RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/04/2016
PYRIDOSTIGMINE LIME 60 mg, comprimé enrobé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé enrobé contient 60 mg de bromure de pyridostigmine.
Excipients à effet notoire : lactose (sous forme monohydraté) 49,36 mg, saccharose 72,501 mg, aspartame (E951) 0,25 mg, jaune orangé S (E110) 0,16575 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés enrobés biconvexes, ronds, de couleur orange clair à orange, portant l’inscription en noir « PY60 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
PYRIDOSTIGMINE LIME est indiqué dans le traitement de la myasthénie grave.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose habituelle est de 60 mg - 180 mg de bromure de pyridostigmine deux à quatre fois par jour.
Généralement, la posologie et la fréquence des prises quotidiennes dépendent de la sévérité de la maladie et de la réponse du patient au traitement, et devront être strictement établies au cas par cas. Les recommandations posologiques peuvent donc être utilisées à titre de référence.
La prudence s’impose en cas d’utilisation de schémas à doses élevées (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Les patients insuffisants rénaux peuvent nécessiter une réduction des doses administrées. La dose requise doit être déterminée au cas par cas en fonction des effets cliniques (voir également rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés enrobés doivent être pris avec un liquide (de préférence, avec un demi-verre ou un verre d’eau).
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Obstruction mécanique des voies intestinales ou urinaires, ainsi que toutes les pathologies accompagnées d’une augmentation du tonus musculaire bronchique, c’est-à-dire bronchite spasmodique et asthme bronchique.
· Pendant l’allaitement (voir aussi rubrique 4.6).
· En raison de la présence d’aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le bromure de pyridostigmine doit être utilisé avec prudence si le patient reçoit un schéma à base de succinylcholine à dose élevée, car cela pourrait entraîner une augmentation du blocage neuromusculaire plutôt que l’inversion souhaitée de ce blocage (voir aussi rubrique 4.5).
Il convient d’être particulièrement vigilant en cas d’administration du bromure de pyridostigmine à des patients souffrant de bradycardie ou ayant subi une intervention chirurgicale gastro-intestinale.
Le bromure de pyridostigmine est principalement éliminé par excrétion rénale sous forme inchangée. Il doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir aussi rubrique 4.2).
Les symptômes cliniques observés dans les cas réfractaires (crise myasthénique) et les cas observés lors d’un surdosage (crise cholinergique) sont similaires. Par conséquent, en cas d’administration de doses élevées et d’apparition de symptômes typiques, il conviendra de procéder à des analyses supplémentaires à l’aide de tests appropriés tout en observant les précautions essentielles (voir aussi rubrique 4.2).
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Ce médicament contient un agent azoïque (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.
Ce médicament contient de l’aspartam (E951) qui est une source de phénylalanine. Peut-être nocif pour les personnes souffrant de phénylcétonurie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’administration concomitante de bromure de pyridostigmine (comprimé enrobé) et l’application externe de N, N-diéthyl-méta-toluamide (DEET) sur de grandes surfaces de peau doit être évitée.
La méthylcellulose empêche l’absorption du bromure de pyridostigmine. L’utilisation concomitante de médicaments qui contiennent de la méthylcellulose en tant qu’excipient doit donc être évitée.
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du bromure de pyridostigmine chez la femme enceinte.
L’administration intraveineuse d’anticholinestérases pendant la grossesse peut entraîner des contractions utérines prématurées. Le risque de contractions prématurées est particulièrement élevé lorsque le produit est administré vers la fin de la grossesse. On ne sait pas si l’administration orale est également associée à un risque accru de contractions utérines prématurées.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes pour le bromure de pyridostigmine administré par voie orale. En revanche, une toxicité pour le fœtus et des effets sur la progéniture ont été observés (voir rubrique 5.3).
Le bromure de pyridostigmine n’est donc pas recommandé pendant la grossesse sauf si le traitement est absolument nécessaire.
Le bromure de pyridostigmine étant excrété dans le lait maternel, le traitement par PYRIDOSTIGMINE LIME est donc contre-indiqué pendant l’allaitement. Si ce traitement est absolument nécessaire, l’allaitement doit être interrompu (voir aussi rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La diminution de la capacité à conduire des véhicules et/ou à utiliser des machines ne peut pas être totalement écartée étant donné la possibilité que la maladie sous-jacente ne soit pas entièrement compensée ou qu’un surdosage relatif de bromure de pyridostigmine entraîne des effets parasympathomimétiques (vagotoniques) potentiels.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Il n’existe qu’un nombre limité d’études cliniques portant sur l’utilisation de la pyridostigmine. Les données obtenues depuis la commercialisation indiquent que les effets indésirables les plus fréquents sont de nature gastro-intestinales , notamment des nausées, des vomissements, une augmentation de la salivation, des diarrhées et des crampes abdominales. Les effets indésirables liés à l’utilisation de la pyridostigmine sont présentés ci-dessous.
Les conventions de fréquence suivantes ont été adoptées :
· très rare (< 1/10 000),
· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections oculaires
· Fréquence indéterminée : troubles de l’accommodation, larmoiement
Affections cardiaques
· Fréquence indéterminée : bradycardie, ainsi que des effets cardiovasculaires indésirables et une hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
· Fréquence indéterminée : augmentation des sécrétions bronchiques.
Affections gastro-intestinales
· Fréquence indéterminée : diarrhées, crampes abdominales (selles plus fréquentes), vomissements, nausées, salivation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Très rare : éruption cutanée
Affections musculosquelettiques et des tissus conjonctifs
· Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire (voir rubrique 4.9), spasmes musculaires, fasciculations.
Affections rénales et des voies urinaires
· Fréquence indéterminée : besoin impérieux d’uriner
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
· Fréquence indéterminée : diaphorèse.
Populations particulières de patients
Les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) peuvent présenter des signes d’obstruction pulmonaire, ainsi qu’une augmentation des sécrétions bronchiques.
Les patients asthmatiques peuvent présenter des symptômes respiratoires.
Chez les patients présentant des anomalies intracrâniennes, le traitement par le bromure de pyridostigmine peut déclencher l’apparition de symptômes psychopathologiques, et même, des psychoses ; par ailleurs, une aggravation des symptômes préexistants peut survenir.
Les symptômes observés peuvent être le signe d’une crise cholinergique. En cas d’apparition d’effets parasympathomimétiques, l’antidote à utiliser est le sulfate d’atropine parentéral (voir rubrique 4.9).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Un surdosage de PYRIDOSTIGMINE LIME peut entraîner une crise cholinergique, qui se manifeste notamment par une faiblesse musculaire sévère ou accrue. Si rien n’est fait pour traiter ce problème, cela peut se solder par une paralysie musculaire ou par un décès attribuable à une insuffisance respiratoire. Parmi les autres effets indésirables attribuables à un surdosage, on peut aussi citer : bradycardie, effets indésirables cardiovasculaires, tachycardie sinusale périodique et hypotension.
Les mesures correctrices à prendre en cas de surdosage sont l’arrêt immédiat du traitement par PYRIDOSTIGMINE LIME et l’administration intraveineuse lente de doses de 1 à 2 mg de sulfate d’atropine. Cette dose peut être à nouveau administrée après deux à quatre heures, en fonction de la fréquence des battements cardiaques.
Un surdosage peut entraîner une crise cholinergique, qui va nécessiter une surveillance médicale intensive.
Les symptômes sont : salivation, larmoiement, rhinorrhée, hypersudation, bouffées vasomotrices, adynamie, myosis et troubles de l’accommodation, étourdissements, vomissements, miction et défécation involontaires accompagnées de ténesme, extrême bradycardie pouvant aller jusqu’à l’arrêt cardiaque, hypotension et collapsus circulatoire, bronchospasme, œdème pulmonaire, convulsions occasionnelles.
Traitement de la crise cholinergique
En cas de crise cholinergique, il convient de suivre la procédure suivante et de consulter un médecin urgentiste ou spécialiste. Il faut interrompre pendant 3 ou 4 jours l’administration de l’inhibiteur de l’acétylcholinestérase et administrer de l’atropine. La dose doit être réduite en fonction des caractéristiques cliniques. Il ne faut pas administrer de plasma thérapeutique. En fonction de la sévérité ou du degré de surdosage, on devra envisager un lavage bronchiolaire, l’administration de liquides intraveineux, de mucolytiques et de broncholytiques. Une fois que l’état du patient s’est stabilisé et que celui-ci montre des signes de rétablissement, on peut procéder à une réadministration prudente du traitement par inhibiteur de l’acétylcholinestérase, en commençant par exemple, par une dose de 0,5 mg de bromure de pyridostigmine, administrée par voie parentérale toutes les 4 à 6 heures ou par 20 mg de pyridostigmine administrée 4 fois par jour par voie orale.
En cas de traitement du trouble de l’accommodation par des mydriatiques tels que le tropicamide, il convient d’envisager un contrôle de la pression artérielle.
Voir aussi la rubrique 4.8.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le bromure de pyridostigmine possède des propriétés cholinergiques ; il appartient au groupe des inhibiteurs de cholinestérases. Au sein de ce groupe, il présente l’avantage d’être bien toléré, d’avoir un délai d’action progressif, un profil d’activité constant au cours du temps, et une longue durée d’action ainsi qu’une action qui s’atténue progressivement.
Par contre, la néostigmine, présente un délai d’action plus rapide, une concentration maximale plus élevée et une action qui s’atténue plus rapidement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le taux et l’importance de l’absorption sont extrêmement variables d’un patient à l’autre.
Après administration orale du bromure de pyridostigmine à des sujets sains, la biodisponibilité s’est avérée varier entre 7,6 %, 3 - 4 % et 18,9 % (après administration orale de 120 mg : Cmax = 40 - 60 μg/L ; tmax = 3 - 4 h ; 180 - 1440 mg : Cmax = 180 μg/L ; tmax = 1,5 h et 120 - 370 mg : Cmax = 20 - 100 μg/L ; tmax = 1,5 - 6 h). Cette biodisponibilité faible et extrêmement variable est attribuée au faible taux d’absorption.
Chez les patients souffrant de myasthénie grave, elle peut chuter jusqu’à 3,3 %. Le volume de distribution après administration intraveineuse varie de 1,03 à 1,43 L/kg chez des sujets sains et atteint 1,76 L/kg chez les patients myasthéniques. La clairance plasmatique est élevée, soit 0,65 L/kg/heure chez des sujets sains et 1,0 à 0,29 L/kg/heure chez des patients myasthéniques. La demi-vie d’élimination a été mesurée comme étant de 1,74 à 1,51 heures chez des sujets sains et de 1,05 heures chez des patients myasthéniques. Le bromure de pyridostigmine administré par voie orale est excrété de façon dose-dépendante, principalement par les reins, dans une faible proportion (jusqu’à 5 à 15 %) sous forme de la substance active inchangée et le reste, sous forme de métabolites inactifs.
Après la prise d’une dose orale, seule une faible fraction de cette dose est absorbée (22 - 25 % environ). L’excrétion de la fraction de bromure de pyridostigmine absorbée est principalement réalisée par les reins (75 - 90 %), en partie sous forme de la substance active inchangée et en partie, sous forme de métabolites inactifs (dans une proportion de 4 pour 1).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études habituelles de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont donné aucune indication de la possibilité d’un effet génotoxique cliniquement significatif pour le bromure de pyridostigmine.
Il n’a pas été mené d’études précliniques sur le potentiel cancérogène du bromure de pyridostigmine.
Des études animales sur la toxicité pour la fonction de reproduction ont été menées chez le rat après administration orale de bromure de pyridostigmine. Ces études n’ont révélé aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles. Les études d’embryotoxicité ont révélé des taux accrus de résorption et un retard d’ossification chez les fœtus à des doses toxiques pour les mères. Lors d’une étude péri/postnatale, le gain pondéral de la progéniture des mères traitées était diminué.
Silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K-30, talc, stéarate de magnésium,
Enrobage
Copovidone, rapid Subcoat SD-9600 blanc (saccharose, carbonate de calcium, talc, macrogol 6000, dioxyde de titane, gomme xanthane), carbonate de calcium, dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 6000W, Opadry orange AMB80W530006 (alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc, lécithine de soja, laque aluminique de jaune orangé S (E110), oxyde de fer jaune (E172), gomme xanthane, oxyde de fer rouge), aspartame (E951), cire de carnauba.
Encre d’impression
Gommes laques (E904), oxyde de fer noir (E172), alcool isopropylique, N-butylalcool, propylèneglycol, hydroxyde d’ammonium.
2 ans.
Flacons en HDPE :
Après première ouverture : 3 mois
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons (HDPE) munis d’un bouchon de sécurité en polypropylène et d’une capsule de gel de silice, contenant 20, 60, 100, 150 ou 250 comprimés.
Plaquettes (Al/OPA/Al/PVC) contenant 20, 60, 100, 150 ou 250 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MCKENZIE HOUSE
BURY STREET
RUISLIP
MIDDLESEX
HA4 ATL
ROYAUME UNI
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 083 6 2 : 20 comprimés en flacon (HDPE).
· 34009 300 083 7 9 : 20 comprimés sous plaquettes (AL/OPA/AL/PVC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament non soumis à prescription médicale.