Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 12/10/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MILDAC 600 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Millepertuis (Hypericum perforatum L.) (extrait sec méthanolique (80% V/V) de).......................... 612 mg

Rapport drogue/extrait natif : 3-7:1 correspondant à :

· 0.1 à 0.3 % d’hypéricines totales exprimées en hypéricine,

· minimum 6 % de flavonoïdes (correspondant à minimum 1.5 % de rutine)

· maximum 6 % d’hyperforine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Mildac 600 mg, comprimé enrobé est indiqué chez les adultes et les personnes âgées.

Mildac 600 mg, comprimé enrobé est un médicament à base de plantes utilisé traditionnellement pour le traitement des manifestations dépressives légères et transitoires.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Mildac 600 mg, comprimé enrobé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie orale. Réservé à l’adulte et aux personnes âgées.

1 comprimé par jour, de préférence le matin.

Les premiers effets surviennent dans les 4 premières semaines de traitement. Si les symptômes persistent au cours du traitement par ce médicament, un avis médical est nécessaire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

En association avec :

· les anticonvulsivants métabolisés

· les antivitamines K.

· la digoxine,

· les contraceptifs estroprogestatifs et progestatifs

· les immunosuppresseurs

· les inhibiteurs de protéases

· les inhibiteurs des tyrosines kinases

· l’irinotécan,

· la théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

· la verapamil

(Voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Durant le traitement avec ce médicament, les expositions prolongées aux radiations UV doivent être évitées.

En l’absence de données disponibles dans cette population, l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée.

La prise de millepertuis est déconseillée en association avec la carbamazépine, l’acétate de cyprotérone, la dronédarone, l’ivabradine, la télithromycine, le simvastatine ou l’ulipristal (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Anticonvulsivants métabolisés (acide valproique, éthosuximide, felbamate, fosphénytoine, lamotrigine, oxcarbazepine, perampanel, phenobarbital, phenytoine, primidone, retigabine, tiagabine, topiramate, valpromide, zonisamide)

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anticonvulsivant.

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (évènement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ Estroprogestatifs contraceptifs (dienogest, estradiol, éthinylestradiol)

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'une grossesse).

+ Daclatasvir

Risque de diminution significative des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par le millepertuis.

+ Digoxine

Diminution de la digoxinémie, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (décompensation d'une insuffisance cardiaque). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de la digoxine avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus)

Diminution des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (rejet de greffe).

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de l'inhibiteur de protéases avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés (axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandétanib)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Irinotécan

Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l’irinotécan avec risque d’échec du traitement cytotoxique.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Itraconazole

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Lédipasvir

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis. Adaptation éventuelle de la posologie de l’oxycodone.

+ Progestatifs contraceptifs (cyproterone, desogestrel, dienogest, etonogestrel, levonorgestrel, lynestrenol, medroxyprogesterone, norethisterone, norgestrienone)

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l'effet inducteur enzymatique de millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'une grossesse).

+ Rilpivirine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Telaprévir

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Ticagrelor

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.

+ Verapamil

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib.

+ Voriconazole

Réduction importante des concentrations de voriconazole, avec risque de perte de son effet thérapeutique.

Associations déconseillées

+ Bédaquiline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la carbamazepine.

+ Cyproterone

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis

+ Dolutégravir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Dronedarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Eribuline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques d’éribuline par le millepertuis.

+ Idélalisib

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Lomitapide

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du lomitapide.

+ Macitentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Maraviroc

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de maraviroc pouvant conduire à une perte de la réponse virologique.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque d’inefficacité.

+ Siméprévir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de siméprévir par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Simvastatine

Diminution de l'efficacité de l'hypocholestérolémiant par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par le millepertuis.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par le millepertuis.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son mètabolisme hèpatique par l'inducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Imao irréversibles (iproniazide, nialamide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Imao-A réversibles (bleu de méthylène, linezolide, moclobemide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, dapoxétine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Linezolide

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt du millepertuis.

Associations à prendre en compte

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (dexlansoprazole, ésomeprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole)

Risque d’inefficacité du traitement antisécrétoire par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de midazolam par le millepertuis.

En cas de chirurgie programmée, de possibles interactions avec les anesthésiques locaux ou généraux doivent être recherchées. Si besoin, le médicament à base de millepertuis sera interrompu.

Les patients prenant d’autres médicaments sur prescription doivent consulter un médecin ou un pharmacien avant de prendre du millepertuis.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte-tenu des données disponibles, l’utilisation de millepertuis est déconseillée au cours de la grossesse et pendant l’allaitement. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes ou ne permettent pas de conclure.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Mildac 600 mg, comprimé enrobé n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Troubles gastro-intestinaux, réactions allergiques, asthénie et agitation. La fréquence est inconnue.

Chez les personnes à la peau claire, des réactions cutanées de type rougeurs ressemblant à des coups de soleil sont possibles lorsque la prise des préparations de millepertuis est suivie d’une exposition à la lumière du soleil.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antidépresseur, code ATC : N06AX.

Mécanisme d’action

L’extrait sec de millepertuis inhibe la capture synaptosomique des neurotransmetteurs noradrénaline, sérotonine et dopamine. Un traitement subchronique provoque une régulation négative des récepteurs béta-adrenergiques ; ce qui entraîne des changements de comportements dans différents modèles animaux d’effet antidépresseur (comme par exemple le test de la nage forcée) de façon similaire aux antidépresseurs de synthèse. Les N-apthodianthrones (hypéricine, pseudohypéricine), les dérivés de la phloroglucine (hyperforine) et les flavonoïdes contribueraient à l’activité.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Selon l’état actuel des connaissances, l’extrait total, dont la composition est complexe, est considéré comme un principe actif. Les extraits de millepertuis contenant une multitude de substances phytochimiques, on peut considérer l’hypéricine comme marqueur pour l’étude de la pharmacocinétique de l’extrait.

Absorption, distribution et élimination

L’absorption de l’hypéricine est retardée et débute environ deux heures après l’administration. La demi-vie d’élimination de l’hypéricine est d’environ 20 heures, et la durée moyenne d’exposition d’environ 30 heures. Les niveaux maximum d’hyperforine sont atteints en environ 3-4 heures après administration ; il n’a pas été détecté d’accumulation. L’hyperforine et les flavonoïdes peuvent traverser la barrière hémato-cérébrale. L’hyperforine induit l’activité des enzymes métaboliques CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 et de la glycoprotéine P de façon dose-dépendante via l’activation du système PXR. Ainsi, l’élimination d’autres médicaments peut s’en trouver accélérée, avec des baisses résultantes de concentrations plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests de la toxicité aiguë et chronique n’ont montré aucun symptôme de toxicité.

Les résultats positifs faibles d'un extrait alcoolique dans le test d’Ames (en utilisant la souche TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation S9) pourraient être assignés à la quercetine et sont sans rapport à la sécurité humaine. Aucun signe mutagène ne pourrait être détecté dans de nouveaux systèmes in-vitro et in-vivo de test.

Les données concernant la toxicité reproductrice sont insuffisantes et ne permettent pas de conclure. Les études concernant le potentiel génotoxique ne sont pas publiées.

Phototoxicité

L’augmentation d’une sensibilité cutanée à l’exposition au rayonnement UV a été observée après l’administration per os d’une dose journalière de 1800 mg d'un extrait pendant 15 jours et la durée d’exposition minimale pour obtenir la pigmentation a été significativement réduite. Dans la posologie recommandée, aucun signe de phototoxicité n'a été rapporté.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide ascorbique, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, oxyde de fer (E172), hypromellose, acide stéarique, stéarate de magnésium, saccharine sodique, silice précipitée, dioxyde de titane (E 171), vanilline.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 15 et 20 comprimés sous plaquettes thermoformées de PVC enduit de poly(chlorure de vinylidène) avec film aluminium d’operculage.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation