Résumé des Caractéristiques du Produit

Le traitement par la cytarabine doit être instauré par, ou sous la surveillance d’un médecin très expérimenté en matière de traitement par cytostatiques. Les recommandations qui peuvent être données ne sont que générales, car la leucémie aiguë est pratiquement exclusivement traitée par des associations de cytostatiques.

Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poids corporel (mg/kg) ou de l’indice de masse corporelle (mg/m2).

Les recommandations posologiques en fonction du poids corporel peuvent être converties en fonction de la surface corporelle au moyen des nomogrammes.

1. Induction de la rémission :

La posologie et la fréquence d’administration du traitement d’induction varient en fonction du schéma utilisé.

a) Traitement continu :

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu dans l’induction de la rémission.

i) Injection rapide

Une dose de 2 mg/kg/jour constitue une dose initiale judicieuse. Administrer cette dose pendant 10 jours. Obtenir une numération formule sanguine de façon quotidienne. Si aucun effet anti-leucémique n’est noté et qu’aucune toxicité n’apparaît, augmenter à 4 mg/kg/jour et maintenir le traitement à cette dose jusqu’à l’obtention d’une réponse thérapeutique ou l’apparition de toxicité. Ces doses conduisent à une toxicité chez presque tous les patients.

ii) Une dose de 0,5 – 1,0 mg/kg/jour peut être administrée par perfusion d’une durée pouvant aller jusqu’à 24 heures. Les résultats des perfusions d’une heure sont satisfaisants chez la majorité des patients. Après 10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Continuer jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une rémission.

b) Traitement intermittent :

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu dans l’induction de la rémission.

i) Une dose de 3-5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse chaque jour pendant 5 jours consécutifs. Après une période sans traitement de 2 à 9 jours, une autre cure est administrée. Continuer ces cycles de traitement jusqu’à l’obtention d’une réponse ou l’apparition d’une toxicité.

Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés comme survenant entre 7 et 64 jours (28 jours en moyenne) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai raisonnable du traitement, l’administration prudente de doses plus élevées est justifiée. En règle générale, on constate que les patients tolèrent des doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. La différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et à la courte durée d’action de la dose élevée qui en découle.

ii) Un schéma consistant en cytarabine 100-200 mg/m²/24 heures, sous la forme d’une perfusion continue pendant 5-7 jours en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques dont, par exemple, une anthracycline, a été utilisé. Il est possible d’administrer des cycles supplémentaires à intervalles de 2-4 semaines, jusqu’à l’obtention de la rémission ou à la survenue d’une toxicité non acceptable.

2. Traitement d’entretien :

La posologie et la fréquence d’administration du traitement d’entretien varient en fonction du schéma utilisé.

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu après l’induction de la rémission.

i) Les rémissions qui ont été induites par la cytarabine ou par d’autres médicaments, peuvent être maintenues par injection intraveineuse ou sous-cutanée de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.

ii) La cytarabine a également été administrée à des doses de 100-200 mg/m², sous la forme d’une perfusion continue pendant 5 jours tous les mois en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques.

Doses élevées :

La cytarabine est administrée sous stricte surveillance médicale, en monothérapie ou en association à d’autres cytostatiques, à 2-3 g/m², par perfusion intraveineuse, pendant 1-3 heures toutes les 12 heures pendant 2-6 jours (soit un total de 12 doses par cycle). Une dose thérapeutique totale de 36 g/m² ne doit pas être dépassée. La fréquence des cycles de traitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicité hématologique et non-hématologique. Il convient aussi de se reporter aux précautions d’emploi pour les modalités d’arrêt du traitement.

Patients pédiatriques :

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez les nourrissons.

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux :

Patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique ou rénale : la posologie doit être réduite.

La cytarabine peut être dialysée. La cytarabine ne doit donc pas être administrée immédiatement avant ou après une dialyse.

Personnes âgées :

Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement à fortes doses ne doit être administré qu’après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque.

Mode d’administration :

Pour des instructions sur la dilution du médicament avant l’administration, voir rubrique 6.6.

CYTARABINE ACCORD doit être administré par perfusion ou injection intraveineuse, ou par injection sous-cutanée.

L’injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut être recommandée dans le cadre du traitement d’entretien.

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml ne doit pas être administrée par voie intrathécale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Anémie, leucopénie et thrombocytopénie d’étiologie non maligne (p. ex. aplasie médullaire) ; à moins que le médecin n’estime qu’une telle prise en charge offre l’alternative la plus prometteuse pour le patient.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après avoir utilisé du méthotrexate ou après un traitement par rayonnements ionisants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patients pédiatriques

La sécurité d’emploi de ce médicament chez les nourrissons n’a pas été établie.

Mises en garde

La cytarabine est un myélosuppresseur puissant. Le traitement doit être démarré avec prudence chez les patients présentant une myélosuppression préexistante iatrogène. Les patients qui reçoivent ce médicament doivent être sous surveillance médicale étroite et au cours du traitement d’induction, doivent avoir quotidiennement une numération leucocytaire et plaquettaire. Des examens de la moelle osseuse doivent être effectués fréquemment après la disparition des cellules blastiques du sang périphérique.

Des équipements devront être disponibles pour la prise en charge des complications, potentiellement d’issue fatale, de myélosuppression (infection résultant d’une granulopénie et d’autres atteintes des défenses de l’organisme, et hémorragie secondaire à une thrombopénie). Des réactions anaphylactiques se sont produites avec un traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.

Des toxicités sévères et parfois d’issue fatale sur le SNC, le système gastro-intestinal et les poumons (différentes de celles constatées avec les schémas thérapeutiques classiques à base de cytarabine) ont été rapportés après administration de schémas posologiques expérimentaux de cytarabine. Ces réactions incluent une toxicité cornéenne réversible ; une dysfonction cérébrale et cérébelleuse, généralement réversible ; une somnolence ; des convulsions ; une ulcération gastro-intestinale sévère, y compris une pneumatose kystique intestinale, entraînant une péritonite ; une septicémie, un abcès du foie et un œdème pulmonaire.

La cytarabine s’est avérée être carcinogène chez les animaux. La possibilité d’un effet semblable devra être gardée à l’esprit lorsqu’on prévoit la prise en charge à long terme du patient.

Précautions

Les patients recevant de la cytarabine devront être étroitement surveillés. Il est impératif de procéder à une numération plaquettaire et leucocytaire fréquente. Le traitement doit être interrompu ou modifié lorsque le médicament a entraîné une dépression médullaire avec une numération de plaquettes inférieure à 50,000 par mm3 ou une numération de leucocytes polymorphonucléaires inférieure à 1,000 par mm³.Les numérations des éléments figurés du sang périphérique peuvent continuer à chuter après l’arrêt du médicament, et atteindre les valeurs les plus basses 5 à 7 jours après l’arrêt du traitement. Si cela est indiqué, le traitement peut être réinstauré lorsque des signes manifestes de récupération médullaire apparaissent (sur la base d’analyses successives de la moelle osseuse). Les patients chez qui le traitement est interrompu jusqu’à normalisation des valeurs de numération du sang périphérique peuvent échapper au contrôle.

Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles se sont produites après traitement de consolidation avec des doses élevées de cytarabine, de daunorubicine et d’asparaginase, chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë non lymphocytaire. Les patients traités par des doses élevés de cytarabine doivent être surveillés en vue de déceler une éventuelle neuropathie car des modifications du schéma posologique peuvent être nécessaires pour éviter l’apparition de troubles neurologiques irréversibles.

Des cas de toxicité pulmonaire sévère parfois fatale, de syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, d’œdème pulmonaire sont survenus suite à l’administration de doses élevés de cytarabine.

Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patients ont fréquemment des nausées et peuvent souffrir de vomissements pendant plusieurs heures après l’administration. Ce problème tend à être moins sévère lorsque le médicament est administré en perfusion.

Une sensibilité abdominale (péritonite) et une colite positive au test au gaïac, avec neutropénie et thrombocytopénie simultanées, ont été rapportées chez des patients traités avec des doses habituelles de cytarabine en association avec d’autres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale. Une paralysie ascendante progressive retardée ayant entraîné la mort a été rapportée chez des enfants atteints de LMA suite à l’administration d’un traitement intrathécal et intraveineux par la cytarabine aux doses habituelles en association avec d’autres médicaments.

Patients présentant une insuffisance hépatique préexistante

Il convient de surveiller la fonction hépatique ainsi que la fonction rénale pendant le traitement par la cytarabine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, la cytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.

Une exploration régulière des fonctions médullaire, hépatique et rénale doit être effectuée chez les patients recevant de la cytarabine.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules néoplasiques. Le médecin devra surveiller le taux sanguin d’acide urique du patient et prendre les mesures pharmacologiques et de correction éventuellement nécessaires pour contrôler ce problème.

Vaccins/Effets immunosuppresseurs/Augmentation de la sensibilité aux infections.

L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à des patients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie tels que la cytarabine peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la cytarabine. Des vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Doses élevées

Le risque d’effets indésirables sur le SNC est plus élevé chez les patients qui ont reçu un traitement antérieur du SNC, comme une chimiothérapie administrée par voie intrathécale, ou une radiothérapie.

La transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des cas d’insuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie entraînant la mort ont été rapportés après l’administration d’un traitement expérimental à fortes doses par la cytarabine en association avec le cyclophosphamide, dans le cadre de la préparation à une greffe de moelle osseuse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

5-Fluorocytosine

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine étant donné que l’efficacité de la 5-fluorocytosine s’est révélée abolie avec un tel traitement.

Digoxine

Des diminutions réversibles de la concentration plasmatique de digoxine à l’état d’équilibre et de l’excrétion rénale des glucosides ont été observées chez les patients recevant de la bêta-acétyl digoxine et des protocoles de chimiothérapie contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, associés ou non à la cytarabine ou à la procarbazine. Les concentrations plasmatiques de digitoxine à l’état d’équilibre n’ont pas semblées modifiées. Par conséquent, une surveillance des taux plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des protocoles similaires de polychimiothérapie. Le recours à la digitoxine pourra être envisagé en alternative chez ces patients.

Gentamicine

Une étude d’interaction in vitro entre la gentamicine et la cytarabine a révélé un antagonisme lié à la cytarabine en ce qui concerne la sensibilité des souches K. pneumoniae. Chez les patients sous CYTARABINE et traités par gentamycine pour une infection à K. pneumoniae, une absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer la nécessité de réévaluer le traitement antibiotique.

Utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres médicaments immunosuppresseurs

En raison des propriétés immunosuppressives de la cytarabine, les infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, de n’importe quelle localisation du corps, peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres médicaments immunosuppresseurs après l’administration de doses immunosuppressives affectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois mortelles.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La cytarabine s’est avérée tératogène chez certaines espèces animales. L’utilisation de la cytarabine chez les femmes qui sont enceintes ou susceptibles de le devenir doit se faire uniquement après avoir soigneusement évalué les bénéfices et les risques potentiels de ce traitement.

Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement.

Allaitement

Ce produit ne doit pas normalement être administré à des femmes enceintes ou à des mères qui allaitent leur enfant.

Fertilité

Il n’a pas été mené d’études de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabine sur les fonctions de reproduction. Une suppression gonadique, entraînant une aménorrhée ou une azoospermie, peut survenir chez les patient(e)s recevant le traitement par cytarabine, en particulier en association à des agents alkylants. En général, ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement, et ils peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.8). Étant donné le potentiel mutagène de la cytarabine, il doit être conseillé aux hommes traités sous traitement par la cytarabine et à leurs partenaires d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La cytarabine n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, chez les patients sous chimiothérapie, l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines peut être diminuée, et il faudra les avertir de cette possibilité et leur conseiller d’éviter ces activités s’ils sont concernés par ces effets.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement à la cytarabine :

Les fréquences des effets indésirables sont définies à l’aide de la convention suivante :

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100 à <1/10)

Peu fréquent (³1/1,000 à <1/100)

Rare (³1/10,000 à <1/1,000)

Très rare (<1/10,000)

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Les effets indésirables de la cytarabine dépendent de la dose administrée. Les effets indésirables les plus fréquents sont de type gastro-intestinal. La cytarabine est toxique pour la moelle osseuse, et provoque des effets indésirables hématologiques.

Infections et infestations :

Peu fréquent :

Septicémie (immunosuppression), cellulite au point d’injection.

Fréquence indéterminée : pneumonie, abcès hépatique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Peu fréquent : lentigo.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie, mégaloblastose, leucopénie, thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : réduction du nombre des réticulocytes.

La sévérité de ces réactions dépend de la dose et de la fréquence de l’administration. Des modifications cellulaires sont à attendre au niveau de la morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : anaphylaxie.

Fréquence indéterminée : œdème allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie, hyperuricémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : aux doses élevées, effet cérébelleux ou cérébral accompagné d’une détérioration du niveau de conscience, dysarthrie, nystagmus.

Peu fréquent : céphalées, neuropathie périphérique.

Fréquence indéterminée : toxicité neurale, névrite, sensation vertigineuse.

Affections oculaires :

Fréquent : conjonctivite hémorragique réversible (photophobie, sensation de brûlure, troubles visuels, augmentation du larmoiement), kératite.

Fréquence indéterminée : conjonctivite (peut survenir de façon concomitante à un rash).

Affections cardiaques :

Peu fréquent : péricardite.

Très rare : arythmies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : pneumonie, dyspnée, maux de gorge.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : dysphagie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, inflammation ou ulcération buccale/anale.

Peu fréquent : œsophagite, ulcération œsophagienne, pneumatose kystique intestinale, colite nécrosante, péritonite.

Fréquence indéterminée : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : effets réversibles sur le foie avec augmentation des taux d’enzymes hépatiques.

Peu fréquent : ictère.

Fréquence indéterminée : dysfonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : effets indésirables réversibles sur la peau tels qu’érythème, dermatite bulleuse, urticaire, vascularite, alopécie.

Peu fréquent : ulcération cutanée, prurit, sensation de brûlure aux paumes des mains et aux plantes de pied.

Très rare : hidradénite eccrine neutrophilique.

Fréquence indéterminée : taches de rousseur, rash.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : insuffisance rénale, rétention urinaire.

Syndrome de la cytarabine (Ara-C) (effet immunoallergique):

Fièvre, myalgie, douleur osseuse, douleur thoracique occasionnelle, exanthème, conjonctivite et nausées peuvent intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Des corticostéroïdes peuvent être envisagés en prophylaxie et en traitement. Si ces derniers s’avèrent efficaces, le traitement par la cytarabine pourra être poursuivi.

Les effets indésirables dus au traitement par des doses élevées de cytarabine, autres que ceux observés avec les doses classiques, incluent :

Toxicité hématologique :

Observée sous la forme d’une pancytopénie profonde qui peut durer 15-25 jours ainsi qu’une aplasie médullaire plus sévère que celle observée aux doses classiques.

Infections et infestations : septicémie, abcès du foie.

Affections du système nerveux :

Après un traitement par des doses élevées de cytarabine, des symptômes d’atteinte cérébrale ou cérébelleuse tels que modifications de la personnalité, vigilance altérée, dysarthrie, ataxie, tremblements, nystagmus, céphalées, confusion, somnolence, sensations vertigineuses, coma, convulsions, etc. apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ont également été rapportées avec un traitement à dose élevée. L’incidence chez les personnes âgées (>55 ans) peut être encore plus élevée. D’autres facteurs de prédisposition sont les insuffisances hépatiques et rénales, un traitement antérieur du SNC (par ex. radiothérapie) et l’alcoolisme. Les troubles du SNC sont dans la plupart des cas réversibles.

Le risque de toxicité pour le SNC augmente si le traitement par la cytarabine – administrée à haute dose par voie IV – est associé à un autre traitement toxique pour le SNC tel qu’une radiothérapie ou une dose élevée.

Toxicité cornéenne et conjonctivale : Une lésion réversible de la cornée et une conjonctivite hémorragique ont été décrites. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l’instillation d’un collyre à base de corticoïdes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, de n’importe quelle partie du corps, peuvent être associées à l’usage de la cytarabine en monothérapie ou en association avec d’autres agents immunosuppresseurs suite à l’administration de doses d’immunosuppresseurs qui affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves.

Un syndrome de la cytarabine a été décrit. Il se caractérise par de la fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, une douleur thoracique éventuelle, un rash maculopapuleux, une conjonctivite et des malaises. Il se produit généralement entre 6 et 12 heures après l’administration du médicament. Les corticostéroïdes se sont révélés être bénéfiques dans le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes du syndrome sont suffisamment graves pour justifier un traitement par corticostéroïdes, ceux-ci devront être poursuivis tout au long du traitement par cytarabine.

Affections gastro-intestinales :

Particulièrement en cas de traitement par des doses élevées de cytarabine, des réactions plus graves peuvent apparaître en plus des symptômes courants. Une perforation ou une nécrose intestinale accompagnée d’un iléus et de péritonite ont été rapportés

Des abcès du foie, une hépatomégalie, le syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés après un traitement à dose élevée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Des signes cliniques tels que ceux présents dans l’œdème pulmonaire/le SDRA peuvent apparaître, particulièrement avec le traitement à dose élevée. Cette réaction est probablement due à une lésion capillaire alvéolaire. Il est difficile de faire une évaluation des fréquences (déclarées de 10 à 26 % dans diverses publications), étant donné que les patients concernés faisaient généralement une rechute, où d’autres facteurs peuvent contribuer à cette réaction.

Autres :

Suite au traitement par la cytarabine, une cardiomyopathie et une rhabdomyolyse ont été rapportées. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. Il est recommandé d’administrer des glucocorticoïdes locaux pour la prévention de la conjonctivite hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6)

La cytarabine n’est pas recommandée pour une utilisation intrathécale ; cependant, les effets indésirables ci-après ont été rapportés avec un tel usage. Réactions systémiques attendues : myélosuppression, nausées, vomissements. De temps à autre, une toxicité sévère pour la moelle épinière pouvant même entraîner une quadriplégie et une paralysie, une encéphalopathie nécrosante, une cécité et d’autres neurotoxicités isolées ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Pas d’antidote spécifique. Prise en charge recommandée en cas de surdosage : arrêt du traitement, suivi par une prise en charge de la myélosuppression notamment par le biais d’une transfusion de sang total ou de plaquettes, ainsi qu’une antibiothérapie si nécessaire.

L’administration de 12 doses de 4,5 g/m²par perfusion IV sur une heure toutes les 12 heures induit une toxicité irréversible et mortelle sur le système nerveux central.

La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique, spécifiquement au cours de la phase S du cycle cellulaire. Elle possède aussi des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que l’action primaire de la cytarabine est l’inhibition de la synthèse de la désoxycytidine, par l’intermédiaire de son métabolite actif triphosphaté, l’arabinofuranosyl cytosine triphosphate ou ARA-CTP, bien que l’inhibition des kinases cytidyliques et l’incorporation du composé dans les acides nucléiques peut également jouer un rôle dans ses effets cytostatique et ses actions cytocides.

Les schémas à base de doses élevées de cytarabine peuvent venir à bout de la résistance des cellules leucémique qui ne répondent plus aux doses classiques. Plusieurs mécanismes semblent jouer un rôle dans cette résistance :

Augmentations de la quantité de substrat

Augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP, étant donné la corrélation positive entre la rétention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La cytarabine subit une désamination, qui la transforme en arabinofuranosyl uracile dans le foie et les reins. Après administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement des doses administrées sont éliminées sous forme inchangée dans l’urine sous 12 à 24 heures, 90 % de la dose est éliminée sous forme de produit désaminé inactif, l’arabinofuranosyl uracile (ARA-U). La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement par le foie et peut-être aussi par le rein. Après l’administration de doses intraveineuses uniques élevées, en l’espace de 15 minutes, les concentrations sanguines chutent jusqu’à des taux non mesurables chez la plupart des patients. Chez certains patients, le médicament est présent dans la circulation dès 5 minutes après l’injection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.

Aux doses élevées, la concentration plasmatique maximale de cytarabine est 200 fois supérieure à celle observée avec le schéma posologique classique. La concentration maximale du métabolite inactif ARA-U est observée après seulement 15 minutes avec le schéma à dose élevée. La clairance rénale est plus lente avec la cytarabine à dose élevée qu’avec la cytarabine à dose normale. Les concentrations obtenues dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), après perfusion intraveineuse d’une dose élevée de cytarabine à 1-3 g/m², sont d’environ 100-300 nanogrammes/ml.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 20 à 60 minutes environ après l’administration sous-cutanée. À des doses comparables, elles sont significativement inférieures aux concentrations plasmatiques obtenues après administration intraveineuse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que celles déjà incluses sous d’autres rubriques du Résumé des caractéristiques produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Macrogol 400

Trométamol (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Incompatibilités avec : la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodique d’hydrocortisone l’insuline ordinaire, le méthotrexate, le 5-fluorouracile, la nafcilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G, la benzylpénicilline sodique, le succinate sodique de méthylprednisolone, et le succinate de méthylprednisolone.

En revanche, l’incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p.ex., les concentrations du médicament, les diluants spécifiques utilisés, le pH résultant, la température). Il convient de consulter des références spécialisées afin d’obtenir les informations relatives aux compatibilités spécifiques.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments mis à part ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Stabilité après ouverture : la stabilité physico-chimique après ouverture a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) et dans une solution de dextrose (5% p/v) pour préparation injectable, jusqu'à 24 heures à une température ne dépassant pas à 25°C, et jusqu’à 72 heures entre 2 et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépassent généralement pas 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions contrôlées et aseptiques validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les précautions de conservation du médicament dilué, se reporter à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Pour 1 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 1 ml, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 13 mm et serti d’une capsule aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 5 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 5 ml, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 10 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 10 ml, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 20 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 20 ml, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 40 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 40 ml, en verre transparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule aluminium bleu-roi, de type flip-off.

Pour 50 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 50 ml, en verre moulé transparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule aluminium violette, de type flip-off.

Présentations :

1 flacon de 1 ml, 5 flacons de 1 ml.

1 flacon de 5 ml, 5 flacons de 5 ml.

1 flacon de 10 ml.

1 flacon de 20 ml.

1 flacon de 40 ml.

1 flacon de 50 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Destiné exclusivement à un usage unique.

Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.

Une fois ouvert, le contenu de chaque flacon doit être immédiatement utilisé. Éliminer tout contenu non utilisé.

Les liquides de perfusion normalement utilisés pour la cytarabine sont : l’eau pour préparations injectables, les solutions salines à 0,9 %, ou les solutions de dextrose à 5 % (voir rubrique 6.3). La cytarabine pour perfusion ne doit être mélangée à aucun autre médicament, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques

Administration :

Ce produit doit être administré par, ou sous la surveillance directe d’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des produits chimiothérapeutiques anticancéreux.

Préparation :

· La préparation des produits de chimiothérapie à administrer doit être réalisée exclusivement par des professionnels ayant été formés à l’utilisation sure de ces préparations.

· Les manipulations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent être effectuées exclusivement dans les zones réservées à cet usage.

· Le personnel effectuant ces procédures doit être muni d’un équipement de protection adéquat, notamment des vêtements, des gants et des lunettes de protection.

· Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des produits de chimiothérapie.

Élimination et contamination :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Placer dans un sac à déchets de haut risque (pour cytotoxiques) et incinérer à 1100°C. En cas de déversement, restreindre l’accès à la zone contaminée et utiliser une protection adéquate comprenant des gants et des lunettes de sécurité. Limiter l’étendue de la contamination et nettoyer la zone affectée avec du papier absorbant. Les déversements pourront également être traités avec de l’hypochlorite sodique à 5 %. La zone concernée par le déversement pourra également être lavée à grande eau. Placer le matériel contaminé dans un sac à déchets étanche pour cytotoxiques et incinérer à 1100°C.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 585 313 8 5 : 1 ml en flacon (verre). Boite de 1.

· 34009 585 314 4 6 : 1 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 585 315 0 7 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 585 316 7 5 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 585 317 3 6 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 585 319 6 5 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 281 6 1 : 40 ml en flacon (verre). Boîte de 1.