Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 11/07/2016

LERCANIDIPINE ARROW 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de lercanidipine............................................................................................ 20,000 mg

Excipient à effet notoire : lactose (60,00 mg/ comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en deux demi doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est de 10 mg par voie orale une fois par jour au moins 15 minutes avant les repas. La posologie peut être augmentée si nécessaire jusqu'à 20 mg selon la réponse individuelle du patient.

L’adaptation posologique doit être progressive car l’effet antihypertenseur maximal peut apparaitre après environ 2 semaines.

En cas de contrôle tensionnel insuffisant en monothérapie, la lercanidipine pourra être associée à un bétabloquant, un diurétique (hydrochlorothiazide) ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

La courbe dose-réponse se termine en plateau aux doses comprises entre 20 et 30 mg. Par conséquent, il est peu probable que des posologies plus fortes augmentent l’efficacité, alors qu’il existe un risque d’effets indésirables augmenté.

Sujets âgés :

Bien que les données pharmacocinétiques et l’expérience clinique indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses, une surveillance particulière à l’instauration du traitement doit être effectuée.

Enfants et adolescents :

En l’absence d’expérience clinique chez les patients de moins de 18 ans, l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale ou hépatique :

Une attention particulière est requise à l’instauration du traitement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Bien que la posologie usuelle recommandée puisse être tolérée par ces patients, une augmentation de la posologie quotidienne jusqu’à 20 mg doit être envisagée avec prudence. L’effet antihypertenseur peut être accentué chez les patients avec insuffisance hépatique et un ajustement de la posologie doit être envisagé en conséquence.

La lercanidipine est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère (filtration glomérulaire < 30ml/min) (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:

· hypersensibilité à la lercanidipine, aux dihydropyridines ou à l'un des excipients du comprimé,

· obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche.

· insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· angor instable,

· infarctus du myocarde datant de moins d'un mois,

· patients avec insuffisance rénale sévère dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min, patients sous dialyse,

· insuffisance hépatique sévère.

· en association avec :

o les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)

· femme en âge de procréer en l’absence de contraception efficace.

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec le dantrolène, le kétoconazole et l'itraconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maladie Sinusale

Chez les patients ayant une maladie sinusale (en l'absence de stimulateur cardiaque), la prudence est recommandée. Bien que les études hémodynamiques contrôlées n’aient montré aucune altération de la fonction ventriculaire gauche, la prudence est également requise chez les patients souffrant de dysfonctionnement ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les dihydropyridines de courte durée d’action pourraient être associées à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique. Bien que la lercanidipine ait une durée d’action prolongée, la prudence est requise chez ces patients.

Angine de Poitrine

Certaines dihydropyridines pourraient entrainer rarement des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. Très rarement, chez des patients souffrant d’angine de poitrine, la fréquence, la durée ou la sévérité des crises peut être augmentée. Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8)

Utilisation en cas de dysfonction rénale ou hépatique

La prudence est recommandée à l’instauration du traitement chez des patients souffrant de dysfonction rénale ou hépatique, légère à modérée. Bien que la posologie habituelle soit tolérée par ces patients, une augmentation à 20 mg de la posologie journalière doit être envisagée avec prudence. L’effet hypertenseur peut être renforcé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, un ajustement posologique devant être envisagée.

L’utilisation de lercanidipine est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.2).

Alcool

La consommation d’alcool doit être évitée car l’alcool peut potentialiser les effets vasodilatateurs des médicaments antihypertenseurs (voir rubrique 4.5).

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les antiépileptiques (par exemple phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de lercanidipine et en diminuer ainsi l’efficacité (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions métaboliques

La lercanidipine est connue pour être métabolisée par les enzymes du cytochrome CYP3A4. Par conséquent, l’administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme et l’élimination de la lercanidipine.

+ Inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de lercanidipine et d’inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) doit être évitée (voir rubrique 4.3).

Une étude d’interaction avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole) a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation de 15 fois l’aire sous la courbe (ASC) et de 8 fois le pic de concentration plasmatique (Cmax) de l’isomère S-lercanidipine).

Des augmentations des taux plasmatiques de lercanidipine et de ciclosporine ont été observées après administration concomitante. Une étude chez des jeunes volontaires sains a montré que lorsque la ciclosporine était administrée 3 heures après une prise de lercanidipine, les taux plasmatiques de lercanidipine ne changeaient pas alors que l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27%. Néanmoins, l’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entrainé un triplement des taux plasmatiques de lercanidipine et une augmentation de 21 % de l’ASC de la ciclosporine. La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent donc pas être administrés concomitamment.

Les dihydropyridines y compris la lercanidipine sont sensibles à l’inhibition de leur métabolisme par le jus de pamplemousse avec une augmentation consécutive de leur disponibilité systémique et de l’effet hypotenseur. La lercanidipine ne doit pas être administrée avec du jus de pamplemousse.

Lors de l’administration concomitante de 20 mg de lercanidipine avec du midazolam par voie orale à des volontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine a augmenté (environ 40 %) et le taux d’absorption a été diminué (le Tmax (temps d’atteinte du pic plasmatique) a été retardé de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam n’ont pas été modifiées.

+ Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de lercanidipine avec des inducteurs du CYP3A4 comme les antiépileptiques (par exemple phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine doit être envisagée avec prudence car l’effet antihypertenseur peut être réduit, et la pression sanguine doit être contrôlée plus fréquemment.

+ Substrats du CYP3A4

L’administration concomitante de 20 mg de lercanidipine chez des patients traités par de la beta-méthyldigoxine n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique. Chez des volontaires sains traités par de la digoxine après l’administration de 20 mg de lercanidipine à jeun, la Cmax de la digoxine a augmenté de 33 % alors que l’ASC et la clairance rénale n’étaient pas significativement modifiées. Les signes cliniques de la toxicité de la digoxine doivent être attentivement surveillés chez les patients ayant un traitement concomitant par la digoxine.

L’administration concomitante de 800 mg de cimétidine par jour n’a pas entrainé de modification significative des taux plasmatiques de lercanidipine, mais à de fortes posologies, la prudence s’impose car la biodisponibilité et l’effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être augmentés.

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4) conduite chez des volontaires âgés de 65±7 ans (moyenne ± déviation standard), n’a pas montré de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la lercanidipine.

L’administration concomitante de 20 mg de lercanidipine à des volontaires sains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

La prudence s’impose lorsque la lercanidipine est prescrite avec d’autres substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l’astémizole, les antiarythmiques de classe III comme l’amiodarone, la quinidine.

+ Alcool

La consommation d’alcool doit être évitée car l’alcool peut potentialiser les effets vasodilatateurs des médicaments antihypertenseurs.

Autres interactions

Lors de l’association de la lercanidipine au métoprolol, un bétabloquant essentiellement éliminé par le foie, la biodisponibilité du métoprolol n’a pas changé alors que celle de la lercanidipine était réduite de 50 %. Cet effet peut être dû à la réduction du flux sanguin hépatique entrainée par les bétabloquants et peut donc survenir avec d’autres médicaments de cette classe. Par conséquent, la lercanidipine peut être administrée sans danger avec un bêtabloquant, mais un ajustement de la posologie peut être nécessaire.

Lors d’une administration répétée de 20 mg de lercanidipine avec 40mg de simvastatine, l’ASC de la lercanidipine n’a pas été significativement modifiée alors que l’ASC de la simvastatine a augmenté de 56% et celle de son métabolite actif le beta-hydroxy-acide de 28 %. Il est peu probable que ces modifications soient cliniquement significatives. Aucune interaction n’est attendue lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir comme indiqué pour ce type de médicaments.

La lercanidipine a été administrée sans danger avec des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de la lercanidipine chez la femme enceinte.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque tératogène chez le rat et le lapin, et la fertilité du rat n’a pas été altérée. Comme d’autres dihydropyridines sont reconnues pour être tératogène chez l’animal, il est préférable de ne pas utiliser la lercanidipine chez la femme enceinte, ou chez la femme en âge de procréer en l’absence de contraception efficace.

Allaitement

Compte tenu de l’importante lipophilie de la lercanidipine, un passage dans le lait maternel est attendu. Par conséquent, la lercanidipine ne doit pas être administrée à des femmes allaitantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La lercanidipine n’influence pas ou de façon négligeable la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Cependant la prudence s’impose en raison de la survenue possible de vertiges, de l’asthénie, de la fatigue et rarement de la somnolence.

4.8. Effets indésirables

Cliniques

Les effets indésirables se manifestent plutôt au début du traitement ou lors des augmentations de posologies. Ils sont pour la plupart bénins et disparaissent dès l'arrêt de celui-ci: maux de tête, rougeurs du visage accompagnées ou non de bouffées de chaleur, palpitations, œdèmes des membres inférieurs. Dans l'étude récente COHORT, le taux observé d'œdèmes des membres inférieurs (suivi de 6 à 24 mois) est de 9,3 % sous lercanidipine, de 19,0 % sous amlodipine (p < 0,0001) et de 4,3 % sous lacidipine pour un abaissement tensionnel non significativement différent dans les trois groupes. Dans l'étude récente de Lund-Johansen, le taux observé d'œdèmes des membres inférieurs était significativement plus faible (p = 0,02) dans le groupe lercanidipine (9,1 %) que dans le groupe amlodipine (28,6 %). La baisse de la pression artérielle n'était pas significativement différente dans les 2 groupes (-21.2/9.5 mmHg sous lercanidipine vs -23.3/13.1 mmHg sous amlodipine).

Bien qu'elle n'ait pas été observée durant les essais cliniques, une hyperplasie gingivale a été signalée dans de rares cas après l'utilisation d'autres dihydropyridines.

Ainsi que les autres substances vasoactives, la lercanidipine peut entraîner des douleurs angineuses survenant en début de traitement. Elles imposent l'arrêt du traitement.

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation.

Fréquences estimées :

· Très fréquent : > 1/10.

· Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10.

· Peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

· Rares : > 1/10 000 à < 1/1 000.

· Très rares : < 1/10 000.

· Indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Classement par système d’organes	Effets indésirables
Investigations
Très rare	Augmentation réversible des taux sériques de transaminases hépatiques
Affections cardiaques
Peu fréquent	Tachycardie, palpitations, œdèmes périphériques
Rare	Angor
Très rare	Douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, hypotension
	Certaines dihydropyridines pourraient entrainer rarement des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. Très rarement, chez des patients souffrant d’angine de poitrine, la fréquence, la durée ou la sévérité des crises peut être augmentée.
Affections du système nerveux
Peu fréquent	Céphalées, sensations de vertige
Affections gastro-intestinales
Rare	Dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, vomissement
Très rare	Hypertrophie gingivale
Affections du rein et des voies urinaires
Rare	Polyurie
Très rare	Pollakiurie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare	Rash
Affections musculosquelettiques, systémiques et osseuses
Rare	Myalgie
Affections vasculaires
Peu fréquent	Rougissement
Troubles généraux et anomalies liées à l'administration
Rare	Asthénie, fatigue
Affections du système immunitaire
Très rare	Hypersensibilité
Affections Psychiatriques
Rare	Somnolence

La lercanidipine ne semble pas avoir d’influence négative sur les taux sanguin de sucre ou de lipides.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage par la lercanidipine, les symptômes sont une chute de la pression artérielle, un choc et des troubles du rythme cardiaque (tachycardie et bradycardie).

Depuis la commercialisation, trois cas de surdosage ont été rapportés (avec 150 mg, 280 mg et 800 mg de lercanidipine, respectivement ingérés dans l’optique d’une tentative de suicide).

Dose ingérée	Symptômes	Traitement	Issue
150 mg + quantité indéfinie d’alcool	Somnolence	Lavage gastrique Charbon actif	Récupération sans séquelles
280 mg + 5,6 mg de moxonidine	Choc cardiogénique Ischémie myocardique sévère Insuffisance rénale légère	Fortes doses de catécholamine Furosémide Digitaliques Expansion volémique parentérale	Récupération sans séquelles
800 mg	Vomissement Hypotension	Charbon actif Laxatifs Dopamine par voie intraveineuse	Récupération sans séquelles

Un surdosage peut entrainer une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et une tachycardie reflexe. En cas d’hypertension sévère, bradycardie ou inconscience, une surveillance cardiovasculaire peut être nécessaire, avec injection intraveineuse d’atropine en cas de bradycardie.

En raison de l'effet pharmacologique prolongé de la lercanidipine en cas de surdosage, il est important de surveiller l'état cardiovasculaire des patients pendant au moins 24 heures. Il n'existe pas d'information sur l'utilité d'une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, les taux plasmatiques ne sont pas un indicateur de la durée de la période de risque et la dialyse pourrait être inefficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTE CALCIQUE / ANTIHYPERTENSEUR, code ATC : C08CA13 (système cardiovasculaire).

La lercanidipine est un antagoniste calcique appartenant à la famille des dihydropyridines. Elle bloque sélectivement les canaux calciques voltage-dépendants de type L. Son action antihypertensive est liée à un effet relaxant direct sur les muscles vasculaires lisses. Les résistances périphériques totales sont donc diminuées. Malgré sa courte demi-vie plasmatique, la lercanidipine possède une activité antihypertensive prolongée, ceci peut être lié à un cœfficient de partage membranaire élevé. La lercanidipine est dépourvue d'effet inotrope négatif.

La vasodilatation induite par la lercanidipine survenant progressivement, les cas d'hypotension aiguë avec tachycardie réflexe ont rarement été observés chez les patients hypertendus.

Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'activité antihypertensive de la lercanidipine est due principalement à son énantiomère (S).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La lercanidipine est complètement absorbé après administration orale et les pics plasmatiques, apparaissent 1,5 à 3 heures environ après la prise médicamenteuse.

La biodisponibilité absolue de la lercanidipine administré par voie orale est relativement faible en raison d'un métabolisme de premier passage élevé.

La biodisponibilité de la lercanidipine est de l'ordre de 10 %.

La distribution tissulaire est rapide et généralisée.

La métabolisation de la lercanidipine est importante et implique le cytochrome P 450, au niveau des isoenzymes CYP 3A4. Certains inhibiteurs du CYP 3A4 pourraient modifier les concentrations plasmatiques de la lercanidipine mais le retentissement clinique est improbable.

Le taux de fixation de la lercanidipine aux protéines sériques est supérieur à 98 %.

La teneur en protéines plasmatiques étant réduite chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère, la fraction libre du médicament peut être augmentée dans ces cas.

La fixation de la lercanidipine aux membranes lipidiques est élevée.

L'élimination se produit essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d'élimination est de 8 à 10 heures. Aucune accumulation n'a été observée à la suite d'une administration répétée.

L'administration de la lercanidipine par voie orale conduit à des concentrations plasmatiques de lercanidipine qui ne sont pas directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire). Il existe une saturation progressive du métabolisme de premier passage. En conséquence, la biodisponibilité augmente avec la dose.

La biodisponibilité de la lercanidipine administrée par voie orale est quadruplée lorsque la lercanidipine est ingérée dans les 2 heures qui suivent un repas riche en lipides. En conséquence, la lercanidipine doit être pris avant les repas.

Chez les patients âgés et chez ceux atteints d'une insuffisance rénale et/ou hépatique légère à modérée, le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine s'est avéré similaire à celui qui a été observé pour l'ensemble de la population de patients étudiés; ceux atteints d'insuffisance rénale sévère dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min ou les patients sous dialyse avaient des concentrations du médicament plus élevées (environ 70 %). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine devrait être augmentée, étant donné que le médicament est essentiellement métabolisé par le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY II Jaune 85F32553 (alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballage d'origine.