Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 23/05/2016

TENORDATE, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimé de nifédipine

Nifédipine ...................................................................................................................................... 20,00 mg

Granulé d'aténolol

Aténolol ........................................................................................................................................ 50,00 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une gélule par jour.

Plus rarement, si le contrôle tensionnel est insuffisant, la posologie pourra être augmentée à 1 gélule deux fois par jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé en cas :

· d’hypersensibilité connue à l’un des composants,

· d’asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives, dans leurs formes sévères,

· d’insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· de syndromes coronaires aigus datant de moins de 1 mois (infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST et angor instable)

· de choc cardiogénique,

· de blocs auriculo-ventriculaires des seconds et troisièmes degrés non appareillés,

· de sténose aortique sévère (voir rubrique 4.4)

· d’angor de Prinzmétal (dans les formes pures et en monothérapie),

· de maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· de bradycardie (< 45 - 50 battements par minute),

· de phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques, dans leurs formes sévères,

· de phéochromocytome non traité,

· d’hypotension,

· d’acidose métabolique

· d’altération sévère de la fonction rénale, DFG < 30 ml/min,

· d’insuffisance hépatique sévère,

· d’antécédent de réaction anaphylactique,

· de traitement par la dilthiazem (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux : l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· en cas d'association au dantrolène (perfusion), à la ciclosporine, au bépridil, au vérapamil et au fingolimod (voir rubrique 4.5),

· pendant la grossesse ou l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Précautions d'emploi

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

Liées à l'aténolol

Asthme et bronchopneumopathies chroniques obstructives

Les patients atteints de maladie broncho spastique ne doivent généralement pas recevoir de bêtabloquants en raison de la résistance accrue des voies aériennes. L’aténolol est un bêtabloquant bêta-1 sélectif, mais cette sélectivité n’est pas absolue.

La posologie la plus faible possible de TENORDATE doit donc être utilisée et la plus grande prudence s’impose.

Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la mise en route du traitement.

En cas de crise le traitement par TENORDATE doit être interrompu et un bronchodilateur peut être administré si nécessaire.

Insuffisance cardiaque

TENORDATE ne doit pas être administré dans l'insuffisance cardiaque (l'administration progressive des doses n'étant pas possible).

Bradycardie

TENORDATE réduira la fréquence cardiaque. Cet effet est toutefois contré par les propriétés de la nifédipine.

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50 - 55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée. Cet effet est cependant contré par les propriétés de la nifédipine contenue dans TENORDATE.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré. Cet effet est cependant contré par les propriétés de la nifédipine contenue dans TENORDATE.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmétal

Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmétal. L'utilisation d'un bêtabloquant cardio-sélectif est possible, dans les formes mineures et associées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs), les bêtabloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans ces situations, en dehors des cas sévères (voir rubrique 4.3), il convient de privilégier un bêtabloquant cardio-sélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'on administrera avec prudence.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêtabloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle. Chez ces patients, TENORDATE doit être administré uniquement après blocage des récepteurs alpha.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite.

Insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale, (en dehors des situations sévères (voir rubrique 4.3)), il convient d'adapter la posologie à l'état de la fonction rénale: en pratique, il suffit de surveiller le rythme cardiaque, de façon à diminuer les doses s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50 - 55 battements/min au repos).

Sujet diabétique

L’aténolol doit être utilisé avec prudence chez les diabétiques sujets à des épisodes fréquents d’hypoglycémie.

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants, l'indication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Il conviendra d’être prudent en cas d’utilisation d’anesthésiques avec TENORDATE.

Les bêtabloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêtabloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. L’anesthésiste doit être informé que le patient est traité par un bêtabloquant et le choix de l’anesthésique doit se porter sur un agent ayant l’activité inotrope négative la plus faible possible.

Il est préférable d’éviter les anesthésiques responsables d’une dépression myocardique.

Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures est considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas le traitement bêtabloquant ne peut être interrompu :

· chez les malades atteints d'insuffisance coronaire, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêtabloquants;

· en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées;

· le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêtabloquants sont susceptibles d'en masquer les signes cardiovasculaires.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées à la nifédipine

La prudence est recommandée chez les patients dans des conditions hémodynamiques précaires (hypovolémie, collapsus, dysfonctionnement systolique sévère du ventricule gauche, choc cardiogénique).

La nifédipine n'affecte pas la conduction cardiaque. Cependant, par référence aux autres antagonistes calciques, la prudence s'impose en cas de dysfonctionnement sinusal et d'anomalie de la conduction.

Du fait de son métabolisme hépatique, la nifédipine doit être administrée avec précaution chez les sujets insuffisants hépatiques.

En cas de constipation sévère, il est conseillé d'administrer des lubrifiants pour éviter l'aggravation excessive de la constipation.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Liées à la nifédipine

Associations contre-indiquées

+ Dilthiazem

Augmentation importantes des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le dilthiazem, avec risque d'hypotension sévère.

Associations déconseillées

+ Ciclosporine

Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies. Utiliser une autre dihydropyridine.

+ Dantrolène

Avec le dantrolène administré par perfusion : chez l'animal des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène IV.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'anticonvulsivant et après son arrêt.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine. Surveillance clinique accrue : adapter la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Itraconazole

Risque majoré d'effets indésirables notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé. Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Kétoconazole

+ Rifampicine

Associations à prendre en compte

+ Bêta-bloquants (Sauf Esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptibles de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Liées à l’aténolol

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques… etc.

Associations déconseillées

+ Bépridil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi que de défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Dilthiazem

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique. Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

+ Vérapamil

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-mimétiques. En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antiarythmiques classe I (sauf lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Antihypertenseurs centraux

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.

Surveillance clinique.

+ Insuline, glinides et sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie. Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.

+ Lidocaïne

Avec la lidocaïne utilisée par voie IV : augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.

+ médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

Associations à prendre en compte

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétention hydrosodée avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens pyrazolés).

+ Dihydropyridines

+ Dipyridamole

Avec le dipyridamole IV : majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Liées à la nifédipine et à l’aténolol

Précaution d'emploi

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation du TENORDATE doit être évitée par mesure de précaution au cours du premier trimestre de la grossesse et peut être envisageable si nécessaire aux second et troisième trimestres de la grossesse.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né pendant les 3 à 5 premiers jours de vie est recommandée.

Aténolol

Les études chez l’animal ont mis montré une absence de tératogénicité et d’autres effets délétères pour le fœtus après usage d’aténolol à doses thérapeutiques.

Chez l’Homme, aucun effet thératogène n’a été observé et aucune malformation n’a été rapportée dans les études prospectives menées chez les béta-bloquants.

Chez le nouveau-né de mère traitée par aténolol l’action béta-bloquante peut persister plusieurs jours près la naissance, avec les signes cliniques suivants : bradycardie, détresse respiratoire ou hypoglycémie, mais le plus souvent la persistance de l’effet n’est cliniquement pas visible. Cependant, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9) peut survenir par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation. Dans ce cas, les solutés de remplissage doivent être évités (risque d'OAP).

Nifédipine

Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence le potentiel reprotoxique de la nifédipine mais l’analyse d’un nombre limité de grossesses exposées n’a révélé aucun effet malformatif particulier.

Au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse, les données sont nombreuses et rassurantes.

Allaitement

L’utilisation du TENORDATE au cours de l’allaitement doit s’accompagné d’une attention particulière.

Aténolol

Les concentrations en aténolol dans le lait maternel sont trois fois plus importantes que dans le sang. Au cours de l’allaitement, seuls des faibles niveaux d’aténolol ont été retrouvés chez l’enfant. Néanmoins, l’apparition de propriétés béta-bloquantes chez l’enfant ne peut être exclue.

Nifédipine

Le passage de la nifédipine dans le lait maternel est très faible.

Fertilité

Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes pouvant entrainer une altération de la fécondation ont été rapportées chez quelques patients sous antagonistes calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Des étourdissements ou une fatigue peuvent occasionnellement se produire ; en tenir compte.

4.8. Effets indésirables

La rubrique est conforme au CSP, néanmoins des éléments du RCP actuel ont été retirés de la proposition et doivent être repris dans la proposition de RCP en précisant les fréquences attendues pour chacun de ces effets : syndrome extrapyramidal, hypoglycémie, insuffisance cardiaque, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant.

Les effets indésirables suivants, mentionnés par classe de systèmes d'organes, ont été rapportés avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Rare	Thrombopénie*
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquence indéterminée	Agranulocytose, leucopénie, purpura
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Réaction allergique, œdème allergique (y compris œdème laryngé)
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique/anaphylactoïde**
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquence indéterminée	Hyperglycémie**
Affections psychiatriques	Peu fréquent	Troubles du sommeil du type de ceux observés avec d'autres bêtabloquants, réactions d'anxiété, troubles du sommeil*
Affections psychiatriques	Rare	Modifications de l'humeur (y compris dépression), cauchemars, confusion, psychoses et hallucinations
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées**
	Peu fréquent	Vertige, migraine, étourdissements, tremblement, syncope**
	Rare	Etourdissements, céphalées, paresthésie, Par-/dysesthésie*
	Fréquence indéterminée	Hypoesthésie, somnolence, étourdissements, céphalées
Affections oculaires	Peu fréquent	Troubles visuels**
	Rare	Sécheresse oculaire, troubles visuels
	Fréquence indéterminée	Douleur oculaire**
Affections cardiaques	Fréquent	Bradycardie*
	Peu fréquent	Tachycardie, palpitations
	Rare	Détérioration d'une insuffisance cardiaque, précipitation d'un bloc conductif cardiaque
	Fréquence indéterminée	Douleurs thoraciques (angor)**, bouffées vasomotrices, œdème
Affections vasculaires	Fréquent	Refroidissement des extrémités, vasodilatation*
	Peu fréquent	Hypotension**
	Rare	Hypotension posturale pouvant être associée à une syncope, aggravation d'une claudication intermittente existante chez des patients sujets au phénomène de Raynaud
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Epistaxis, congestion nasale
	Rare	Bronchospasme possible chez des patients avec un asthme bronchique ou un antécédent de manifestations asthmatiques*
	Fréquence indéterminée	Dyspnée**
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Troubles gastro-intestinaux, constipation*
	Peu fréquent	Douleurs gastro-intestinales et abdominales, nausées, dyspepsie, flatulence, sécheresse de la bouche**
	Rare	Hyperplasie gingivale*, sécheresse de la bouche
	Fréquence indéterminée	Vomissements, insuffisance du sphincter pylorien, constipation*, troubles gastro-intestinaux
Affections hépatobiliaires	Rare	Toxicité hépatique, y compris hépatite et cholestase intra-hépatique*
	Peu fréquent	Elévations transitoires des enzymes hépatiques**
	Fréquence indéterminée	Ictère**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Angio-œdème, érythème
	Rare	Alopécie, réaction cutanée psoriasiforme, exacerbation d'un psoriasis, éruptions cutanées, prurit, urticaire, éruption**
	Fréquence indéterminée	Nécrose épidermique toxique, réaction photo-allergique, purpura palpable, dermatite exfoliatrice
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	Crampes musculaires, gonflement articulaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquence indéterminée	Arthralgie, myalgie
Affections rénales	Peu fréquent	Polyurie, dysurie
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent	Dysfonction érectile**
	Rare	Impuissance*
	Fréquence indéterminée	Impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Fatigue, sensation de malaise, œdème*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent	Douleurs non spécifiques, frissons
Investigations	Peu fréquent	Elévations des taux de transaminases*
Investigations	Très rare	Une augmentation des AAN (anticorps antinucléaires) a été observée, dont la pertinence clinique n'est toutefois pas élucidée*

* Fréquence rapportée pour le composant individuel aténolol

** Fréquence rapportée pour le composant individuel nifédipine

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Toxicité

La toxicité de chacun des deux composants est potentialisée par l'autre composant.

La toxicité de la nifédipine varie d'un individu à l'autre. Le risque d'effets sévères en présence d'un surdosage simultané en bêtabloquant doit toutefois être souligné. L'aténolol a été associé à une légère intoxication chez l'adulte à des doses de 300 à 350 mg et à une intoxication modérée à sévère chez un enfant de 15 ans à la dose de 500 mg.

Symptômes

Compte tenu des propriétés liées à la formulation à libération prolongée, les symptômes de l'intoxication par l'association de nifédipine et d'aténolol peuvent apparaître 12 à 18 heures après la prise et des effets sévères peuvent apparaître après plusieurs jours.

Les effets circulatoires sont les principaux risques liés aux affections suivantes :

insuffisance cardiaque, y compris œdème pulmonaire et choc, bradyarythmie et tachyarythmie (y compris asystoles et fibrillation ventriculaire), troubles de la conduction cardiaque tels que dissociations AV et blocs AV, hypotension.

Effets neurologiques

Diminution de la conscience, convulsions, coma, céphalées, bouffées vasomotrices avec hypothermie.

Des effets métaboliques et respiratoires ont été observés :

Bronchospasme, dyspnée avec œdème pulmonaire non cardiogénique, SDRA, acidose, hypokaliémie, hyperglycémie, hypocalcémie, altération de la fonction rénale, rhabdomyolyse, nausées et vomissements.

Traitement

Lavage gastrique pouvant également être justifié tardivement après la prise (agglutination des comprimés à libération prolongée : envisager une gastroscopie). Envisager l'administration de charbon activé. Administrer de l'atropine avant le lavage gastrique afin de contrer les risques de stimulation vagale. Envisager le recours à une hémodialyse et une plasmaphérèse (nifédipine).

Surveiller l'état du patient, y compris son rythme cardiaque. Envisager la mise sous ventilation mécanique.

Corriger les troubles de l'équilibre acido-basique et les désordres électrolytiques.

Les bradyarythmies peuvent être traitées par l'atropine (des doses répétées peuvent être nécessaires). En cas de bradyarythmies plus sévères, recourir sans tarder à une stimulation cardiaque. En cas de défaillance circulatoire, surveiller les paramètres hémodynamiques pour guider le traitement et l'administration de liquides de substitution. Un traitement vasoconstricteur par noradrénaline ou phényléphrine peut être instauré. En l'absence de réponse aux mesures ci-dessus, administrer du glucagon, éventuellement suivi d'un inhibiteur des phosphodiestérases (milrinone) ou de dobutamine. Une perfusion d'insuline-glucose peut aussi être utilisée. Une augmentation de la dose des médicaments sympathomimétiques sera probablement nécessaire pour contrer les effets β-bloquants :

· Le bronchospasme peut habituellement être inversé par des bronchodilatateurs.

· Des mesures de réanimation prolongée, sur plusieurs heures, peuvent être nécessaires.

· Les convulsions peuvent être traitées par benzodiazépines.

Traitement symptomatique.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêtabloquants :

· glucagon,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

BETA-BLOQUANTS SELECTIFS ET AUTRES ANTIHYPERTENSEURS, Code ATC:C07FB03.

L'aténolol se caractérise par 3 propriétés pharmacologiques:

· activité bêta-bloquante bêta 1 cardiosélective,

· effet anti-arythmique,

· absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

La nifédipine inhibe à de très faibles concentrations la pénétration et la diffusion des ions calcium dans les cellules du muscle lisse.

Le calcium joue un rôle sur l'activation du couplage excitation-contraction. En inhibant le tonus artériel par ce mécanisme, la nifédipine entraîne une vasodilatation, en abaissant les résistances artériolaires et le niveau de pression artérielle.

Cette vasodilatation s'accompagne:

· d'une augmentation du diamètre artériel,

· d'une préservation, voire d'une augmentation des flux sanguins périphériques et des débits locorégionaux(rénal, cérébral),

· d'une augmentation de la compliance artérielle (distensibilité).

En administration chronique:

· il n'a pas été observé de variation nette du système rénine-angiotensine-aldostérone, ni de prise de poids sous traitement prolongé; ces éléments sont en faveur d'une absence de rétention hydrosodée,

· l'accélération de la fréquence cardiaque n'est pas observée,

· en administration aiguë la réduction de pression artérielle est liée au niveau du taux plasmatique de nifédipine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Liées à l'aténolol

Biodisponibilité d'environ 50 %, avec une très faible variabilité inter-individuelle.

La demi-vie d'élimination est de 9 heures mais l'activité antihypertensive couvre le nycthémère.

Le volume de distribution est d'environ 75l/1,73 m² et la clairance rénale est de 100 ml/min/1,73 m².

La molécule est hydrophile et pénètre peu dans le LCR.

L'aténolol est lié aux protéines de façon négligeable (< 10 %). La fraction absorbée est excrétée pratiquement inchangée par le rein, ce qui nécessite un ajustement posologique chez l'insuffisant rénal (rubrique 4.4/Précautions d'emploi et 4.2/Posologie).

L'aténolol traverse le placenta et se retrouve dans le sang du cordon (concentrations supérieures de 50 % à celle du sang maternel).

L'aténolol passe dans le lait où on le retrouve à une concentration trois à cinq fois supérieure à la concentration maternelle.

Liées à la nifédipine

Dans sa forme L.P. la nifédipine se trouve sous forme microcristalline à vitesse de dissolution lente. Sa résorption est donc plus lente que celle de la forme à libération immédiate.

Après administration orale, la nifédipine est presque entièrement absorbée (95 %). La concentration plasmatique est maximale 2 à 4 heures après l'administration.

Un écrêtement du pic de la concentration et un ralentissement de l'élimination par rapport à une forme à libération immédiate sont la conséquence de la réduction de vitesse de résorption. La demi-vie apparente d'élimination de la forme LP varie de 6 à 11 h.

La biodisponibilité absolue de la nifédipine administrée par voie orale est d'environ 50 % en raison d'un effet de premier passage hépatique. La prise simultanée de nourriture conduit à ralentir mais non à diminuer l'absorption.

La fixation protéique est de 90 à 95 %.

Chez l'homme, la nifédipine est presque entièrement métabolisée au niveau du foie en plusieurs métabolites inactifs.

80 à 90 % de la substance sont éliminés par le rein, plus de 90 % de cette quantité se retrouvent dans les urines des 24 heures; 15 % environ sont éliminés par les fèces.

Il n'y a donc pas d'accumulation de la molécule dans l'organisme après prise répétée de la forme LP.

La nifédipine n'est pas dialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé:

· Noyau (cellulose microcristalline, amidon de maïs, lactose, polysorbate 80, stéarate de magnésium).

· Pelliculage (hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge).

Granulé:

· carbonate de magnésium lourd, laurilsulfate de sodium, gélatine, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule: