RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/01/2017

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PENTHROX 3 mL, liquide pour inhalation par vapeur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 3 mL de méthoxyflurane à 99,9 %.

Excipient à effet notoire : hydroxytoluène butylé (E321).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Liquide pour inhalation par vapeur.

Liquide volatile clair, quasiment incolore avec une odeur fruitée caractéristique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Soulagement d’urgence des douleurs modérées à sévères associées à un traumatisme chez des patients adultes conscients. Voir rubriques 4.2 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

PENTHROX est destiné à être auto-administré sous la supervision d'une personne formée à son administration. L’administration se fait en utilisant l'inhalateur manuel.

Adultes

Un flacon de 3 mL de PENTHROX à vaporiser dans un inhalateur PENTHROX. A la fin de la dose de 3 mL, une autre dose de 3 mL peut être utilisée. La dose de PENTHROX ne doit pas dépasser 6 mL en une administration unique. Le méthoxyflurane peut entraîner une insuffisance rénale si la dose recommandée est dépassée. La dose antalgique efficace la plus faible de PENTHROX doit être administrée.

Le début du soulagement de la douleur est rapide et se manifeste après 6 à 10 inhalations. Il faut conseiller aux patients d'inhaler de façon intermittente pour obtenir une antalgie adéquate. Les patients peuvent évaluer leur propre niveau de douleur et inhaler la quantité de PENTHROX nécessaire pour un contrôle adéquat de la douleur. Une inhalation continue produit un effet antalgique de 25-30 minutes. Une inhalation intermittente pourrait permettre de prolonger l'effet antalgique. Il doit être conseillé aux patients de prendre la plus faible dose permettant un soulagement de la douleur.

La fréquence à laquelle PENTHROX peut être utilisé en toute sécurité n'est pas établie. L'administration sur plusieurs jours consécutifs n'est pas recommandée et la dose totale administrée par semaine à un patient ne doit pas dépasser 15 mL (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

PENTHROX ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Les instructions pour la préparation de l'inhalateur PENTHROX et pour la bonne administration sont présentées ci-dessous.

Les professionnels de santé administrant PENTHROX doivent fournir et expliquer la notice d'information du produit au patient.

4.3. Contre-indications

· Utilisation en tant qu'agent anesthésique.

· Hypersensibilité à PENTHROX ou à tout autre anesthésique fluoré.

· Hyperthermie maligne : hyperthermie maligne connue ou prédisposition génétique du patient ou antécédents d'effets indésirables graves du patient ou dans sa famille.

· Antécédents de signes de lésions hépatiques après utilisation de méthoxyflurane ou après une anesthésie par un hydrocarbure halogéné.

· Atteinte rénale cliniquement significative.

· Altération du niveau de conscience quelle qu’en soit la cause, y compris traumatisme crânien, consommation de drogues ou d'alcool.

· Evidence clinique d’une instabilité cardiovasculaire.

· Evidence clinique d’une dépression respiratoire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Troubles rénaux

Le méthoxyflurane provoque une néphrotoxicité importante à des doses élevées. Cette néphrotoxicité est également corrélée au taux de métabolisation. Par conséquent, les facteurs qui augmentent le taux de métabolisation, tels que les médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, ou des variations génétiques présentes dans des sous-groupes de patients métaboliseurs rapides, peuvent augmenter le risque de toxicité du méthoxyflurane (voir rubrique 4.5). La néphrotoxicité serait associée aux ions fluorures inorganiques, produits de la dégradation métabolique. Par le passé, lorsque le méthoxyflurane était utilisé comme agent anesthésique, il a été démontré que la toxicité était associée à une concentration sérique supérieure à 40 μmol/l. Après administration d'une dose unique de 3 mL, la concentration sérique ne dépassait pas 10 μmol/l.

Malgré cette marge de sécurité, la dose minimale efficace de méthoxyflurane doit être administrée, en particulier chez les patients âgés ou présentant d'autres facteurs connus de risque de troubles rénaux. De plus, le méthoxyflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un état clinique qui prédisposerait à une lésion rénale.

Troubles hépatiques

Le méthoxyflurane est métabolisé par le foie ; par conséquent une exposition accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique peut provoquer une toxicité. PENTHROX ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de signes de lésions hépatiques suite à une utilisation de méthoxyflurane ou à une anesthésie par hydrocarbure halogéné. PENTHROX doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies hépatiques sous-jacentes ou des risques de dysfonctionnement hépatique (tels que les inducteurs enzymatiques - voir également rubrique 4.5).

Il a été rapporté que des antécédents d’exposition aux anesthésiques halogénés (y compris au méthoxyflurane quand il était autrefois utilisé comme agent anesthésique), pouvaient augmenter le risque de lésion hépatique, en particulier si l'intervalle est inférieur à 3 mois.

Une évaluation clinique méticuleuse est nécessaire lorsque PENTHROX doit être utilisé plus fréquemment qu’une fois tous les 3 mois.

Dépression du système cardiovasculaire / Patients âgés

Les effets potentiels sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque sont des effets de classe connus de doses élevées de méthoxyflurane utilisées en anesthésie, et d'autres anesthésiques. Ces effets ne semblent pas être significatifs aux doses antalgiques. Suite à l'administration de méthoxyflurane en tant qu'antalgique, il n’y a pas de tendance particulière de modifications de la pression artérielle systolique quel que soit le groupe d'âge. Toutefois, le risque étant potentiellement plus élevé chez les personnes âgées souffrant d'hypotension et de bradycardie, l’utilisation doit être prudente dans cette tranche d'âge en raison d’une possible diminution de la pression artérielle.

Effets sur le système nerveux central

Les effets pharmacodynamiques secondaires y compris les effets potentiels sur le Système Nerveux Central (SNC) comme la sédation, l'euphorie, l'amnésie, la capacité de concentration, l'altération de la coordination sensitivo-motrice et les changements d'humeur sont également des effets de classe connus. L'auto-administration de méthoxyflurane aux doses antalgiques sera limitée par l’apparition d'effets sur le SNC, comme la sédation.

De plus, les effets sur le SNC peuvent être un facteur de risque d'abus.

Exposition professionnelle

Les professionnels de santé régulièrement exposés aux patients utilisant des inhalateurs PENTHROX doivent être informés de toute recommandation pertinente en matière de santé et sécurité au travail, concernant l'utilisation d'agents d’inhalation. Afin de réduire l'exposition professionnelle au méthoxyflurane, l'inhalateur PENTHROX doit toujours être utilisé avec la chambre de Charbon Actif qui adsorbe le méthoxyflurane expiré. Des utilisations répétées de l'inhalateur PENTHROX sans la chambre de Charbon Actif engendrent un risque supplémentaire. Une élévation des enzymes hépatiques, de l'urée et de l'acide urique dans le sang a été rapportée au sein du personnel des services de maternité, dans les salles d’accouchement où le méthoxyflurane était autrefois utilisé au cours du travail et de l'accouchement.

Utilisation fréquente et répétée

En raison de la dose totale contenue dans PENTHROX (maximum 6 mL) et de la durée du soulagement de la douleur, PENTHROX n'est pas approprié au soulagement des accès douloureux paroxystiques et des exacerbations des douleurs chroniques. PENTHROX n'est pas non plus approprié au soulagement des douleurs associées à des épisodes traumatiques répétés et rapprochés chez un même patient.

Hydroxytoluène butylé E321

PENTHROX contient un excipient stabilisant appelé hydroxytoluène butylé (E321). L'hydroxytoluène butylé peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses (voir rubrique 6.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le méthoxyflurane est métabolisé par l'intermédiaire des enzymes du CYP 450, en particulier le CYP 2E1 et dans une certaine mesure par le CYP 2A6. Il est possible que les inducteurs enzymatiques (tels que l’alcool ou l’isoniazide pour le CYP 2E1, et phénobarbital ou rifampicine pour le CYP 2A6), qui augmentent la métabolisation du méthoxyflurane, puissent également augmenter sa toxicité potentielle ; une administration concomitante avec le méthoxyflurane doit être évitée.

L'utilisation concomitante de PENTHROX avec des dépresseurs du Système Nerveux Central (SNC), comme les opioïdes, les sédatifs, les hypnotiques, les anesthésiques généraux, les phénothiazines, les tranquillisants, les myorelaxants, les antihistaminiques sédatifs et l'alcool, peut augmenter les effets dépresseurs. Si des opioïdes sont administrés de manière concomitante à PENTHROX, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite, conformément aux pratiques cliniques habituelles en matière d'opioïdes.

L'utilisation concomitante de méthoxyflurane avec des médicaments connus pour avoir un effet néphrotoxique (par exemple : produits de contraste ou certains antibiotiques) doit être évitée car il pourrait y avoir un effet additif sur la néphrotoxicité. Les antibiotiques dont le potentiel néphrotoxique est connu incluent tétracycline, gentamycine, colistine, polymyxine B et amphotéricine B.

Il est conseillé d’éviter une anesthésie par sévoflurane après une administration de méthoxyflurane en antalgie. En effet, le sévoflurane augmente les concentrations sériques de fluorure et la néphrotoxicité du méthoxyflurane est associée à des concentrations sériques de fluorure élevées.

Aucune interaction médicamenteuse n’a été signalée avec les doses antalgiques (3-6 mL).

Lorsque le méthoxyflurane était utilisé en anesthésie, aux doses plus élevées de 40 à 60 mL, les interactions suivantes avaient été rapportées :

1. Interaction médicamenteuse avec les inducteurs enzymatiques hépatiques (ex : les barbituriques) augmentant le métabolisme du méthoxyflurane et résultant en quelques cas rapportés de néphrotoxicité. Les données sont insuffisantes pour montrer si l'induction enzymatique a un effet sur les atteintes hépatiques après une dose antalgique de méthoxyflurane.

2. Diminution du flux sanguin rénal et par conséquent augmentation attendue des effets rénaux lors d’une utilisation en association avec des médicaments réduisant le débit cardiaque (ex : les barbituriques).

3. Effet de classe sur la dépression cardiaque, qui pourrait être renforcé par d'autres médicaments dépresseurs cardiaques, par exemple le practolol (un bêta-bloquant cardiosélectif) par voie intraveineuse pendant une chirurgie cardiaque.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Lorsque le méthoxyflurane était utilisé dans l’antalgie obstétricale chez les femmes enceintes, un seul cas de dépression respiratoire néonatale, associé à une concentration élevée de méthoxyflurane fœtale, avait été rapporté. Toutefois, lorsque de faibles concentrations étaient administrées ou lorsque des concentrations plus élevées étaient administrées sur de courtes durées, conformément à la posologie recommandée, il avait été observé que le méthoxyflurane a peu d’effet sur le fœtus. Parmi toutes les études finalisées en antalgie obstétricale, aucune complication fœtale imputée à l'utilisation antalgique de méthoxyflurane n'avait été signalée chez les mères.

Comme pour tous les médicaments, le méthoxyflurane doit être utilisé avec prudence au cours de la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre.

Allaitement

Les données sur l'excrétion de méthoxyflurane dans le lait maternel sont insuffisantes. L’administration du méthoxyflurane doit être réalisée avec prudence chez la femme qui allaite.

Fertilité

Aucune donnée clinique concernant les effets du méthoxyflurane sur la fertilité. Des données limitées issues d’études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la morphologie du sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PENTHROX pourrait avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Vertiges, somnolence et endormissement peuvent se manifester à la suite de l'administration de méthoxyflurane (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ni utiliser de machines s'ils se sentent endormis ou étourdis.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables non graves les plus fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) sont les effets sur le système nerveux central tels que les sensations vertigineuses et la somnolence. Ces effets sont généralement facilement réversibles.

Ce n’est que lors d’une utilisation à forte dose que le méthoxyflurane a été associé à une néphrotoxicité grave liée à la dose pendant de longues périodes au cours d'une anesthésie générale. Le méthoxyflurane n'est par conséquent plus utilisé en anesthésie. Voir rubrique 4.4 « Troubles rénaux ». Par conséquent, la dose maximale recommandée de PENTHROX ne doit pas être dépassée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables de PENTHROX observés dans les études cliniques en antalgie, sont répertoriés dans le tableau ci-dessous et classés en fonction de leur fréquence (fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100).

Expérience post-commercialisation

De rares cas (≥ 1/10 000 à <1/1 000) d'insuffisances hépatiques/d'hépatites ont été rapportés lors de l'utilisation antalgique du méthoxyflurane.

D’autres effets associés à l'utilisation antalgique du méthoxyflurane (en plus de ceux des essais cliniques répertoriés ci-dessus), dont les cas de la littérature incluent :

o Troubles du système nerveux : endormissement, agitation, impatiences, dissociation, labilité affective, désorientation, altération de l’état de conscience.

o Système respiratoire : étouffement, hypoxie, saturation en oxygène diminuée.

o Système cardiovasculaire : variation de la pression artérielle.

o Système gastro-intestinal : vomissements.

o Système hépatique : hépatite, augmentation des enzymes hépatiques, ictère, lésions hépatiques.

o Système rénal : augmentation sanguine de l'acide urique, de l'urée et de la créatinine ; insuffisance rénale.

o Vision : trouble de la vision, nystagmus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les signes de somnolence, de pâleur et de relaxation musculaire, devront être recherchés chez les patients suite à une administration de méthoxyflurane.

Des doses élevées de méthoxyflurane entraînent une néphrotoxicité dose dépendante. Une insuffisance rénale non oligurique est apparue plusieurs heures ou jours après l'administration de doses élevées répétées antalgiques ou anesthésiques de méthoxyflurane.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres analgésiques et antipyrétiques. Code ATC : N02BG09.

(N : système nerveux central)

Effets pharmacodynamiques

La vapeur de méthoxyflurane inhalée produit un effet antalgique à de faibles concentrations. Après administration de méthoxyflurane, une somnolence peut apparaître. Pendant l’administration de méthoxyflurane, le rythme cardiaque est généralement régulier. Le méthoxyflurane provoque une sensibilisation minime du myocarde à l'adrénaline. A dose antalgique thérapeutique, le soulagement de la douleur peut entrainer une baisse de la pression artérielle. Cette baisse peut être accompagnée d'une bradycardie.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de PENTHROX ont été démontrées dans MEOF-001, une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée versus placebo dans le traitement des douleurs aiguës chez des patients présentant un traumatisme mineur admis dans un service d'urgence. 300 patients ont été inclus (149 ont reçu du méthoxyflurane et 149 ont reçu un placebo selon un ratio 1:1). Les patients étaient éligibles pour l’étude lorsqu’ils avaient un score de douleur compris entre ≥ 4 et ≤ 7 sur l’échelle d’évaluation numérique. Les scores moyens de douleur (Echelle Visuelle Analogique - EVA) observés à l’inclusion étaient similaires dans le groupe méthoxyflurane (64,8) et dans le groupe placebo (64,0). Le critère principal d'efficacité, la variation moyenne de la douleur estimée par l’EVA entre la valeur initiale et à 5, 10, 15 et 20 minutes, était supérieure dans le groupe méthoxyflurane (-23,1, -28,9, -34,0 et -35,0 respectivement) par rapport au groupe placebo (-11,3, -14,8, -15,5 et -19,0 respectivement). Dans l'ensemble, il existait une différence hautement significative entre le groupe méthoxyflurane et le groupe placebo (effet thérapeutique estimé : -15,1 ; 95 % IC -19,2 à -11,0 ; p < 0,0001). L’effet thérapeutique maximal a été observé à 15 minutes (effet thérapeutique estimé à -18,5). Une analyse a été effectuée dans laquelle un répondeur était défini comme un patient bénéficiant d'une amélioration minimale de 30 % à partir de la valeur initiale de l'EVA. Les résultats de cette analyse ont indiqué que le pourcentage de répondeurs à 5, 10, 15 et 20 minutes était significativement plus élevé dans le groupe méthoxyflurane (51,0 %, 57,7 %, 63,8 %, 63,8 %) par rapport au groupe placebo (23,5 %, 30,9 %, 33,6 %, 37,6 %), avec un p<0,0001 à chaque intervalle de temps. Un total de 126 patients (84,6 %) dans le groupe méthoxyflurane a ressenti un début de soulagement de la douleur après 1-10 inhalations comparé à 76 patients (51 %) dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les coefficients de partage du méthoxyflurane sont les suivants :

• coefficient eau/gaz : 4,5

• coefficient sang/gaz : 13

• coefficient huile/gaz : 825

Le méthoxyflurane pénètre dans les poumons sous forme de vapeur et est rapidement transporté dans le sang ; le délai d’action antalgique est donc rapide.

Distribution

Le coefficient huile/gaz du méthoxyflurane est élevé, d’où une forte lipophilie du méthoxyflurane. Le méthoxyflurane a une grande propension à diffuser dans les tissus adipeux dans lesquels il forme un réservoir à partir duquel il est libéré lentement pendant plusieurs jours.

Biotransformation

Le corps humain métabolise le méthoxyflurane. Le méthoxyflurane est métabolisé par déchloration et O-déméthylation dans le foie, par l’intermédiaire des enzymes CYP 450, en particulier CYP 2E1 et CYP 2A6. Le méthoxyflurane est métabolisé en ions fluorures libres, en acide oxalique, en acide difluorométhoxyacétique et en acide dichloroacétique. Les ions fluorures libres et l'acide oxalique peuvent tous les deux provoquer des lésions rénales à des concentrations supérieures à celles obtenues par l’administration d’une dose antalgique unique. Le méthoxyflurane est plus susceptible de se métaboliser que d'autres éthers méthyléthyliques halogénés et possède une plus grande propension à se diffuser dans les tissus adipeux. Ainsi, le méthoxyflurane est lentement relargué à partir de ce réservoir pendant plusieurs jours sous une forme disponible pour une biotransformation.

Élimination

Environ 60 % du méthoxyflurane absorbé est excrété dans l'urine sous forme de dérivé organique fluoré, de fluorure et d'acide oxalique. Le reste est expiré sous forme inchangée ou sous forme de dioxyde de carbone. Des concentrations sanguines de fluorure plus élevées et plus précoces peuvent être atteintes chez les personnes obèses comparées aux personnes non obèses, ainsi que chez les personnes âgées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Développement embryo-fœtal

Dans des études chez la souris et le rat, le méthoxyflurane a traversé le placenta cependant sans démontrer de propriétés embryotoxique ou tératogène. Toutefois, un retard du développement fœtal (diminutions du poids du fœtus et de l’ossification) a été observé après l’administration de doses répétées pendant 9 jours. La dose sans effet nocif observé (DSENO, ou NOAEL en anglais) du développement embryo-fœtal était de 0,006 % - 4 h/jour chez les souris et proche de 0,01 % - 8 h/jour chez les rats. Les DSENOs déterminées chez la souris et chez le rat correspondent à une marge de 1 à 2 fois sur une base de calcul en mg/kg et de 0,1 à 0,3 fois sur une base de calcul en mg/m² par rapport à la dose clinique maximale proposée. Étant donné que PENTHROX n'est pas prévu pour une utilisation quotidienne, le risque de développement fœtal retardé est considéré comme étant très faible.

Effets hépatiques

Une administration intermittente répétée ou continue, de concentrations sub-anesthésiques de méthoxyflurane a été associée à des modifications hépatiques limitées et généralement réversibles (stéatose hépatique, augmentation des ALAT/ASAT) chez plusieurs espèces. Une DSENO (ou NOAEL en anglais) n'a pas été établie. Ces effets ont été observés avec des expositions considérées comme étant suffisamment supérieures à celles anticipées avec une utilisation clinique normale du produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

· Hydroxytoluène butylé E321 (stabilisant)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de condition de température de stockage particulière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

PENTHROX est disponible dans les présentations suivantes :

Flacon de 3 mL avec un film d’inviolabilité (boîte de 10 flacons)

Boîte contenant un flacon de 3 mL, un inhalateur PENTHROX et une chambre de Charbon Actif (boîte de 1 ou 10 flacons).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Après le remplissage de l'inhalateur PENTHROX, rebouchez le flacon de PENTHROX. Mettez l'inhalateur et le flacon usagés PENTHROX dans le sac en plastique fourni, fermez-le et éliminez les conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MUNDIPHARMA

7-11 QUAI ANDRE CITROEN

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 608 7 2 : Boîte de 10 flacons de 3 mL avec un film d’inviolabilité.

· 34009 300 608 8 9 : Boîte contenant un flacon de 3 mL, un inhalateur PENTHROX et une chambre de charbon actif (boîte de 1).

· 34009 300 608 9 6 : Boîte contenant un flacon de 3 mL, un inhalateur PENTHROX et une chambre de charbon actif (boîte de 10).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire].

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage professionnel.