Résumé des Caractéristiques du Produit

Excipients à effet notoire: sorbitol (0,175 g de sorbitol par ml de suspension), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216).

· traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire;

· Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires notamment chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou une intolérance au lithium.

Posologie strictement individuelle selon la réponse clinique, à administrer en 2 ou 3 prises dans la journée.

La prescription de TEGRETOL suspension buvable doit être rédigée en millilitres (se reporter au tableau de conversion ci-après qui donne la posologie en milligrammes et en millilitres). La dose prescrite en mL doit être arrondie au 0,25 mL le plus proche.

Dose en milligrammes	Dose en millilitres
20 mg	1,00 mL
25 mg	1,25 mL
30 mg	1,50 mL
35 mg	1,75 mL
40 mg	2,00 mL
45 mg	2,25 mL
50 mg	2,50 mL
55 mg	2,75 mL
60 mg	3,00 mL
65 mg	3,25 mL
70 mg	3,50 mL
75 mg	3,75 mL
80 mg	4,00 mL
85 mg	4,25 mL
90 mg	4,50 mL
95 mg	4,75 mL
100 mg	5,00 mL
200 mg	10,00 mL
300 mg	15,00 mL
400 mg	20,00 mL
500 mg	25,00 mL
600 mg	30,00 mL
700 mg	35,00 mL
800 mg	40,00 mL
900 mg	45,00 mL
1000 mg	50,00 mL
1200 mg	60,00 mL

Une recherche des allèles HLA-B*1502 et HLA-A*3101 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d’un traitement par la carbamazépine chez certains patients (voir rubrique 4.4).

Une recherche de l’allèle HLA B*1502 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d’un traitement par carbamazépine chez les sujets d’origines Thaïlandaise ou chinoise Han car cet allèle prédit fortement le risque grave de syndromes de Steven Johnson associé à la carbamazépine (voir rubrique 4.4).

La mise en place du traitement se fait de façon progressive, par paliers de 2 à 5 jours, de façon à atteindre la dose optimale en 2 semaines environ.

Pour les enfants âgés de 4 ans ou moins, la dose initiale est de 20 à 60 mg/jour en augmentant la dose de 20 à 60 mg tous les 2 jours.

Pour les enfants âgés de plus de 4 ans, la dose initiale peut être de 100 mg/jour en augmentant la dose de 100 mg toutes les semaines.

Dose d’entretien : 10 à 20 mg/kg/jour en moyenne, à répartir en plusieurs prises au cours de la journée.

Dose maximale recommandée : La dose maximale recommandée est de 35 mg/kg/jour pour un enfant de moins de 6 ans, de 1000 mg/jour pour un enfant âgé de 6 à 15 ans et de 1200 mg/jour à partir de 16 ans.

Lorsque l’on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptique, réduire graduellement la dose de ce dernier.

Une monothérapie antiépileptique est recommandée chaque fois que possible. Le traitement antiépileptique doit être administré quotidiennement et de façon prolongée parfois indéfiniment. La prescription de carbamazépine nécessite une surveillance régulière. Toute modification posologique, toute substitution médicamenteuse doit s’effectuer très progressivement (voir rubrique 4.4).

La dose de carbamazépine doit être adaptée aux besoins de chaque patient pour atteindre un contrôle suffisant des crises épileptiques. L’établissement de la dose optimale de carbamazépine peut être rendu plus aisé par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythérapie antiépileptique. Dans le traitement de l’épilepsie, la dose efficace nécessite généralement d’atteindre des concentrations plasmatiques totales de carbamazépine comprises entre 4 et 12 microgrammes/mL (17 à 50 micromoles/L) (voir rubrique 5.1).

Dans la névralgie du trijumeau ou du glossopharyngien, la dose maximale recommandée est de 1200 mg/jour. Lorsque la douleur est soulagée, l’arrêt progressif du traitement doit être réalisé, jusqu’à la survenue d’un nouvel épisode douloureux.

En raison de possible interactions médicamenteuses et des différences de propriétés pharmacocinétiques entre les antiépileptiques, la posologie de TEGRETOL doit être choisie avec prudence chez le sujet âgé.

Chez le sujet âgé, il est recommandé d’initier le traitement à la dose de 100 mg deux fois par jour. Cette dose initiale peut être augmentée légèrement chaque jour jusqu’au soulagement de la douleur (habituellement obtenu à 200 mg 3 à 4 fois par jour).

Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique de la carbamazépine chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

· Antécédents de porphyrie hépatique (ex : porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).

Tout patient prenant ce médicament doit être informé que l’apparition de fièvre, d’angine ou d’une autre infection impose d’avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l’hémogramme (voir Précautions d’emploi).

Des réactions dermatologiques sévères et parfois fatales incluant des Nécroses Epidermiques Toxiques (NET appelé également syndrome de Lyell) et des syndromes de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportées très rarement avec TEGRETOL. Les patients devront être informés des signes et symptômes et devront surveiller étroitement toute réaction cutanée. Si des signes ou symptômes évocateurs d’un SJS ou d’un NET apparaissent (p.ex. éruption progressive, souvent associée à des cloques ou à des lésions des muqueuses), TEGRETOL doit être arrêté immédiatement.

Les meilleurs résultats lors de la prise en charge d’un SJS ou d’une NET sont lies à un diagnostic précoce et à un arrêt immédiat du médicament suspecté. L’arrêt précoce du médicament est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé un SJS ou une NET sous carbamazépine, aucun médicament contenant de la carbamazépine ne devra être réintroduit chez ce patient, et ce tout au long de sa vie.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de TEGRETOL et des spécialités contenant de la carbamazépine.

L’apparition de ces réactions est estimée à 1-6 pour 10 000 nouveaux patients exposés dans les pays où la population Caucasienne est prépondérante, mais le risque dans certains pays d’Asie est estimé comme 10 fois plus important.

II existe de plus en plus de données mettant en évidence le rôle des différents allèles HLA (antigène leucocytaire humain) chez les patients prédisposés aux réactions indésirables à médiation immunitaire.

Les fréquences alléliques citées ici représentent le pourcentage de chromosomes porteurs de l’allèle d’intérêt dans la population spécifiée. Ceci signifie que le pourcentage des patients porteurs d’une copie de l’allèle sur au moins un de leur deux chromosomes (c’est-à-dire la « fréquence des porteurs ») est presque deux fois plus élevé que la fréquence allélique. Ainsi, le pourcentage des patients potentiellement à risque est presque le double de la fréquence de l’allèle.

Association avec HLA-B*1502 chez les populations d’origine thaïlandaise, Chinoise Han et d’Asie du Sud-Est

Il a été observé que la présence du de l’allèle HLA B*1502 chez les sujets d’origine thaïlandaise ou Chinoise Han était fortement associée au risque de réaction cutanée sévère de type SJS ou NET lors d’un traitement par la carbamazépine. La fréquence de l’allèle HLA B*1502 est autour de 8% chez les sujets d’origine thaïlandaise et est comprise entre 2 et 12% dans la population Chinoise Han.

Il est recommandé d’effectuer, dans la mesure du possible, une recherche de cet allèle chez ces sujets avant l’instauration d’un traitement par carbamazépine (voir rubrique 4.2). Si le résultat de ce test est positif, la carbamazépine ne devrait pas être instaurée chez ces patients, à l’exception des situations où aucune autre alternative thérapeutique n’est envisageable.

Les patients pour lesquels la recherche de l’allèle HLA B*1502 est négative ont un risque faible de développer une réaction de type SJS ou Lyell, mais ce risque ne doit pas être négligé car ces réactions bien que rares peuvent toujours survenir.

Il existe des données suggérant une majoration du risque de SJS ou NET associés à la carbamazépine chez les populations asiatiques. Du fait de la fréquence de cet allèle chez les autres populations asiatiques (p.ex. plus de 15% aux Philippines et dans certaines populations de Malaisie, jusqu’à 2 et 6% en Corée et en Inde, respectivement), le test génétique détectant l’allèle HLA-B*1502 doit être envisagé chez ces populations à risque.

La fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable dans les populations échantillonnées d’origine européenne et hispanique, certaines populations africaines, les populations natives d’Amérique et chez les japonais (<1%).

Association avec HLA-A*3101 chez les populations d’origine européenne et japonaise

Il existe des données suggérant que l’allèle HLA-A*3101 est associé à une majoration du risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine incluant SJS, NET, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), ou PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou éruption maculopapulaire (voir rubrique 4.8) chez les populations d’origine européenne et japonaise. Toutefois, les données sont insuffisantes pour recommander un dépistage de l’allèle HLA-A*3101 avant l’instauration du traitement.

La fréquence de allèle HLA-A*3101 varie considérablement selon les populations ethniques. L’allèle HLA-A*3101 a une fréquence de 2 à 5% dans les populations européennes et environ 10% dans la population japonaise.

La présence de allèle HLA-A*3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées (généralement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets originaires du Nord de l’Europe, alors que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8 %. Si les patients d’origine européenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l’allèle HLA-A*3101, l’utilisation de la carbamazépine peut être envisagée si le bénéfice prévaut sur le risque encouru.

La carbamazépine peut entraîner des réactions d’hypersensibilité dont le syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), hypersensibilité multi-viscérale retardée pouvant être accompagnée de fièvre, rash, vascularite, polyadénopathie, pseudo lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, troubles de la fonction hépatique et syndrome de disparition des canaux biliaires (destruction et disparition des canaux intrahépatiques biliaires). D’autres organes peuvent également être affectés (ex : poumons, reins, pancréas, myocarde, colon) (voir rubrique 4.8).

L’existence de rares cas de réactions croisées entre la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la carbamazépine par l’une ou l’autre de ces molécules.

Des réactions d’hypersensibilité croisée sont décrites entre la carbamazépine et l’oxcarbazépine.

La carbamazépine n’est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la carbamazépine, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

Hémogrammes et bilans hépatiques seront réalisés avant le début du traitement, une fois par semaine le premier mois, puis devant tout signe clinique d’appel.

Il est bien établi qu’une hyponatrémie peut survenir avec la carbamazépine. Chez les patients présentant une atteinte rénale prééxistante avec une natrémie basse ou chez les patients traités de façon concomitante avec des médicaments hyponatrémiants (ex : les diurétiques, les médicaments associés à une sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique [ADH]), la natrémie doit être mesurée avant l’initiation d’un traitement par la carbamazépine puis renouvelée environ 2 semaines après et ensuite à intervalles d’un mois durant les trois premiers mois de traitement, ou selon l’état clinique du patient. Ces facteurs de risques concernent particulièrement les patients âgés. Lorsqu’une hyponatrémie est observée, la restriction hydrique est une mesure corrective majeure si la situation clinique l’indique.

Chez les patients ayant une hypothyroïdie, la carbamazépine peut réduire les concentrations plasmatiques d’hormones thyroïdiennes, via une induction enzymatique, nécessitant une augmentation de la posologie de l’hormonothérapie thyroïdienne substitutive. Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé afin d’ajuster la posologie de l’hormonothérapie thyroïdienne substitutive.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce risque pour la carbamazépine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idées et de comportements suicidaires.

A l’instauration du traitement on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).

La survenue d’effets indésirables spécifiques au SNC peut être due à un surdosage relatif ou à une variation significative des taux plasmatiques. Dans de tels cas, il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

L’arrêt brutal de la carbamazépine peut précipiter les crises, par conséquent la carbamazépine doit être arrêtée progressivement sur une période de 6 mois. Selon les cas, un traitement transitoire par un antiépileptique à effet rapide peut s’avérer nécessaire.

L’association de carbamazépine est déconseillée avec l’aprépitant, le bocéprevir, bosentan, clozapine, dabigatran, dextropropoxyphène, dronédarone, érythromycine, estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs), fentanyl, isoniazide, inhibiteurs de tyrosines kinases, ivacftor, jus de pamplemousse, lithium, mianserine, millepertuis, nimodipine, praziquantel, ranolazine, sertraline, simvastatine, télithromycine, tramadol, ulipristal, vémurafénib.

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

En raison de la présence de sorbitol, ce médicament peut provoquer un effet laxatif modéré.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

· La carbamazépine ne doit être utilisée que sous surveillance médicale stricte.

· Surveillance particulière en cas de glaucome, de rétention urinaire, d’affections hépatiques ou rénales, d’insuffisance cardiaque et chez les sujets âgés. La posologie de carbamazépine doit être adaptée à chaque cas.

· L’administration de la carbamazépine sera interrompue en cas de manifestations cutanées allergiques, d’altération de la fonction hépatique ou de modification franche de l’hémogramme faisant craindre l’apparition d’une agranulocytose ou d’une aplasie médullaire (rares).

· La prise de boissons alcoolisées est formellement déconseillée, la carbamazépine risquant d’en majorer les effets.

· Le médicament ne devra pas être administré à une dose supérieure à 200 mg par jour aux enfants de moins de 3 ans et, plus généralement, à dose élevée sans une étude préalable de la tolérance individuelle (voir rubrique 4.2).

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyponatrémie.

Risque de baisse de l’efficacité du voriconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Diminution importante des concentrations de dronadérone par diminution de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

Il est possible d’utiliser d’autres macrolides (sauf spiramycine) dont l’interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l’érythromycine reste l’antibiotique de référence : une surveillance clinique, avec contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine, est alors souhaitable en milieu spécialisé.

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par la carbamazépine.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. Préférer une autre morphinique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le jus de pamplemousse.

Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l’arrêt du traitement par le lithium.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la carbamazépine.

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d’échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et, si besoin, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de sa posologie.

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation de la posologie des deux anticonvulsivants.

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par la carbamazépine, avec risque de baisse de son efficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec la carbamazépine et après son arrêt.

+ Antagonistes des canaux calciques (diltiazem, vérapamil, bépridil, dihydropyridines) (voir association déconseillée pour la nimodipine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l’antiarythmique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Diminution de l’effet anti vitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anti vitamine K pendant le traitement par la carbamazépine et 8 jours après son arrêt.

+ Certains antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine) (voir association déconseillée pour la sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par l’antidépresseur sérotoninergique et après son arrêt.

En début de traitement, augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine, spécialement pendant les premiers jours de traitement par la cimétidine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de clonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Corticoïdes (gluco-, minéralo-) (voie générale) (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la carbamazépine : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par la carbamazépine. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine et diminution de la digoxinémie.

+ Diurétiques hypokaliémiants (thiazides et apparentés, y compris indapamide ; diurétiques de l’anse)

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs et progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un estrogène

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l’administration de la carbamazépine et après son arrêt.

Surveillance clinique, dosage plasmatique de l’éthosuximide et augmentation éventuelle de sa posologie.

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de felbamate par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.

Adapter la posologie de carbamazépine, pendant et après l’arrêt du traitement antifongique.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’halopéridol et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

Risque de diminution de l’efficacité de l’hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l’hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l’hydrocortisone pendant l’association et après l’arrêt de la carbamazépine.

Diminution des concentrations sanguines et de l’efficacité de l’immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Augmentation de la posologie de l’immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l’arrêt de la carbamazépine.

+ Inhibiteurs de protéases : amprénavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir (voir association contre-indiquée pour le saquinavir)

Risque de baisse de l’efficacité de l’inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’itraconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques de l’itraconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

Risque de diminution de l’efficacité de l’ivabradine, par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendant l’association et après l’arrêt de la carbamazépine.

Risque d’augmentation des effets neurologiques (vertiges, ataxie, diplopie) de la carbamazépine lors de l’introduction de la lamotrigine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d’une fois par jour).

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du métronidazole pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Risque de baisse de l’efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antiasthmatique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’olanzapine et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacite du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l’association et après l’arrêt de la carbamazépine.

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la carbamazépine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques et adaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Risque de diminution de la fraction active de rispéridone et de son efficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de la carbamazépine associée au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s’avérer nécessaire en cas d’association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique tel que la carbamazépine.

Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindre efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramate pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de l’efficacité de ces molécules par la carbamazépine.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de ces molécules pendant le traitement par la carbamazépine.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par la carbamazépine.

Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l’efficacité anticomitiale.

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l’efficacité anticomitiale).

Afin d’éviter la survenue d’une intoxication par la phénytoïne et de concentrations infra-thérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 microgrammes/mL avant d‘ajouter le traitement par la carbamazépine.

Augmentation des réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash), par augmentation du métabolisme de la procarbazine par la carbamazépine.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de l’efficacité de la rifabutine par la carbamazépine.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de la rifabutine pendant le traitement par la carbamazépine.

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

La carbamazépine peut interférer avec les analyses de type HPLC (chromatographie liquide haute performance) résultant en des concentrations plasmatiques de perphénazine faussement positives.

La carbamazépine et son métabolite 10,11-époxyde peuvent interférer avec les méthodes de dosage immunologique par polarisation de fluorescence résultant en des concentrations plasmatiques d’antidépresseurs tricycliques faussement positives.

En raison du caractère inducteur enzymatique de la carbamazépine, le traitement par TEGRETOL peut conduire à une diminution de l’efficacité des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il convient de surveiller et éventuellement d’adapter la posologie du traitement hormonal ou de conseiller l’utilisation des méthodes contraceptives alternatives non-hormonales pendant le traitement par TEGRETOL (voir rubrique 4.5).

Dans l’espèce humaine, la carbamazépine entraîne un risque de malformations 2 à 3 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3%. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural (0,5 à 1%), des fentes faciales, des malformations cardiaques et des hypospadias.

L’association avec d’autres anticonvulsivants est un facteur de risque important dans l’apparition de ces malformations. Le risque de malformations associé à une exposition à la carbamazépine administrée en polythérapie pourrait varier en fonction des autres anticonvulsivants co-administrés. Il pourrait être plus important avec les associations comprenant de l’acide valproïque.

Les études concernant le développement intellectuel des enfants exposés in utero à la carbamazépine ne permettent pas de conclure mais ne semblent pas en faveur d’un effet de la carbamazépine. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ou infirmer ces premiers résultats.

Cette situation est l’occasion de peser à nouveau l’indication du traitement et d’envisager le recours à d’autres thérapeutiques.

Si la carbamazépine devait être maintenue, le bénéfice d’une supplémentation en acide folique sur les malformations décrites ci-dessus n’est pas étayé ce jour.

Toutefois compte tenu de son effet bénéfique dans d’autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j 1 mois avant et 2 mois après la conception.

Si un traitement par carbamazépine est maintenu, il conviendra d’administrer la posologie minimale efficace.

Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l’acide folique.

Les inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chez le nouveau-né de mère traitée :

· un syndrome hémorragique survenant dans les 24 premières heures de vie. Une prévention par vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l’accouchement et l’administration de vitamine K1 par voie parentérale (IM ou IV) à la naissance chez le nouveau-né semblent efficaces.

· des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu’une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3^ème trimestre semble pouvoir prévenir.

Un bilan d’hémostase normal chez la mère ne permet pas d’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né.

L’allaitement est déconseillé en raison du passage non négligeable de la carbamazépine dans le lait maternel et de la possibilité de survenue de troubles hépatiques chez les nouveau-nés allaités.

Dans les situations particulières, comme l’instauration du traitement par carbamazépine, une dose initiale trop élevée ou chez les personnes âgées, certains types d’effets indésirables surviennent fréquemment ou très fréquemment tels que des effets indésirables spécifiques au SNC (vertiges, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, troubles de l’accommodation, confusion, agitation), gastro-intestinaux (nausées, vomissement, diarrhée, constipation, anorexie, sécheresse de la bouche) ainsi que des réactions allergiques cutanées.

Ces manifestations doses-dépendantes s’atténuent habituellement en quelques jours, soit spontanément, soit après une diminution posologique transitoire.

Les effets graves intéressant les systèmes hématologique, hépatique, dermatologique, cardiovasculaire (voir rubrique 4.9) ainsi que les réactions d’hypersensibilité imposent l’arrêt du traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables issus des essais cliniques et de notifications spontanées

Les effets indésirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listés selon la terminologie MedDRA par classes de systèmes d'organes. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont rangés par fréquence, du plus fréquent au moins fréquent. A l’intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont basées sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100 et <1/10), peu fréquent (³1/1 000 et <1/100), rare (³1/10 000 et <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Tableau 1. Effets indésirables issus des études cliniques et de notifications spontanées

Effets indésirables supplémentaires issus de notifications spontanées (fréquence indéterminée)

Il a été rapporté des cas de diminution de la densité osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures chez les patients traités au long cours par la carbamazépine. Le mécanisme des effets osseux n’a pas été élucidé à ce jour.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

Le dosage plasmatique permet de confirmer l’intoxication par la carbamazépine mais les taux ne sont pas toujours corrélés à la gravité de l’intoxication.

Les signes et symptômes de surdosage sont habituellement neuromusculaires, cardiovasculaires et respiratoires, ou peuvent correspondre aux effets indésirables mentionnés en rubrique 4.8.

Troubles de la conscience pouvant évoluer à bas bruit et conduire à un coma profond, convulsions, dyskinésies et dystonies, signes anticholinergiques. L’intoxication peut se compliquer, dans les cas sévères, par une dépression respiratoire.

Tachycardie, bradycardie, hypotension, modifications de l’électrocardiogramme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, allongement du QT), pouvant conduire à un collapsus, une défaillance et un arrêt cardiaque.

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors d’une intoxication par la carbamazépine.

Il n’y a pas de traitement antidote spécifique. Les mesures thérapeutiques doivent être adaptées à l’état clinique du patient.

Le traitement d’une intoxication grave doit être assuré dans une unité de soins intensifs avec surveillance du niveau de conscience, des paramètres cardiovasculaires (monitoring cardiaque), des signes vitaux et correction des désordres électrolytiques.

L’hémodialyse constitue une mesure efficace de traitement du surdosage de carbamazépine.

La durée de la surveillance doit prendre en compte la possibilité d’une apparition tardive des symptômes ou d’une ré-aggravation secondaire en raison d’une absorption retardée, ce risque étant majoré pour les formes à libération prolongée. L’évacuation digestive, qui ne sera pas conseillée de façon systématique, prendra cependant en compte, pour son délai de mise en œuvre, ce retard à l’absorption ; de même, l’utilisation de charbon activé per os, pourra être répétée, dans la limite du respect de leurs contre-indications.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUE, dérivé du carboxamide, code ATC : N03AF01

La carbamazépine agit principalement sur les canaux sodiques voltage dépendant ; les autres mécanismes d’action étant partiellement élucidés.

Par ailleurs, la diminution de la libération du glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent essentiellement expliquer les effets antiépileptiques.

Les propriétés antimaniaques de la carbamazépine semblent être dues à l’effet dépressif sur la régénération de la dopamine et de la noradrénaline.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures après administration de la suspension buvable.

Le taux de liaison de la carbamazépine aux protéines plasmatiques est de 70 à 80%.

L’activité est généralement observée pour des concentrations plasmatiques à l’équilibre (soit au bout d’une semaine de traitement) de 4 à 12 microgrammes/mL (soit 17 à 50 micromoles/L), et les réactions toxiques surviennent pour des concentrations supérieures à 15 microgrammes/mL.

La substance active traverse le placenta. En outre, pendant la grossesse, la fraction libre est augmentée.

La substance active passe aussi dans le lait maternel, où elle est deux fois moins concentrée.

La quasi-totalité de la substance active est métabolisée par le foie. Le principal métabolite est le 10,11-époxy-carbamazépine, pharmacologiquement actif. Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme le principal enzyme responsable de la formation de ce métabolite.

La carbamazépine est un puissant inducteur enzymatique et donne lieu à de nombreuses interactions médicamenteuses.

En monothérapie, la demi-vie d’élimination est de l’ordre de 16 à 24 heures en moyenne. Chez des patients recevant en même temps d’autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques, la durée de la demi-vie de la carbamazépine peut être abaissée. 2 % de la dose de carbamazépine sont éliminés dans l’urine sous forme inchangée.

D’après les preuves cumulées issues des différentes études réalisées chez la Souris, le Rat et le Lapin, le potentiel tératogène de la carbamazépine est faible ou nul aux posologies utilisées chez l’Homme. Toutefois, les résultats des études chez l’animal ne permettent pas d’exclure totalement un effet tératogène de la carbamazépine. Dans une étude de la reproduction chez le Rat, il a été observé une diminution de la prise de poids chez les petits des mères traitées à la dose de 192 mg/kg/j.

Stéarate de macrogol 400, cellulose microcristalline (Avicel RC 581), sorbitol à 70 pour cent, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), saccharine sodique, hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250 G), acide sorbique, propylèneglycol, arôme caramel 52 929 A*, eau purifiée.

^*Composition de l'arôme caramel n° 52 929 A : extrait naturel de cacao, alcool benzylique, vanilline, furfural, acétylméthylcarbinol, acide lactique, furoate de méthyle, delta décalactone.

Flacon (verre brun) de 100 ml, 150 ml ou 200 ml avec seringue pour administration orale (polyéthylène) de 10 ml.

· 329 563-9 ou 34009 329 563 9 5 :150 ml en flacon (verre brun) + seringue pour administration orale

· 329 564-5 ou 34009 329 564 5 6 :200 ml en flacon (verre brun) + seringue pour administration orale

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :	leucopénie.
Fréquent :	thrombocytopénie, hyperéosinophilie.
Rare :	hyperleucocytose, polyadénopathie.
Très rare :	agranulocytose, aplasie médullaire, pancytopénie, anémie aplasique, anémie, anémie mégaloblastique, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Rare :	réactions d’hypersensibilité* retardée multi-systémiques (syndrome DRESS) avec fièvre, éruption cutanée, conjonctivites, vascularite, polyadénopathies, pseudo lymphome, arthralgie, leucopénie, hyperéosinophilie, hépatosplénomégalie, hépatite pouvant être sévère et syndrome de disparition des canaux biliaires peuvent être associées dans le cadre de ce syndrome. De façon exceptionnelle, l’atteinte multi-systémique peut concerner le rein, le pancréas, le poumon, le colon, le myocarde. L’existence de rares cas de réactions croisées entre la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et l’oxcarbazépine doit rendre prudent le remplacement de la carbamazépine par l’une ou l’autre de ces molécules.
Très rare :	réaction anaphylactique, angio-œdème, hypogammaglobulinémie.
Affections endocriniennes
Fréquent :	œdème, rétention liquidienne, prise de poids, hyponatrémie liée à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.
Très rare :	galactorrhée, gynécomastie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare :	carence en acide folique, appétit diminué.
Très rare :	porphyries aiguës (porphyrie aigüe intermittente et porphyrie variegata), porphyries non aiguës (porphyrie cutanée tardive).
Affections psychiatriques
Rare :	agitation, confusion.



Affections du système nerveux
Très fréquent :	ataxie, vertiges, somnolence.
Fréquent :	diplopie, céphalées.
Peu fréquent :	mouvements anormaux (ex : tremblements, dystonie, dyskinésies), nystagmus.
Rare :	troubles oculomoteurs, troubles de la parole (ex : dysarthrie, troubles de l’élocution).
Très rare :	syndrome malin des neuroleptiques, méningite aseptique, dysgueusies.
Affections oculaires
Fréquent :	troubles de l’accommodation (ex : vision trouble).
Très rare :	conjonctivite.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Très rare :	troubles de l’audition (hypoacousie ou hyperacousie, acouphènes).
Affections cardiaques
Rare :	troubles de la conduction.
Très rare :	arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec ou sans syncope, bradycardie, tachycardie.
Affections vasculaires
Rare :	hypertension ou hypotension artérielle, accidents thromboemboliques.
Très rare :	embolies (ex : embolie pulmonaire).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :	vomissements, nausées.
Fréquent :	sécheresse de la bouche.
Peu fréquent :	diarrhées, constipation.
Rare :	douleurs abdominales.
Très rare :	pancréatite, glossite, stomatite.
Affections hépatobiliaires
Rare :	hépatites, exceptionnels cas de syndrome de disparition des canaux biliaires.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	urticaire parfois sévère, réactions cutanées allergiques.
Peu fréquent :	dermatite exfoliatrice.
Rare :	syndrome lupique, prurit.
Très rare :	syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, photosensibilité, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura, alopécie, pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très rare :	trouble du métabolisme osseux (diminution des concentrations de calcium plasmatique et de 25-hydroxy-cholécalciférol sanguin) pouvant être à l’origine d’une d’ostéomalacie/ostéoporose, arthralgie, myalgies, crampes.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare :	néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, trouble de la fonction rénale (protéinurie, élévation de la créatinine pouvant entrer ou non dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité*), rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare :	dysfonction sexuelle/dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent :	fatigue.
Investigations
Très fréquent :	augmentation isolée de la gammaglutamyltranpeptidase (liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de la carbamazépine), cette augmentation est en général sans signification clinique.
Fréquent :	élévation des phosphatases alcalines.
Peu fréquent :	élévation des transaminases.
Très rare :	diminution du taux de T3 et T4.
* II existe de plus en plus de preuves mettant en évidence l’association de marqueurs génétiques et l’apparition d’effets indésirables cutanés tels que SJS, NET, DRESS, PEAG et éruption maculopapulaire. Chez les patients japonais et d’Europe du Nord, ces réactions ont été rapportées comme associées à la carbamazépine et à la présence de l’allèle HLA-A3101. Un autre marqueur, HLA-B1502 a montré qu’il était fortement associé au SJS et NET chez les patients d’origine Chinoise Han, thaïlandaise et de l’Asie du Sud-Est (voir les rubriques 4.2 et 4.4).