RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/11/2016
CYTARABINE MYLAN 100 mg/ml, solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution contient 100 mg de cytarabine.
Chaque flacon de 20 ml contient 2000 mg de cytarabine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution transparente, incolore à jaune clair.
pH 7,0–9,5.
Osmolarité : 280 à 400 mOsm/l.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement avec la cytarabine doit être instauré par un médecin expérimenté dans les traitements cytostatiques, ou en collaboration avec un médecin expérimenté. Il est seulement possible de donner des recommandations générales parce que le traitement de la leucémie aiguë repose presque exclusivement sur des associations de cytostatiques.
Les recommandations posologiques sont déterminées en fonction du poids corporel (mg/kg) ou de la surface corporelle (mg/m2). Des abaques permettent de convertir les posologies exprimées en fonction du poids corporel en posologies exprimées en fonction de la surface corporelle.
1) Induction de la rémission :
La dose du traitement d'induction et la fréquence d'administration dépendent du protocole utilisé.
a) Traitement continu :
Les protocoles d'administration suivants ont été utilisés en traitement continu pour l'induction de la rémission.
i. Injection rapide – 2 mg/kg/jour est une posologie initiale adéquate. Administrer pendant 10 jours. Vérifier quotidiennement les numérations sanguines. En l'absence d'effet antileucémique et de toxicité apparente, augmenter la posologie à 4 mg/kg/jour et maintenir cette posologie jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique ou jusqu'à la survenue d'une toxicité. Presque tous les patients peuvent recevoir ces doses jusqu'à l'apparition d'une toxicité.
ii. Une posologie de 0,5 – 1,0 mg/kg/jour peut être administrée par perfusion d’une durée pouvant aller jusqu’à 24 heures Les résultats des perfusions d’une heure étaient satisfaisants chez la majorité des patients. Après 10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Continuer jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une rémission.
b) Traitement intermittent :
Les protocoles d'administration suivants ont été utilisés en traitement intermittent pour l'induction de la rémission.
i. Une posologie de 3-5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse chaque jour pendant 5 jours consécutifs. Après une période sans traitement de 2 à 9 jours, une autre cure est administrée. Continuer ces cycles de traitement jusqu’à l’obtention d’une réponse ou l’apparition d’une toxicité.
Les premiers signes d’amélioration médullaire surviennent au bout de 7 à 64 jours (28 jours en moyenne) après le début du traitement.
En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai raisonnable du traitement, l’administration prudente de doses plus élevées est justifiée. En règle générale, on constate que les patients tolèrent des doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. La différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et à la courte durée d’action de la dose élevée qui en découle.
ii. On a utilisé la cytarabine à la posologie de 100-200 mg/m²/24 heures en perfusion continue pendant 5-7 jours, seule ou en association avec d'autres cytostatiques comme par exemple une anthracycline. Des cycles supplémentaires peuvent être administrés à des intervalles de 2-4 semaines, jusqu'à l'obtention d'une rémission ou le développement d'une toxicité inacceptable.
2) Traitement d'entretien :
La posologie d'entretien et la fréquence d'administration dépendent du protocole utilisé.
Les protocoles d'administration suivants ont été utilisés en traitement continu après l'induction de la rémission.
i. Les rémissions induites par la cytarabine ou par d'autres médicaments peuvent être maintenues par des injections intraveineuses ou sous-cutanées de 1 mg/kg 1 ou 2 fois par semaine.
ii. La cytarabine a également été utilisée à la posologie de 100-200 mg/m² en perfusion continue pendant 5 jours à 1 mois d'intervalle, en monothérapie ou en association avec d'autres cytostatiques.
Posologie élevée
La cytarabine s'administre sous étroite surveillance médicale, en monothérapie ou en association avec d'autres cytostatiques, à la posologie de 2-3 g/m², par perfusion intraveineuse de 1-3 heures, toutes les 12 heures pendant 2-6 jours (total de 12 administrations par cycle). Ne pas dépasser une dose totale de traitement de 36 g/m2. La fréquence des cycles de traitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicité hématologique et non hématologique. Se reporter également aux précautions (voir rubrique 4.4) pour les recommandations d'arrêt du traitement.
Population pédiatrique
Les enfants semble tolérer de plus hautes doses que les adultes et, où les gammes de dose sont estimées, les enfants devraient recevoir la plus haute dose et les adultes la plus basse.Patients avec insuffisance hépatique ou rénale
La posologie doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
La cytarabine est dialysable. Par conséquent, il ne faut pas administrer la cytarabine immédiatement avant ou après une dialyse.
Patients âgés
Il convient d'évaluer soigneusement le rapport risque-bénéfice avant d'administrer des posologies élevées de ce traitement à des patients de plus de 60 ans. Il n'y a aucune information qui suggère qu'un changement dans le dosage est justifié chez les personnes âgées. Néanmoins, le patient âgé ne tolère pas aussi bien la toxicité médicamenteuse que le patient plus jeune, et on devrait ainsi prêter une attention particulière à la leucopénie, la thrombocytopénie et l'anémie, causées par les médicaments, avec une mise en place appropriée d’une thérapie supportive quand indiqué.
Mode d'administration
CYTARABINE MYLAN 100 mg/ml solution injectable/pour perfusion est destiné à une administration intraveineuse.
L'injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut être recommandée pour un traitement d'entretien.
CYTARABINE MYLAN 100 mg/ml solution injectable/pour perfusion ne doit pas être adminsitré par voie intrathécale.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Se reporter à la rubrique 6.6 pour des instructions sur la dilution du médicament avant l'administration.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Anémie, leucopénie et thrombocytopénie d'étiologie non maligne (par ex. aplasie médullaire), sauf si le médecin considère que ce traitement représente l'alternative la plus appropriée pour le patient.
· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, particulièrement après l'utilisation de méthotrexate ou d'un traitement par rayonnement ionisant.
· Pendant la grossesse, la cytarabine ne doit être administrée que sur une indication stricte, quand les bénéfices du traitement pour la mère l'emportent sur les risques pour le fœtus. Voir rubrique 4.6.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Seuls les médecins expérimentés dans les chimiothérapies peuvent utilisés la cytarabine.
Mises en garde :
La cytarabine est un myélosuppresseur puissant; la sévérité dépend de la dose de médicament et du protocole d’administration. Le traitement doit être démarré avec prudence chez les patients présentant une myélosuppression préexistante iatrogène. Les patients qui reçoivent ce médicament doivent être suivi de prêt par une équipe médicale et, pendant l’induction du traitement, doivent contrôlés leurs taux de leucocytes et de plaquettes. Des examens de la moelle osseuse doivent être effectués fréquemment après la disparition des cellules blastiques du sang périphérique.
L'effet toxique principal de cytarabine est la suppression de moelle osseuse avec leucopénie, thrombocytopénie, anémie, megaloblastosis et a réduit reticulocytes. La toxicité moins sérieuse inclut la nausée, le vomissement, la diarrhée et la douleur abdominale, l'ulcération orale et le dysfonctionnement hépatique (voir la section 4.8).
Après 5 jours de perfusions constantes ou d’injections aiguës de 50 mg/m2 à 600 mg/m2, la dépression de globules blancs suit un cours biphasique. Indépendamment du nombre initial, du niveau de dosage, ou du programme, il y a une chute initiale à partir des 24 premières heures avec un nadir aux jours 7-9. Elle est suivie par une brève hausse qui culmine le douzième jour. Une seconde et plus profonde chute atteint le nadir aux jours 15-24. Il y a alors une augmentation rapide à la ligne de base ci-dessus dans les 10 jours suivants. Une dépression des plaquettes est perceptible à 5 jours avec un pic de dépression survenant entre les jours 12-15. Là-dessus, une hausse rapide au-dessus de la ligne de base se produit dans les 10 jours suivants.
Des équipements devront être disponibles pour la prise en charge des complications, potentiellement d’issue fatale, de myélosuppression (infection résultant d’une granulopénie et d’autres atteintes des défenses de l’organisme, et hémorragie secondaire à une thrombopénie).
Des réactions anaphylactiques se sont produites avec un traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.
Des toxicités sévères et parfois d’issue fatale sur le SNC, le système gastro-intestinal et les poumons (différentes de celles constatées avec les schémas thérapeutiques classiques à base de cytarabine) ont été rapportés après administration de schémas à haute dose (2-3 g/m2) avec des schémas posologiques expérimentaux de cytarabine. Ces réactions incluent une toxicité cornéenne réversible ; une dysfonction cérébrale et cérébelleuse, généralement réversible ; une somnolence ; des convulsions ; une ulcération gastro-intestinale sévère, y compris une pneumatose kystique intestinale, entraînant une péritonite ; une septicémie, un abcès du foie et un œdème pulmonaire.
La cytarabine s’est avérée être carcinogène chez les animaux. La possibilité d’un effet semblable devra être gardée à l’esprit lorsqu’on prévoit la prise en charge à long terme du patient.
Précautions :
Les patients recevant cytarabine doivent être étroitement surveillés. Les comptes fréquents des plaquettes et leucocytes sont obligatoires. Le traitement doit être interrompu ou modifié lorsque le médicament a entraîné une dépression médullaire avec une numération de plaquettes inférieure à 50,000 par mm3 ou une numération de granulocytes polymorphonucléaires inférieure à 1,000 par mm3. Les numérations des éléments figurés du sang périphérique peuvent continuer à chuter après l’arrêt du médicament, et atteindre les valeurs les plus basses 12-24 jours après l’arrêt du traitement. Si cela est indiqué, le traitement peut être réinstauré lorsque des signes manifestes de récupération médullaire apparaissent (sur la base d’analyses successives de la moelle osseuse). Les patients chez qui le traitement est interrompu jusqu’à normalisation des valeurs de numération du sang périphérique peuvent échapper au contrôle de la maladie.
Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles se sont produites après traitement de consolidation avec des posologies élevées de cytarabine, de daunorubicine et d’asparaginase, chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë non lymphocytaire.
Les patients traités par des posologies élevées de cytarabine doivent être surveillés en vue de déceler une éventuelle neuropathie car des modifications du schéma posologique peuvent être nécessaires pour éviter l’apparition de troubles neurologiques irréversibles.
Des cas de toxicité pulmonaire sévère parfois fatale, de syndrome de détresse respiratoire soudaine, d’œdème pulmonaire sont survenus suite à l’administration de doses expérimentales élevées de cytarabine.
Des cas de cardiomyopathie suivis de décès ont été rapportés après un traitement expérimental à forte dose combinant la cytarabine au cyclophosphamide lors d'utilisation en préparation d'une greffe de moelle osseuse. Cela peut être programmé de manière dépendante.
En cas d'injection intraveineuse rapide, les patients ont fréquemment des nausées et peuvent souffrir de vomissements pendant plusieurs heures après l’administration. Ce problème tend à être moins sévère lorsque le médicament est administré par perfusion.
Une sensibilité abdominale (péritonite) et une colite positive au test au gaïac, avec neutropénie et thrombocytopénie simultanées, ont été rapportées chez des patients traités avec des doses habituelles de cytarabine en association avec d’autres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale.
Une paralysie ascendante progressive tardive et mortelle a été rapportée chez des enfants avec leucémie myélocytaire aiguë après l'administration intrathécale et intraveineuse de cytarabine aux posologies habituelles en association avec d'autres médicaments.
Insuffisances hépatique et rénale
Le foie humain détoxifie apparemment une fraction importante de la dose administrée de cytarabine. En particulier, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité pour le SNC après le traitement à haute dose avec la cytarabine. Utilisez le médicament avec prudence et à dose réduite chez les patients dont la fonction hépatique est pauvre.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique pré-existante, il convient d'utiliser la cytarabine avec une extrême prudence.
Une exploration régulière des fonctions médullaire, hépatique et rénale doit être effectuée chez les patients recevant de la cytarabine.
La sécurité de ce médicament pour une utilisation chez les nourrissons n’est pas établie.
Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules néoplasiques. Le médecin devra surveiller le taux sanguin d’acide urique du patient et prendre les mesures pharmacologiques et de correction éventuellement nécessaires pour contrôler ce problème.
Effets immunosuppresseurs/augmentation de la sensibilité aux infections.
L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à des patients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie tels que la cytarabine peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la cytarabine. Des vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.
Posologie élevée : Le risque d'effets indésirables pour le système nerveux central est plus important chez les patients qui ont subi un traitement du système nerveux central comme une chimiothérapie par voie intrathécale ou une radiothérapie.
Il faut éviter une transfusion concomitante de granulocytes en raison d'un risque d'insuffisance respiratoire grave.
Sodium
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c’est-à-dire « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
5-Fluorocytosine
La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine étant donné que l’efficacité de la 5- fluorocytosine s’est révélée abolie avec un tel traitement.
Digoxine
Des diminutions réversibles de la concentration plasmatique de digoxine à l’état d’équilibre et de l’excrétion rénale des glucosides ont été observées chez les patients recevant de la bêta-acétyl digoxine et des protocoles de chimiothérapie contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, associés ou non à la cytarabine ou à la procarbazine. Les concentrations plasmatiques de digitoxine à l’état d’équilibre ne semblent pas être modifiées. Par conséquent, une surveillance des taux plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des protocoles similaires de polychimiothérapie. Le recours à la digitoxine pourra être envisagé en alternative chez ces patients.
Gentamicine
Une étude d’interaction in vitro entre la gentamicine et la cytarabine a révélé un antagonisme lié à la cytarabine en ce qui concerne la sensibilité des souches K. pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine et traités par gentamycine pour une infection à K. pneumoniae, une absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer la nécessité de réévaluer le traitement antibiotique.
Utilisation de cytarabine, seule ou en combinaison avec d’autres agents immunosuppresseurs
Étant donné l'effet immunosuppresseur de la cytarabine, des infections (virales, bactériennes, mycosiques, parasitaires ou saprophytes) en tout lieu de l'organisme, peuvent être associées à l'utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, après l'administration de posologies immunosuppressives qui affectent l'immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être bénignes mais également graves et parfois mortelles.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement. Étant donné que la cytarabine a un potentiel mutagène qui pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains, les hommes qui suivent un traitement par cytarabine et leur partenaire devraient être invités à utiliser une méthode de contraception fiable pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement.
Grossesse
La cytarabine s’est avérée tératogène chez certaines espèces animales. L’utilisation de la cytarabine chez les femmes qui sont enceintes ou susceptibles de le devenir doit se faire uniquement après avoir soigneusement évalué les bénéfices et les risques potentiels de ce traitement.
En raison du risque d'anomalies avec un traitement cytotoxique, en particulier pendant le premier trimestre, une patiente qui est ou qui peut être enceinte pendant le traitement avec cytarabine doit être informé du risque potentiel pour le fœtus et de m’impact pour la poursuite de la grossesse. Il y a un risque certain, mais considérablement réduit si le traitement est initié au cours du deuxième ou troisième trimestre. Bien que les nourrissons normaux ont été délivrés à des patientes traitées dans les trois trimestres de la grossesse, le suivi de ces enfants serait souhaitable.
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d’effets indésirables graves de cytarabine chez les nourrissons, une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Ce médicament ne doit pas être administré à des femmes enceintes ou allaitantes.
Fertilité
On ne dispose pas d'études sur la fécondité permettant d'évaluer la reprotoxicité de la cytarabine. Une suppression gonadique, entraînant une aménorrhée ou une azoospermie, peut survenir chez les patients traités avec la cytarabine, particulièrement en association avec des médicaments alkylants. En général, ces effets semblent être liés à la posologie et à la durée du traitement ; ils peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.8).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La cytarabine n'a aucun effet sur la fonction intellectuelle ou la performance psychomotrice.
Les patients sous chimiothérapie peuvent cependant présenter une diminution de l'aptitude à conduire et à utiliser des machines ; il convient de les mettre en garde et le cas échéant, leur conseiller d'éviter ces activités.
Les événements indésirables suivants ont été associés au traitement avec la cytarabine :
Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)
Rare (≥1/10 000 à <1/1000)
Très rare (<1/10 000),
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
La plupart des effets indésirables fréquents sont des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la fièvre, des éruptions cutanées, de l'anorexie, de l'inflammation orale et anale ou une ulcération, et un dysfonctionnement hépatique.
Affections hématologiques et du système lymphatique: Parce que la cytarabine est un suppresseur de la moelle osseuse, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, mégaloblastose et réticulocytes réduits peut être prévu à la suite de son administration. La sévérité de ces réactions sont dose et programme dépendant. Les changements cellulaires dans la morphologie de la moelle osseuse et des atteintes périphériques peuvent être attendus.
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Classe de systèmes d'organes |
Fréquence |
Terme MedDRA |
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Infections et infestations |
Peu fréquent |
Septicémie (immunosuppression), cellulite au point d'injection |
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Fréquence indéterminée |
Pneumonie, abcès du foie |
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Affections du système immunitaire |
Fréquence indéterminée |
Anaphylaxie, œdème allergique |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) |
Peu fréquent |
Lentigo |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquent |
Anémie, mégaloblastose, leucopénie, thrombocytopénie |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Anorexie, hyperuricémie |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
A doses élevées, atteinte cérébelleuse ou cérébrale avec détérioration du niveau de conscience, dysarthrie, nystagmus |
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Peu fréquent |
Céphalée, neuropathie périphérique et paraplégie lors d'administration intrathécale |
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Fréquence indéterminée |
Vertiges, névrite, toxicité neurale |
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Affections oculaires |
Fréquent |
Conjonctivite hémorragique réversible (photophobie, sensation de brûlure, trouble visuel, augmentation du larmoiement), kératite, conjonctivite (peut survenir avec un rash) |
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Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Péricardite |
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Très rare |
Arythmie |
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Affections vasculaires |
Fréquence indéterminée |
Thrombophlébite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
Souffle court, mal de gorge |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Dysphagie, douleur abdominale, nausée, vomissement, diarrhée, inflammation ou ulcération anale/orale |
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Peu fréquent |
Œsophagite, ulcération œsophagienne, pneumatose kystique intestinale, colite nécrosante, péritonite |
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Fréquence indéterminée |
Pancréatite, nécrose gastro-intestinale |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Effets réversibles sur le foie tels qu’augmentation des taux des enzymes |
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Fréquence indéterminée |
Dysfonctionnement hépatique, jaunice |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
Effets indésirables réversibles sur la peau, tels qu’érythème, dermatite bulleuse, urticaire, vascularite, alopécie |
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Peu fréquent |
Ulcération cutanée, prurit, sensation de brûlure aux paumes des mains et aux plantes de pied |
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Très rare |
Hidradénite eccrine neutrophilique |
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Fréquence indéterminée |
Rougeurs, éruptions cutanées |
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Affections musculosquelettiques et systémiques |
Peu fréquent |
Myalgie, arthralgie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Disfonctionnement rénal, rétention urinaire |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
Fièvre, thrombophlébite au point d'injection |
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Fréquence indéterminée |
Douleur thoracique et réaction au site d'injection (douleur et inflammation au niveau des sites d'injection sous-cutanés) |
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Investigations |
Fréquence indéterminée |
Réticulocytes réduits, modifications cellulaires dans la morphologie de la moelle osseuse et atteintes périphériques |
Syndrome de la cytarabine (Ara-C) (effet immunoallergique) :
Fièvre, malaise, myalgie, douleur osseuse, douleur thoracique occasionnelle, exanthème, conjonctivite et nausées peuvent intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Des corticostéroïdes peuvent être envisagés en prophylaxie et en traitement. Si ces derniers s’avèrent efficaces, le traitement par la cytarabine pourra être poursuivi.
Les effets indésirables associés à un traitement à la cytarabine à dose élevée, autres que ceux observés avec des doses classiques, sont les suivants :
Infections et infestations:
Sepsis, abcès du foie
Toxicité hématologique :
Pancytopénie sévère pouvant durer 15-25 jours, avec une aplasie médullaire plus sévère que celle observée avec des doses classiques.
Affections du système nerveux :
Après un traitement par des doses élevées de cytarabine, des symptômes d’atteinte cérébrale ou cérébelleuse tels que modifications de la personnalité, vigilance altérée, dysarthrie, ataxie, tremblements, nystagmus, céphalées, confusion, somnolence, sensations vertigineuses, coma, convulsions, moteur périphérique et neuropathies sensorielles apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. L’incidence chez les personnes âgées (>55 ans) peut être encore plus élevée. D’autres facteurs de prédisposition sont les insuffisances hépatiques et rénales, un traitement antérieur du SNC (par ex. radiothérapie) et l’alcoolisme. Les troubles du SNC sont dans la plupart des cas réversibles.
Le risque de toxicité pour le SNC augmente si le traitement par la cytarabine – administrée à haute dose par voie IV – est associé à un autre traitement toxique pour le SNC tel qu’une radiothérapie ou une dose élevée.
Toxicité cornéenne et conjonctivale :
On a rapporté des lésions réversibles de la cornée et une conjonctivite hémorragique. Il est possible de prévenir ou de réduire ces phénomènes en administrant un corticoïde par voie ophtalmique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Les signes cliniques comme présents dans l'œdème pulmonaire / SDRA (syndrome de détresse respiratoire de l’adulte) peuvent se développer, en particulier dans la thérapie à forte dose. La réaction est probablement due à une lésion alvéolo-capillaire. Il est difficile de faire une évaluation des fréquences (indiquées comme 10-26% dans différentes publications), étant donné que les patients ont généralement été en rechute où d'autres facteurs peuvent contribuer à cette réaction.
Une pneumopathie interstitielle diffuse sans cause évidente qui aurait pu être lié à la cytarabine a été rapportée chez des patients traités avec des doses expérimentales intermédiaires de cytarabine (1 g/m2) avec et sans d'autres agents chimiothérapeutiques (méta-AMSA, daunorubicine, VP-16).
Un syndrome de détresse respiratoire soudaine, progressant rapidement vers un œdème pulmonaire et une cardiomégalie radiologiquement prononcée a été rapporté après un traitement à haute dose expérimentale avec la cytarabine utilisé pour le traitement de la leucémie en rechute; une issue fatale a été rapportée.
Affections gastro-intestinales :
Nécrose gastro-intestinale, colite nécrosante, ulcération gastro-intestinale (y compris pneumatosis cystoides intestinalis conduisant à une péritonite).
Particulièrement en cas de traitement par des posologies élevées de cytarabine, des réactions plus graves peuvent apparaître en plus des symptômes courants. Une perforation ou une nécrose intestinale accompagnée d’un iléus et d’une péritonite ont été rapportés.
Affections hépatobiliaires :
Des cas de dommages hépatiques avec une augmentation de l’hyperbilirubinémie, d'hépatomégalie, de syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés après un traitement à dose élevée.
Affection de la peau et du tissu sous-cutané:
Eruption cutanée conduisant à la desquamation, alopécie.
Autres :
Suite au traitement par la cytarabine, une cardiomyopathie avec mort subséquente et une rhabdomyolyse ont été rapportées. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.
Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. Il est recommandé d’administrer des glucocorticoïdes locaux pour la prévention de la conjonctivite hémorragique.
Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6).
Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, dans n'importe quel endroit du corps, peuvent être associées à l'utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs après des doses immunosuppressives qui affectent l'immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être bénignes, mais peuvent être graves et parfois mortelles
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la cytarabine.
Des doses de 4,5 g/m2 par perfusion IV sur 1 heure toutes les 12 heures ont provoqué une toxicité irréversible et mortelle au niveau du système nerveux central.
Le traitement d'un surdosage comporte les mesures suivantes : arrêt du traitement, suivi par une prise en charge de la myélosuppression notamment par le biais d’une transfusion de sang total ou de plaquettes, ainsi qu’une antibiothérapie si nécessaire. La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique, spécifiquement dans la phase S du cycle cellulaire. Elle possède aussi des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que l’action primaire de la cytarabine est l’inhibition de la synthèse de la désoxycytidine, via son métabolite triphosphate actif, l'arabinofuranosylcytosine triphosphate ARA-CTP, bien que l’inhibition des kinases cytidyliques et l’incorporation du composé dans les acides nucléiques peut également jouer un rôle dans ses effets cytostatiques et ses actions cytocides.
Des protocoles posologiques avec des doses élevées de cytarabine peuvent surmonter la résistance des cellules leucémiques qui ne répondent plus aux doses habituelles. Plusieurs mécanismes semblent être impliqués dans cette résistance :
· augmentation de la quantité de substrat
· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP, puisqu'il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Biotransformation
La cytarabine subit une désamination, qui la transforme en arabinofuranosyl uracile dans le foie et les reins. La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement par le foie et peut-être aussi par le rein.
Elimination
Après administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement des doses administrées sont éliminées sous forme inchangée dans l’urine sous 12 à 24 heures, 90 % de la dose est éliminée sous forme de produit désaminé inactif, l'arabinofuranosyluracil (ARA-U).
Après une administration intraveineuse unique à dose élevée, en l’espace de 15 minutes, les concentrations sanguines chutent jusqu’à des taux non mesurables chez la plupart des patients. Chez certains patients, le médicament est présent dans la circulation dès 5 minutes après l’injection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.
La cytarabine à dose élevée induit un pic plasmatique 200 fois plus élevé que celui observé avec le protocole thérapeutique classique. Avec un protocole thérapeutique à dose élevée, le pic du métabolite inactif, l'ARA-U, est observé après 15 minutes seulement. La clairance rénale est plus lente avec les doses élevées de cytarabine qu'avec les doses habituelles. Après une perfusion intraveineuse à dose élevée de 1-3 g de cytarabine/m2, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est d'environ 100-300 nanogrammes/ml.
Administration sous-cutanée
Absorption
Le pic plasmatique est atteint environ 20-60 minutes après une injection sous-cutanée. Pour des doses comparables, le taux plasmatique après injection SC est nettement inférieur à celui obtenu après une administration IV.
5.3. Données de sécurité préclinique
Cytarabine est mutagène et clastogène et produit la transformation maligne des cellules de rongeurs in vitro.
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
Eau pour préparations injectables.
L'incompatibilité dépend cependant de plusieurs facteurs (par ex. concentration du médicament, diluants spécifiques utilisés, pH résultant, température). Il convient de consulter des références spécialisées pour des informations de compatibilité spécifiques.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
2 ans.
Après première ouverture :
Le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution :
La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution de glucose à 5 % a été démontrée pendant 72 heures au réfrigérateur, et pendant 8 jours à température ambiante.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après la première ponction du bouchon en élastomère. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’aseptie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture et après dilution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 ml en flacons en verre (type I) munis d'un bouchon en élastomère bromobutyle et d'une bague en aluminium. Boîte de 1 flacon.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Usage unique exclusif. Toute solution inutilisée doit être éliminée.
CYTARABINE MYLAN 100 mg/ml solution injectable/pour perfusion est destiné à une administration intraveineuse.
La solution diluée doit être transparente, incolore et exempte de particules visibles.
Avant l'administration, si la solution et le conteneur le permettent, il convient d'inspecter la solution pour vérifier l'absence de coloration et de particules.
Si la solution est colorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.
Pour une perfusion, CYTARABINE MYLAN doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, ou dans une solution de glucose à 5 %.
Si CYTARABINE MYLAN entre au contact de la peau, la zone exposée doit être rincée avec un grand volume d'eau, puis soigneusement lavée à l'eau et au savon. Si la solution entre au contact des yeux, rincer très soigneusement avec un grand volume d'eau, puis consulter immédiatement un ophtalmologue.
Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.
Recommandations pour la manipulation des produits cytotoxiques
Administration :
Ce médicament doit être administré par ou sous la supervision directe d'un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des chimiothérapies antitumorales.
Préparation (recommandations) :
1. La préparation des médicaments chimiothérapeutiques pour une administration doit être effectuée exclusivement par des professionnels formés à la sécurité des manipulations.
2. Des manipulations comme la dilution et le transfert dans des seringues doivent être effectuées exclusivement dans des zones spécialement dédiées.
3. Le personnel qui procède à ces manipulations doit porter une blouse, des gants et des lunettes de protection adéquates.
4. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler des agents chimiothérapeutiques.
Contamination :
a) En cas de contact avec la peau ou les yeux, la zone affectée doit être abondamment lavée avec de l'eau ou du sérum physiologique. Une crème apaisante peut être appliquée sur la peau pour traiter la douleur passagère. En cas d'atteinte oculaire, consulter un médecin.
b) En cas d'épanchement, le préparateur doit enfiler des gants et éponger le produit renversé avec une éponge conservée à cette fin dans la zone de préparation. Rincer la zone deux fois avec de l'eau. Jeter les éponges et la solution dans un sac en plastique, puis fermer hermétiquement le sac.
Élimination :
Pour la destruction, déposer dans un sac pour élimination de déchets à haut risque (pour cytotoxiques) et incinérer à 1100 °C. En cas d'épanchement, restreindre l'accès à la zone affectée, et porter un équipement de protection adéquat, notamment des gants et des lunettes de sécurité. Limiter l'extension et nettoyer la zone avec du papier ou un matériau absorbant. Un épanchement peut également être traité avec de l'hypochlorite de sodium à 5 %. Nettoyer abondamment à l'eau la zone contaminée. Déposer le matériel contaminé dans un sac étanche pour cytotoxiques et incinérer à 1100 °C.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 022 1 5 : 20 ml en flacon en verre. Boîte 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Réservé à l'usage hospitalier.
Réservé aux spécialistes en hématologie, médecine interne.