nécessaire.

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus dépendent probablement du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez des adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à une posologie de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post-transplantation. Quelle que soit la tranche d'âge, les ASC du MPA étaient similaires en période précoce et tardive de post-transplantation.

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujet âgé (≥ 65 ans) n'ont pas été parfaitement évalués.

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Une étude avec mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro, visant à détecter une mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose clinique recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose clinique recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, en l'absence de toute toxicité chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose clinique recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose clinique recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours des études de tératogenèse menées chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/ jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant des malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou reins ectopiques, hernie ombilicale ou diaphragmatique), en l'absence de toute toxicité chez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est approximativement inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose clinique recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose clinique recommandée de 3 g/jour (voir rubrique 4.6).

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes atteints. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique observée à la dose recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémique égaux ou inférieurs à l'exposition clinique à la dose recommandée. Des effets rénaux et gastro-intestinaux correspondant à une déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus forte (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à l'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil semble correspondre aux événements indésirables observés au cours des essais cliniques chez l'homme. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

Hypromellose 3cP (35,0 %), hydroxypropylcellulose (30,0 %), dioxyde de titane E171 (17,25 %), macrogol/PEG 400 (10 %), hypromellose 50cP (5,0 %), laque aluminique de carmin d'indigo E132 (2,3 %) et oxyde de fer rouge E172 (0,45 %).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription initiale hospitalière semestrielle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière semestrielle nécessite le recueil d'un accord de soins; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.