RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/03/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOPINAVIR RITONAVIR RANBAXY 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lopinavir............................................................................................................................... 100 mg

Ritonavir................................................................................................................................. 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 186,50 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune pâle, de forme oblongue, marqué « LR 1 » sur une face et sans inscription sur l’autre face. Les comprimés mesurent 16,1 mm ± 0,3 mm de long et 8,3 ± 0,3 mm de large.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours à LOPINAVIR/ RITONAVIR RANBAXY devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Le comprimé de LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.

Posologie

Chez l’adulte et l’adolescent

La posologie standard recommandée de l’association lopinavir/ritonavir est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, l’association lopinavir/ritonavir peut être administré à raison de 800/200 mg (4 comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. L’administration en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c’est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l’étude clinique, voir rubrique 5.1, pour la description complète de la population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5.1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)

La posologie adulte de l’association lopinavir/ritonavir (400/100 mg, deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* de plus de 1,4 m2. Pour les enfants pesant moins de 40 kg ou de surface corporelle entre 0,5 et 1,4 m² et capables d’avaler des comprimés, se référer aux tableaux de recommandations posologiques ci-dessous.

Avant de prescrire l’association lopinavir/ritonavir comprimé chez les jeunes enfants, il faut s’assurer de leur capacité à avaler des comprimés entiers. Si un enfant n’est pas capable d’avaler correctement un comprimé de lopinavir/ritonavir, il faut prescrire une forme solution buvable de l’association lopinavir/ritonavir. L’administration de l’association lopinavir/ritonavir en une prise par jour n’a pas été évaluée chez les enfants.

Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY 100/25 mg comprimé, en fonction de la surface corporelle (SC)*.

Recommandations posologiques chez l’enfant

Surface corporelle (m²)

Nombre recommandé de comprimés à 100/25 mg à prendre deux fois par jour

0,5 à < 0,9

2 comprimés (200/50 mg)

0,9 à < 1,4

3 comprimés (300/75 mg)

1,4

4 comprimés (400/100 mg)

Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant LOPINAVIR/ RITONAVIR RANBAXY 200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY 100/25 mg comprimé.

*La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :

SC (m2) = [taille (cm) x poids (kg) / 3600]

Enfants de moins de 2 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de lopinavir/ritonavir chez les enfants de moins de deux ans n’a pas encore été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être proposée.

Traitement co-administré : Efavirenz ou névirapine

Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour lopinavir/ritonavir, en fonction de la surface corporelle (SC), en cas d’association avec l’éfavirenz ou la névirapine chez l’enfant.

Recommandations posologiques chez l’enfant en cas de traitement associé

avec éfavirenz ou névirapine

Surface corporelle (m²)

Dose recommandée de lopinavir/ritonavir (mg)

deux fois par jour

La dose adéquate peut être atteinte en utilisant

les deux dosages disponibles de lopinavir/ritonavir 100/25 mg et 200/50 mg *

≥ 0,5 à < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 à < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 à < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Les comprimés LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY ne doivent pas être mâchés, ni coupés, ni broyés.

Insuffisance hépatique : Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n’est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée à ces patients (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale : La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Mode d’administration

Les comprimés LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment :

Classe thérapeutique

Médicaments de la classe thérapeutique

Rationnel

Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante

Antagonistes des récepteurs

adrénergiques alpha-1

Alfuzosine

Augmentation des concentrations plasmatiques d’alfuzosine pouvant induire une hypotension sévère.

L’administration concomitante

avec l’alfuzosine est contre- indiquée (voir rubrique 4.5).

Antiarythmiques

Amiodarone

Augmentation des concentrations plasmatiques d’amiodarone entrainant une augmentation du risque d’arythmie ou d’autres effets

indésirables graves.

Antibiotiques

Acide fusidique

Augmentation des concentrations plasmatiques d’acide fusidique.

L’administration concomitante

avec l’acide fusidique est contre-indiquée lorsque l’acide fusidique est utilisé pour traiter des infections dermatologiques

(voir rubrique 4.5).

Antihistaminiques

Astémizole, terfénadine

Augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole et de terfénadine, entrainant une augmentation du risque d’arythmies graves induites par ces médicaments.

Antipsychotiques/Neuroleptiques

Pimozide

Augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide entrainant une augmentation du risque de troubles hématologiques

graves, ou d’autres effets

indésirables graves dus à ce médicament.

Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Dihydroergotamine,

ergonovine, ergotamine,

méthylergonovine

Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle conduisant à une toxicité aiguë de l’ergot de seigle dont vasospasmes et ischémie.

Agents de la motilité gastro-intestinale

Cisapride

Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride, entrainant une augmentation du risque d’arythmies graves dus à ce

médicament.

Inhibiteurs de la HMG CoA

Réductase

Lovastatine, simvastatine

Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine entrainant une augmentation du risque de toxicité musculaire dont rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs des

Phosphodiestérases 5

Sildénafil

Contre-indiqué uniquement si

utilisé dans le traitement de

l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Augmentation des

concentrations plasmatiques de sildénafil entrainant une augmentation du risque

d’effets indésirables associés au sildénafil (dont hypotension

et syncope). Voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la co-administration de sildénafil chez des patients présentant des troubles érectiles.

Vardénafil

Augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sédatifs / Hypnotiques

Midazolam par voie orale, triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par voie orale et triazolam entrainant une augmentation du risque de

sédation et de dépression

respiratoire importante induites par ces médicaments.

Précaution d’emploi en cas de

co-administration avec le

midazolam, voir rubrique 4.5.

Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir

Préparations à base de plantes

Millepertuis

Les préparations à base de plantes contenant du

millepertuis (Hypericum

perforatum) sont contre-indiquées en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l’efficacité

clinique du lopinavir/ritonavir

(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’association lopinavir/ritonavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. L’association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.

Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie postexposition.

Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par l’association lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Augmentation de la lipidémie

Le traitement par l’association lopinavir/ritonavir a entraîné des augmentations, parfois importantes, de la concentration du cholestérol total et des triglycérides. Les dosages des triglycérides et du cholestérol doivent être réalisés avant l’initiation d’un traitement par l’association lopinavir/ritonavir et à des intervalles réguliers pendant le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les valeurs basales sont élevées et présentant des antécédents de troubles du métabolisme lipidique. Des troubles du métabolisme lipidique doivent être traités si nécessaire (voir rubrique 4.5 pour des informations complémentaires sur les interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase).

Pancréatites

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant l’association lopinavir/ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatites et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.

La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par lopinavir/ritonavir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).

Hyperglycémie

Des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les hyperglycémies ont été sévères et associées dans certains cas à une acido-cétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines nécessitaient un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.

Redistribution de la masse grasse corporelle et troubles métaboliques

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces évènements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de protéase (IP) d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’un âge avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie.

Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8).

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux.

Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont aussi été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; cependant le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l’intervalle PR

L’association lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY doit être administré avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Interactions médicamenteuses

LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. L’association lopinavir/ritonavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l’exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP de la bédaquiline).L’administration concomitante avec la colchicine doit être évitée, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.5).

L’association de LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY avec :

· le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

· l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

· le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

· le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’association de LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si l’association lopinavir/ritonavir est utilisée en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant l’association lopinavir/ritonavir. La co-administration de l’association lopinavir/ritonavir avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de vardénafil et du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec l’association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de l’association lopinavir/ritonavir avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’espace QT comme la chlorphéniramine, les quinidiniques, l’érythromycine, la clarithromycine.

En effet, l’association lopinavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec l’association lopinavir/ritonavir au cours des études précliniques ; à ce jour les effets cardiaques potentiels de l’association lopinavir/ritonavir ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).

La co-administration de l’association lopinavir/ritonavir et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à l’association lopinavir/ritonavir provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de posologie de l’association lopinavir/ritonavir mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, la co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de l’association lopinavir/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Autres

L’association lopinavir/ritonavir ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Il y a toujours un risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination avec du sang pendant le traitement par LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY.

Les précautions adaptées doivent être prises. Les personnes traitées par l’association lopinavir/ritonavir peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH ou au SIDA.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

LOPINAVIR/RITONAVIR RANBAXY contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de l’association lopinavir/ritonavir et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. L’association lopinavir/ritonavir n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).

Il a été observé que l’association lopinavir/ritonavir induit son propre métabolisme in vivo et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3.

Toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec l’association lopinavir/ritonavir qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20 % inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous.

Tableau des interactions

Les interactions entre l’association lopinavir/ritonavir et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament co-administré par

classe thérapeutique

Conséquences sur les

concentrations des médicaments

Modification quantitative (%) de

l’ASC, la Cmax, la Cmin

Mécanisme de l’interaction

Recommandation clinique

concernant la co-administration

avec l’association lopinavir/ritonavir

Médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs Nucléosidiques/Nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine :

les concentrations peuvent être

diminuées dû à une augmentation de la glucuronoconjugaison par

l’association lopinavir/ritonavir.

La pertinence clinique de la

diminution des concentrations

d’abacavir et de zidovudine est

inconnue.

Ténofovir, 300 mg 1x/j

Ténofovir :

ASC : ↑ 32%

Cmax : ↔

Cmin : ↑ 51%

Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire.

Des concentrations de ténofovir

plus élevées pourraient potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les effets indésirables rénaux.

Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI)

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir :

ASC : ↓ 20%

Cmax : ↓ 13%

Cmin : ↓ 42%

La posologie de l’association lopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d’une association à l’éfavirenz.

L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée en une prise par jour avec l’éfavirenz.

Efavirenz, 600 mg 1x/j

(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg

2x/j)

Lopinavir : ↔

(par rapport au

lopinavir/ritonavir 400/100 mg

2x/j administré sans éfavirenz)

Névirapine, 200 mg 2x/j

Lopinavir :

ASC : ↓ 27%

Cmax : ↓ 19%

Cmin : ↓ 51%

La posologie de l’association lopinavir/ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d’une association à la névirapine.

L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée en une prise par jour avec la névirapine.

Antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH

Maraviroc

Maraviroc :

ASC : 295%

Cmax : 97%

Dû à l’inhibition du CYP3A par

lopinavir/ritonavir.

La dose de maraviroc doit être

réduite à 150 mg deux fois par

jour lors de la co-administration

avec l’association lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour.

Inhibiteur de l’intégrase

Raltégravir

Raltégravir :

ASC :

Cmax:

C12 : 30%

Lopinavir :

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire.

Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir/ritonavir

(700/100 mg 2x/j)

Lopinavir/ritonavir

(400/100 mg 2x/j)

Ou

Fosamprénavir

(1400 mg 2x/j)

Lopinavir/ritonavir

(533/133 mg 2x/j)

Fosamprénavir :

diminution significative des

concentrations d’amprénavir.

La co-administration de doses

augmentées de fosamprénavir

(1400 mg 2x/j) et de

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

2x/j), chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et des élévations des triglycérides sans augmentation de l’efficacité virologique par rapport aux doses standards de

fosamprénavir/ritonavir.

L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas

recommandée.

L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée en une prise par jour avec l’amprénavir.

Indinavir, 600 mg 2x/j

Indinavir :

ASC :

Cmin : 3,5 fois

Cmax :

(par rapport à l’indinavir 800 mg

3x/j administré seul)

Lopinavir :

(par rapport aux données

historiques)

Les doses adéquates pour cette

association, quant à l’efficacité

et la tolérance n’ont pas été

établies.

Nelfinavir

Lopinavir :

Concentrations :

Les doses adéquates pour cette

association, quant à l’efficacité et la tolérance n’ont pas été

établies.

L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée en une prise par jour avec le nelfinavir.

Saquinavir, 1000 mg 2x/j

Saquinavir :

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire.

Tipranavir/ritonavir

(500/100 mg 2x/j)

Lopinavir:

ASC : ↓ 55%

Cmin: ↓ 70%

Cmax: ↓ 47%

L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas

recommandée.

Médicaments non antirétroviraux

Antisécrétoires gastriques

Oméprazole, 40 mg 1x/j

Oméprazole :

Lopinavir :

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire.

Ranitidine, 150 mg en dose unique

Ranitidine :

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire.

Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1

Alfuzosine

Alfuzosine :

Du fait de l’inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir, les concentrations d’alfuzosine peuvent augmenter.

L’administration concomitante

de l’association lopinavir/ritonavir et d’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison de l’augmentation possible de la toxicité de l’alfuzosine, dont l’hypotension.

Analgésiques

Fentanyl

Fentanyl :

augmentation du risque d’effets

indésirables (dépression respiratoire, sédation) due aux

concentrations plasmatiques plus

élevées suite à l’inhibition du

CYP3A4 par l’association lopinavir/ritonavir.

Une surveillance attentive des

effets indésirables (notamment

de la dépression respiratoire

mais également de la sédation)

est recommandée lors de

l’administration concomitante du

fentanyl avec l’association lopinavir/ritonavir.

Antiarythmiques

Digoxine

Digoxine :

les concentrations plasmatiques

peuvent être augmentées dû à

l’inhibition de la P-glycoprotéine

par l’association lopinavir/ritonavir. L’augmentation des concentrations de digoxine pourrait s’atténuer avec le temps à mesure du développement d’une induction de la P-gp.

Des précautions d’emploi

doivent être observées et, si

possible, la surveillance des

concentrations plasmatiques de

digoxine est recommandée en

cas d’association de lopinavir/ritonavir et de digoxine. Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de l’association lopinavir/ritonavir à des patients prenant déjà de la digoxine car l'effet inhibiteur important du ritonavir sur la P-gp peut entraîner une augmentation significative des concentrations de digoxine. L’initiation d’un traitement par la digoxine chez des patients prenant déjà l’association lopinavir/ritonavir pourrait entraîner une augmentation plus faible des concentrations de digoxine.

Bépridil, Lidocaïne [voie

systémique], Quinidine

Bépridil, Lidocaïne [voie

systémique], Quinidine :

les concentrations peuvent être

augmentées en cas d’association

avec lopinavir/ritonavir

Des précautions d’emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée, si possible.

Antibiotiques

Clarithromycine

Clarithromycine :

des augmentations modérées de

l’ASC de la clarithromycine sont

attendues dû à l’inhibition du

CYP3A par l’association lopinavir/ritonavir

Pour les patients insuffisants

rénaux (ClCr < 30 ml/min), une

diminution de la posologie de la

clarithromycine doit être

envisagée (voir rubrique 4.4).

Des précautions d’emploi doivent être observées lors de

l’administration de

clarithromycine et de l’association lopinavir/ritonavir chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Antinéoplasiques

La plupart des inhibiteurs de la

tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib, Vincristine, Vinblastine

La plupart des inhibiteurs de la

tyrosine kinase comme le

dasatinib et le nilotinib et

également vincristine, vinblastine :

risque d’augmentation des effets

indésirables dus aux

concentrations sériques plus

élevées suite à l’inhibition du

CYP3A4 par l’association lopinavir/ritonavir

Surveillance attentive de la

tolérance de ces antinéoplasiques.

Anticoagulants

Warfarine

Warfarine :

les concentrations peuvent être

modifiées dû à l’induction du

CYP2C9 lors de la co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir

Il est recommandé de surveiller

l’I.N.R. (International Normalised Ratio).

Rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg deux fois par

jour)

Rivaroxaban :

ASC : 153%

Cmax : 55%

Dû à l’inhibition du CYP3A et

du P-gp par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de

rivaroxaban et de l’association lopinavir/ritonavir peut

augmenter l’exposition au rivaroxaban ce qui peut

augmenter le risque de

saignement.

L’utilisation du rivaroxaban n’est pas recommandée chez les

patients recevant un traitement

concomitant avec l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.4).

Anticonvulsivants

Phénytoïne

Phénytoïne :

les concentrations à l’état

d’équilibre sont modérément

diminuées dû à l’induction du

CYP2C9 et CYP2C19 par

l’association lopinavir/ritonavir.

Lopinavir :

les concentrations sont

diminuées dû à l’induction du

CYP3A par la phénytoïne.

La prudence est requise lors de

l’administration de l’association lopinavir/ritonavir avec la phénytoïne.

Les concentrations de phénytoïne doivent être suivies en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir.

Lors de la co-administration avec la phénytoïne, une augmentation posologique de l’association lopinavir/ritonavir peut être envisagée.

L’adaptation posologique n’a

pas été évaluée en clinique.

L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée en une prise par jour.

Carbamazépine, Phénobarbital

Carbamazépine :

Les concentrations sériques

peuvent être augmentées dû à

l’inhibition du CYP3A par

l’association lopinavir/ritonavir

Lopinavir :

les concentrations peuvent être

diminuées dû à l’induction du

CYP3A par la carbamazépine et

le phénobarbital.

La prudence est requise lors de

l’administration de l’association lopinavir/ritonavir avec la carbamazépine ou le phénobarbital.

Les concentrations de carbamazépine et de

phénobarbital doivent être suivies en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir.

Lors de la co-administration avec la carbamazépine ou le

phénobarbital, une augmentation

posologique de l’association lopinavir/ritonavir peut être envisagée. L’adaptation posologique n’a pas été évaluée en clinique.

L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée en une prise par jour avec la carbamazépine et le phénobarbital.

Lamotrigine et Valproate

Lamotrigine :

ASC : 50%

Cmax : 46%

Cmin : 56%

Dû à l’induction de la

glucuronisation de lamotrigine.

Valproate :

Les patients doivent être

étroitement surveillés à la

recherche d’une diminution de

l’effet valproate lorsque l’association lopinavir/ritonavir et l’acide valproïque ou le valproate sont co-administrés.

Chez les patients débutant ou

arrêtant l’association lopinavir/ritonavir alors qu’ils prennent actuellement la dose d’entretien de lamotrigine : il peut être nécessaire d’augmenter la dose de lamotrigine si l’association lopinavir/ritonavir est ajouté, ou de la diminuer si l’association lopinavir/ritonavir est arrêté ; par conséquent une surveillance du taux plasmatique de lamotrigine

doit être réalisée, en particulier

avant et pendant les 2 semaines

après le début ou l’arrêt de

l’association lopinavir/ritonavir, afin de voir si un ajustement de la dose de lamotrigine est nécessaire.

Chez les patients prenant

actuellement l’association lopinavir/ritonavir et débutant lamotrigine : aucun ajustement des doses recommandées pour la titration de lamotrigine ne devrait être nécessaire.

Antidépresseurs et anxiolytiques

Trazodone en dose unique

(Ritonavir, 200 mg 2x/j)

Trazodone :

ASC : ↑ 2,4 fois

Des effets indésirables (nausées,

sensations vertigineuses,

hypotension et syncope) ont été

observés suite à la co-administration de trazodone et

de ritonavir.

On ne sait pas si l’association de lopinavir/ritonavir entraîne une augmentation similaire de

l’exposition à la trazodone.

L’association doit être utilisée

avec prudence et une dose plus

faible de trazodone doit être

envisagée.

Antifongiques

Kétoconazole, Itraconazole

Kétoconazole, Itraconazole :

les concentrations plasmatiques

peuvent être augmentées dû à

l’inhibition du CYP3A par

l’association lopinavir/ritonavir.

Des posologies élevées de

kétoconazole et d’itraconazole

(> 200 mg/jour) ne sont pas

recommandées.

Voriconazole

Voriconazole :

les concentrations peuvent être

diminuées.

La co-administration de voriconazole et d’une faible dose de ritonavir (100 mg 2x/j) comme celle contenue dans LOPINAVIR/ RITONAVIR RANBAXY doit être évitée sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du

voriconazole.

Médicaments contre la goutte

Colchicine dose unique

(Ritonavir 200 mg deux fois par

jour)

Colchicine :

ASC : ↑ 3 fois

Cmax : ↑ 1,8 fois

En raison de l’inhibition des P-gp

et/ou des CYP3A4 par le ritonavir

L’administration concomitante

de l’association lopinavir/ritonavir avec la colchicine n’est pas recommandée du fait d’une augmentation potentielle de la toxicité neuromusculaire de la colchicine (dont rhabdomyolyse), en particulier chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Anti-infectieux

Acide fusidique

Acide fusidique :

Augmentation des

concentrations due à l’inhibition

des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’administration concomitante

de l’association lopinavir/ritonavir avec l’acide fusidique est contre-indiquée lorsque l’acide fusidique est utilisé dans des indications dermatologiques du fait de l’augmentation du risque d’effets indésirables liés à l’acide fusidique, notamment

rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3). Dans le cas d’infections ostéo-articulaires où la co-administration ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite des effets indésirables musculaires est fortement recommandée (voir rubrique 4.4).

Antimycobactériens

Bédaquiline

(dose unique)

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg

2x/j, doses multiples)

Bédaquiline:

AUC: 22%

Cmax:

Un effet plus prononcé sur

l’exposition plasmatique à la

bédaquiline peut être observé

lors d’une co-administration

prolongée avec le

lopinavir/ritonavir.

Inhibition du CYP3A4

probablement due au

lopinavir/ritonavir.

En raison du risque d'effets

indésirables liés à la bédaquiline, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être

évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être

réalisée avec prudence. Une

surveillance plus fréquente de

l’électrocardiogramme et une

surveillance des transaminases

sont recommandées (voir

rubrique 4.4 et se référer au RCP de la bédaquiline).

Rifabutine, 150 mg 1x/j

Rifabutine (molécule-mère et

métabolite actif 25-O-désacétyl) :

ASC : ↑ 5,7 fois

Cmax : ↑ 3,5 fois

Lorsque la rifabutine est

administrée avec l’association lopinavir/ritonavir, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois par semaine à jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi) est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l’uvéite, est nécessaire du fait de

l’augmentation attendue de

l’exposition à la rifabutine. Une

réduction posologique

supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. Il convient de noter que la posologie de 150 mg deux fois

par semaine pourrait ne pas

permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l’échec du traitement. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour l’association lopinavir/ritonavir.

Rifampicine

Lopinavir :

des diminutions importantes des

concentrations peuvent être

observées dû à l’induction du

CYP3A par la rifampicine.

La co-administration de l’association lopinavir/ritonavir avec la rifampicine n’est pas

recommandée car les diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir peuvent diminuer significativement son efficacité thérapeutique. Une adaptation posologique de l’association lopinavir/ritonavir à 400 mg/400 mg (c’est-à-dire l’association lopinavir/ritonavir 400/100 mg + ritonavir 300 mg) deux fois par jour a permis de compenser l’effet inducteur sur le CYP3A4 de la rifampicine. Cependant, une telle adaptation posologique peut être associée à une élévation des ALAT/ASAT et à une augmentation des troubles gastro-intestinaux. Par conséquent cette co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit jugée

strictement nécessaire. Si la co-administration ne peut être évitée, l’augmentation de posologie de l’association lopinavir/ritonavir à 400 mg/400 mg deux fois par jour associée à la rifampicine doit se faire sous étroite surveillance de la tolérance et des concentrations plasmatiques. La posologie de

l’association lopinavir/ritonavir doit être augmentée progressivement après que le traitement par la rifampicine a été instauré (voir rubrique 4.4).

Benzodiazépines

Midazolam

Midazolam [voie orale] :

ASC : ↑ 13 fois

Midazolam [voie parentérale] :

ASC : ↑ 4 fois

dû à l’inhibition du CYP3A par

l’association lopinavir/ritonavir.

L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être co-administrée avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3), tandis que des précautions doivent être prises

en cas de co-administration de

l’association lopinavir/ritonavir avec le midazolam administré par voie parentérale.

Si l’association lopinavir/ritonavir est co-administré avec du midazolam administré par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression

respiratoire et/ou de sédation

prolongée. Un ajustement de la

posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

Agoniste du récepteur bêta2-adrénergique (longue durée d’action)

Salmétérol

Salmétérol :

Augmentation attendue des

concentrations due à l’inhibition

des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L’association peut conduire à une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires liés au salmétérol, notamment une

augmentation de l’espace QT,

des palpitations et une

tachycardie sinusale. De ce fait, l’administration concomitante de l’association lopinavir/ritonavir avec le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs des canaux calciques

Félodipine, Nifédipine,

Nicardipine

Félodipine, Nifédipine,

Nicardipine :

les concentrations peuvent être

augmentées dû à l’inhibition du

CYP3A par l’association lopinavir/ritonavir.

Une surveillance clinique de

l’efficacité et des effets

indésirables est recommandée

quand ces médicaments sont

administrés concomitamment à

l’association lopinavir/ritonavir.

Corticostéroïdes

Dexaméthasone

Lopinavir :

les concentrations peuvent être

diminuées dû à l’induction du

CYP3A par la dexaméthasone.

Une surveillance clinique de

l’efficacité virologique est

recommandée quand ces

médicaments sont co-administrés

avec l’association lopinavir/ritonavir.

Propionate de fluticasone, 50 μg

par voie nasale 4 fois par jour

(Ritonavir, 100 mg 2x/j)

Propionate de fluticasone :

Concentrations plasmatiques :

Taux de cortisol : ↓ 86%

Des effets plus importants sont

attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une

inhibition de la fonction

surrénalienne ont été rapportés

chez des patients recevant le

ritonavir associé au propionate

de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A comme le budésonide.

Par conséquent, l'administration

concomitante de l’association lopinavir/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas

recommandée, à moins que le

bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes, ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s’accompagner d'une

surveillance étroite des effets

locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)

Tadalafil

Tadalafil :

ASC : ↑ 2 fois

dû à l’inhibition du CYP3A4 par

lopinavir/ritonavir.

Dans le traitement de

l’hypertension artérielle pulmonaire :

La co-administration de l’association lopinavir/ritonavir avec le sildénafil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La

co-administration de l’association lopinavir/ritonavir avec le tadalafil n’est pas recommandée.

Dans le cas de troubles

érectiles :

Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil et de tadalafil à des patients recevant l’association lopinavir/ritonavir, avec une surveillance accrue des effets indésirables dont hypotension, syncope, troubles de la vision et érection prolongée (voir rubrique 4.4).

En cas de co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir, les doses de sildénafil ne doivent jamais dépasser 25 mg par 48 heures et celles de tadalafil ne doivent jamais dépasser 10 mg par 72 heures.

Sildénafil

Sildénafil :

ASC : ↑ 11 fois

dû à l’inhibition du CYP3A par

l’association lopinavir/ritonavir.

Vardénafil

Vardénafil :

ASC : 49 fois

dû à l’inhibition du CYP3A par

l’association lopinavir/ritonavir.

L’utilisation de vardénafil avec

l’association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de protéase du VHC

Bocéprévir 800 mg trois fois par

jour

Bocéprévir :

ASC : 45%

Cmax : 50%

Cmin : 57%

Lopinavir :

ASC : 34%

Cmax : 30%

Cmin : 43%

Il n’est pas recommandé de co-administrer l’association lopinavir/ritonavir et bocéprévir.

Télaprévir 750 mg trois fois par

jour

Télaprévir :

ASC : 54%

Cmax : 53%

Cmin : 52%

Lopinavir :

Il n’est pas recommandé de co-administrer l’association lopinavir/ritonavir avec télaprévir.

Médicaments à base de plantes

Millepertuis

(Hypericum perforatum)

Lopinavir :

les concentrations peuvent être

diminuées dû à l’induction du

CYP3A par des préparations à base de plantes contenant du

millepertuis.

Les préparations à base de

plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à du lopinavir et du ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être arrêtée et la charge virale doit être contrôlée si possible. Les concentrations de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de l’association lopinavir/ritonavir peut être nécessaire. L’effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3). En conséquence, l’association lopinavir/ritonavir peut être administrée en toute sécurité, 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis.

Immunosuppresseurs

Ciclosporine, Sirolimus

(rapamycine), Tacrolimus

Ciclosporine, Sirolimus

(rapamycine), Tacrolimus :

les concentrations peuvent être

augmentées dû à l’inhibition du

CYP3A par l’association lopinavir/ritonavir.

Il est recommandé de surveiller

plus fréquemment les concentrations thérapeutiques

jusqu’à ce que les concentrations plasmatiques de ces médicaments soient stabilisées.

Hypolipémiants

Lovastatine, Simvastatine

Lovastatine, Simvastatine :

les concentrations plasmatiques

peuvent être fortement augmentées dû à l’inhibition du

CYP3A par l’association lopinavir/ritonavir.

Les augmentations des

concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA

réductase pouvant provoquer des myopathies voire des

rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec l’association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine :

ASC : 5,9 fois

Cmax : 4,7 fois

dû à l’inhibition du CYP3A par

l’association lopinavir/ritonavir.

L’association de lopinavir/ritonavir avec l’atorvastatine n’est pas

recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg 1x/j

Rosuvastatine :

ASC : 2 fois

Cmax : 5 fois

Bien que la rosuvastatine soit

faiblement métabolisée par le

CYP3A4, une augmentation de

ses concentrations plasmatiques a été observée. Le mécanisme de

cette interaction pourrait résulter de l’inhibition de transporteurs

protéiques.

La prudence est recommandée et des réductions posologiques

doivent être envisagées en cas de co-administration de l’association lopinavir/ritonavir avec la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Fluvastatine, Pravastatine

Fluvastatine, Pravastatine :

Aucune interaction cliniquement

pertinente n’est attendue.

La pravastatine n’est pas

métabolisée par le CYP450.

La fluvastatine est partiellement

métabolisée par le CYP2C9.

Si un traitement avec un

inhibiteur de la HMG-CoA

réductase est indiqué, la

fluvastatine ou la pravastatine

sont recommandées.

Opioïdes

Buprénorphine, 16 mg 1x/j

Buprénorphine :

Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire.

Méthadone

Méthadone :

La surveillance des concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.

Contraceptifs oraux

Ethinyl-oestradiol

Ethinyl-oestradiol :

En cas d'association de lopinavir/ritonavir et de contraceptifs contenant de l'éthinyl-estradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par ex. orale ou patch), des méthodes contraceptives additionnelles doivent être utilisées.

Sevrage tabagique

Bupropion

Bupropion et son métabolite

actif, hydroxybupropion :

ASC et Cmax ~50%.

Cet effet peut être dû à l’induction du métabolisme du bupropion.

Si la co-administration de l’association lopinavir/ritonavir avec du bupropion est inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l’efficacité du bupropion, sans dépasser les doses recommandées, malgré

l’induction métabolique constatée.

Agents vasodilatateurs

Bosentan

Lopinavir – ritonavir :

Les concentrations plasmatiques

de lopinavir/ritonavir peuvent

diminuer du fait de l’induction des CYP3A4 par le bosentan.

Bosentan :

AUC : ↑ 5 fois

Cmax : ↑ 6 fois

Augmentation initiale de la Cmin

de bosentan d’environ 48 fois.

Due à l’inhibition des CYP3A4

par lopinavir/ritonavir.

Des précautions d’emploi

doivent être observées lors de

l’administration de l’association lopinavir/ritonavir avec le bosentan.

Lorsque l’association lopinavir/ritonavir est administrée de manière concomitante avec le bosentan, l’efficacité du traitement de l’infection par le VIH doit être surveillée et les signes de toxicité du bosentan doivent être attentivement recherchés chez les patients, particulièrement pendant la première semaine de co-administration.

Autres médicaments

En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de lopinavir/ritonavir avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le fœtus.

Il n'y a pas d'études pertinentes et contrôlées concernant l'utilisation de l’association lopinavir/ritonavir chez les femmes enceintes. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à l’association lopinavir/ritonavir n'a été rapportée chez plus de 600 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au l’association lopinavir/ritonavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base du nombre limité de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de l’association lopinavir/ritonavir sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d’emploi

La sécurité d’emploi de l’association lopinavir/ritonavir a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de 2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs), l’association lopinavir/ritonavir était également associée à l’éfavirenz ou à la névirapine.

La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par l’association lopinavir/ritonavir durant ces études. Le risque de diarrhée peut être plus élevé avec la posologie de l’association lopinavir/ritonavir en une prise par jour. La diarrhée, les nausées et vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d’effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7% des patients.

Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par l’association lopinavir/ritonavir, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.4.).

b. Tableau des effets indésirables

Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :

Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables reportés d’intensité modérée à sévère, quelle que soit l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont mentionnés par classe de système organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1000 à < 1/100) et inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables avec une fréquence « inconnue » ont été identifiés lors du suivi après commercialisation.

Effets indésirables rapportés chez les adultes

au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation

Classe de système organe

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Fréquent

Infection respiratoire haute

Infection respiratoire basse, infections

cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Fréquent

Anémie, leucopénie, neutropénie,

lymphadénopathie

Affections du système

immunitaire

Fréquent

Peu fréquent

Hypersensibilité dont urticaire et angiœdème

Syndrome de restauration immunitaire

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Hypogonadisme

Troubles du métabolisme et de

la nutrition

Fréquent

Peu fréquent

Anomalie du glucose sanguin dont diabète

sucré, hypertriglycéridémie,

hypercholestérolémie, perte de poids, perte de l’appétit

Prise de poids, augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquent

Peu fréquent

Anxiété

Rêves anormaux, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent

Peu fréquent

Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont

neuropathie périphérique), étourdissement,

insomnie

Accident cérébrovasculaire, convulsions,

dysgueusie, agueusie, tremblement

Affections oculaires

Peu fréquent

Altération de la vision

Affections de l’oreille et du

labyrinthe

Peu fréquent

Acouphène, vertiges

Affections cardiaques

Peu fréquent

Athérosclérose comme infarctus du myocarde, bloc atrio-ventriculaire, insuffisance de la valve tricuspide

Affections vasculaires

Fréquent

Peu fréquent

Hypertension

Thrombose veineuse profonde

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Diarrhée, nausée

Pancréatite1, vomissement, reflux

gastroœsophagien, gastroentérite et colite,

douleur abdominale (haute et basse),

distension abdominale, dyspepsie, hémorroïdes, flatulences

Hémorragie gastro-intestinale dont ulcère

gastro-intestinal, duodénite, gastrite et

hémorragie rectale, stomatite et ulcères

bucaux, incontinence fécale, constipation,

bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Peu fréquent

Inconnue

Hépatite dont augmentation des ASAT,

ALAT, γGT

Stéatose hépatique, hépatomégalie,

angiocholite, hyperbilirubinémie

Ictère

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Fréquent

Peu fréquent

Inconnue

Lipodystrophie acquise dont amaigrissement

facial, éruption dont éruption maculopapulaire, dermatite/éruption dont eczéma et dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes, prurit

Alopécie, capillarite, vascularite

Syndrome de Stevens-Johnson, érythème

multiforme

Affections musculo-squelettiques

et systémiques

Fréquent

Peu fréquent

Myalgie, douleur musculo-squelettique dont

arthralgie et douleur dorsale, anomalies

musculaires comme faiblesse musculaire et

spasmes

Rhabdomyolyse, ostéonécrose

Affections du rein et des voies

urinaires

Peu fréquent

Diminution de la clairance de la créatinine,

néphrite, hématurie

Affections des organes de

reproduction et du sein

Fréquent

Dysfonctionnement érectile, troubles

menstruels, aménorrhée, ménorragie

Troubles généraux et anomalies

au site d’administration

Fréquent

Fatigue dont asthénie

1 voir rubrique 4.4. : pancréatites et lipides

c. Description d’effets indésirables particuliers

Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est inconnue (voir rubrique 4.4).

d. Population pédiatrique

Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience chez l’homme de surdosage aigu avec l’association lopinavir/ritonavir est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’association lopinavir/ritonavir. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. L’association lopinavir/ritonavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AR10.

Mécanisme d’action

Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir. L’inhibition des protéases du VIH-1 et du VIH-2 rend l’enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui entraîne la production de particules VIH immatures et incapables d’initier de nouveaux cycles infectieux.

Effets pharmacodynamiques

Effets sur l’électrocardiogramme : l’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose.

L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Activité antivirale in vitro : l’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour 5 souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH-1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.

Résistance

Sélection de résistance in vitro :

Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.

Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV :

Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.

Analyse de la résistance chez des patients prétraités par un IP :

La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond viral après une réponse initiale à l’association lopinavir/ritonavir et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).

Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage.

Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par l’association lopinavir/ritonavir.

Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.

Activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase.

La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par l’association lopinavir/ritonavir, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec l’association lopinavir/ritonavir, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale ≤ 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 % (11/15), et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir, < à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été préalablement exposés ni à l’association lopinavir/ritonavir ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas l’association lopinavir/ritonavir.

Résistance croisée : Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitement par l’association lopinavir/ritonavir chez les patients prétraités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de l’association lopinavir/ritonavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase.

L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.

Efficacité et sécurité clinique

Résultats cliniques

Les effets de l’association lopinavir/ritonavir (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD4+), ont été étudiés au cours d’études cliniques contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.

Chez l’adulte

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant l’association lopinavir/ritonavir (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine.

La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml).

Tableau 1

Résultats à la semaine 48 : étude M98-863

Association lopinavir/ritonavir (N=326)

nelfinavir (N=327)

Charge virale < 400 copies/ml*

75%

63%

Charge virale < 50 copies/ml*†

67%

52%

Augmentation moyenne du taux

de cellules T CD4+ par rapport à

la valeur initiale (cellules/mm3)

207

195

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique

† p<0,001

Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43%) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir au-dessus) a été observée chez 0/51 (0%) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.

L’étude M05-730 était une étude randomisée, ouverte, multicentrique évaluant le traitement par l’association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour par rapport à l’association lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, en association avec le ténofovir DF (300 mg une fois par jour) et l’emtricitabine (200 mg une fois par jour), chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral. Du fait de l’interaction pharmacocinétique entre l’association lopinavir/ritonavir et le ténofovir (voir rubrique 4.5), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque d’autres médicaments antirétroviraux sont associés à lopinavir/ritonavir. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l’association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou l’association lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes (comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l’étude, les patients ont reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une ou deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l’administration en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC95) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12% à la semaine 48.

L’âge moyen des patients inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75% étaient de type Caucasien et 78% des hommes. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et celle de la charge virale de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml).

Tableau 2

Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml)

à la semaine 48 et à la semaine 96

Semaine 48

Semaine 96

1 fois/j

2 fois/j

Différence

[IC95]

1 fois/j

2 fois/j

Différence

[IC95]

Patients n’ayant pas terminé

l’étude = échec

257/333

(77,2 %)

251/331

(75,8 %)

1,3 %

[-5,1 ; 7,8]

216/333

(64,9 %)

229/331

(69,2 %)

-4,3 %

[-11,5%; 2,8%]

Données observées

257/295

(87,1 %)

250/280

(89,3 %)

-2,2 %

[-7,4 ; 3,1]

216/247

(87,4 %)

229/248

(92,3 %)

-4,9 %

[-10,2% ; 0,4%]

Augmentation

moyenne du

taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale

(cellules/mm3)

186

198

238

254

Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n’a présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement, a présenté une résistance additionnelle au lopinavir durant l’étude.

Une réponse virologique prolongée à l’association lopinavir/ritonavir (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par l’association lopinavir/ritonavir au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de l’association lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, 16 d’entre eux (16 %) en raison d'effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).

Tableau 3

Résultats à la semaine 360 : étude M97-720

Association lopinavir/ritonavir (N=100)

Charge virale < 400 copies/ml*

61%

Charge virale < 50 copies/ml*†

59%

Augmentation moyenne du taux

de cellules T CD4+ par rapport à

la valeur initiale (cellules/mm3)

501

Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (amino acides en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.

Patients prétraités par des antirétroviraux

L’étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antirétrovirale de l’administration en une prise par jour et deux prises par jour du lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un traitement antiviral en cours. Les patients n’avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour (n=300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n=299). Les patients avaient reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l’étude était une population peu exposée aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de la protéase au préalable et environ 80% des patients présentant une souche virale avec moins de 3 mutations aux inhibiteurs de la protéase. L’âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à 73 ans); 51% étaient de type Caucasien et 66% des hommes. A l’inclusion, la valeur moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 254 cellules/mm3 (de 4 à 952 cellules/mm3) et celle de la charge virale était de 4,3 log10 copies/ml (de 1,7 à 6,6 log10 copies/ml). Environ 85% des patients avaient une charge virale < 100 000 copies/ml.

Tableau 4

Réponse virologique des sujets de l’étude 802 à la semaine 48

1 fois/j

2 fois/j

Différence

[IC95]

Patients n’ayant pas

terminé l’étude = échec

171/300

(57 %)

161/299

(53,8 %)

3,2 %

[-4,8% ; 11,1%]

Données observées

171/225

(76,0 %)

161/233

(72,2 %)

3,8 %

[-4,3% ; 11,9%]

Augmentation moyenne

du taux de cellules T CD4+ par rapport à la

valeur initiale

(cellules/mm3)

135

122

Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8%) patients ont présenté de nouvelles mutations primaires à l’inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) comme 12/77 (16%) patients dans le groupe « deux fois par jour ».

Population pédiatrique

L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de l’association lopinavir/ritonavir dont 44 % des patients sont naïfs et 56 % prétraités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu’à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m2 de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD4+ était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log10 copies/ml.

Tableau 5

Résultats à la semaine 48 : étude M98-940

Patients naïfs d’antirétroviraux

(N=44)

Patients pré-traités

(N=56)

Charge virale < 400 copies/ml*

84%

75%

Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

404

284

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été observée entre les 2 groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de l’association lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir.

L’activité antivirale de l’association lopinavir/ritonavir est, par conséquent, due au lopinavir.

Absorption

Plusieurs doses de l’association lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen ± SD (Cmax) de 12,3 ± 5,4 μg/ml, atteint approximativement 4 heures après l’administration. A l’état d’équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1 ± 5,7 μg/ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n’a pas été établie chez l’homme.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale

Une administration d'une dose unique de l’association lopinavir/ritonavir comprimé à la posologie de 400/100 mg, au cours d'un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56% de lipides) n'a entraîné aucune modification significative ni de la Cmax ni de l'ASC par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent l’association lopinavir/ritonavir comprimé peut être administrée au cours ou en dehors des repas. L’association lopinavir/ritonavir en comprimé a également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison à l’association lopinavir/ritonavir capsule molle.

Distribution

À l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (α-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l’α-1GPA. A l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de l’association lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Biotransformation

Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l’homme avec du lopinavir radiomarqué au 14C a montré que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de l’association lopinavir/ritonavir était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du Lopinavir ont été identifiés chez l’homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C-lopinavir/ritonavir, environ 10,4 ± 2,3 % et 82,6 ± 2,5 % de la dose administrée de 14C-lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.

Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de l’association lopinavir/ritonavir en une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. L’association lopinavir/ritonavir 800/200 mg a été administrée en association avec 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de ténofovir, en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L’administration répétée de l’association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d’alimentation chez 16 patients, a conduit à un pic de concentration plasmatique (Cmax) moyenne du lopinavir de 14,8 ± 3,5 μg/ml, survenant 6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (Crés) moyenne à l’équilibre avant la prise du matin était de 5,5 ± 5,4 μg/ml. L’ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 ± 89,7 μg•h /ml.

En comparaison avec l’administration en deux prises par jour, l’administration en une prise par jour est associée à une diminution d’environ 50% des Cmin et Crés.

Populations particulières

Enfants :

Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de deux ans. La pharmacocinétique de l’association lopinavir/ritonavir, solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour et 230/57,5 mg/m2 a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été respectivement de 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 et 3,4 ± 2,1 μg/ml, après une posologie de l’association lopinavir/ritonavir de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 et 3,6 ± 3,5 μg/ml, après une posologie de lopinavir/ritonavir de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de lopinavir/ritonavir de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 g/m2 deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine. L’administration de l’association lopinavir/ritonavir en une prise par jour n’a pas été évaluée chez les enfants.

Sexe, race et âge :

La pharmacocinétique de l’association lopinavir/ritonavir n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l’association lopinavir/ritonavir n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique :

Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30 % des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est attendu (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d’exposition ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’homme, les doses chez l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l’homme ; les reins n’ont pas été endommagés chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anysocytose et poïkylocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs et les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.

Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50 % de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.

Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique. La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l’homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Chez le rat, une embryo-fœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du foetus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’homme.

Des études de carcinogénèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’homme.

Des études de carcinogénèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copovidone K28, laurate de sorbitan, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté, fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage (Opadry II Jaune 85F42187) : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc, macrogols type 3350 (polyéthylène glycol 3350), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon PEHD : Après première ouverture, le médicament doit être conservé au maximum 30 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant de température.

Plaquettes : A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

Après première ouverture du flacon : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) blancs opaques munis d’un bouchon en polypropylène (PP). Boîte de 1 flacon (60 comprimés).

Ou

Plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PE/Al-PE) avec dessicant.

Boîtes de 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 214 9 1 : 60 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon PP. Boîte de 1 flacon.

· 34009 300 215 0 7 : 60 comprimés sous plaquettes formées à froid (Polyamide/Aluminium/PE/Aluminium-PE) avec dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.