Résumé des Caractéristiques du Produit

Raltitrexed ........................................................................................................................................ 2,0 mg

Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez des malades n'ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation.

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

La posologie de Tomudex est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée est de 3 mg/m² administrés en une seule fois, par voie intraveineuse, en perfusion lente de 15 minutes dans 50 à 250 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9% ou glucosé à 5%. Aucun autre médicament ne doit être mélangé avec Tomudex dans le flacon de perfusion. En l'absence de signe de toxicité, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.

Il est déconseillé de dépasser la posologie de 3 mg/m², des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité mettant en jeu le pronostic vital.

Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cure ultérieure, les examens biologiques suivants devront être effectués : numération-formule sanguine (formule leucocytaire et numération plaquettaire incluses), transaminases hépatiques, bilirubinémie et créatininémie.

Le traitement pourra être débuté si les conditions suivantes sont satisfaites :

En cas de manifestations toxiques, la cure suivante doit être différée jusqu'à régression des signes de toxicité. Notamment, il faudra avoir constaté la complète résolution des signes de toxicité digestive (diarrhée ou mucite) et de myélotoxicité (neutropénie ou thrombopénie) avant la cure suivante.

Les patients développant des signes de toxicité digestive devront faire l'objet d'une surveillance attentive de la NFS (au moins une fois par semaine) à la recherche de signes de myélotoxicité.

En se fondant sur le plus fort degré de toxicité digestive et médullaire observé lors de la cure précédente, et sous réserve de la complète résolution de ces manifestations toxiques, il est recommandé de modifier la posologie dans les proportions ci‑après lors de la cure suivante :

· chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 3 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 2 de l'OMS (diarrhée ou mucite).

· chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 4 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 3 de l'OMS (diarrhée ou mucite).

Cette réduction de la posologie devra être respectée et maintenue lors des cures ultérieures.

Il est essentiel que cette réduction de la posologie soit respectée ; le risque de mise en jeu du pronostic vital et de toxicité fatale augmente si la posologie n’est pas réduite ou le traitement arrêté de façon appropriée.

En cas de manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS (diarrhée ou mucite) ou d'une association de toxicité digestive de grade 3 de l'OMS et myélotoxicité de grade 4 de l'OMS, il est recommandé d'arrêter le traitement. Il convient de prendre en charge sans délai les patients présentant ce type de manifestations toxiques et de mettre en oeuvre les mesures thérapeutiques appropriées, de type hydratation par voie i.v. et prise en compte du déficit médullaire. En outre, le recours à l'acide folinique peut être envisagé sur la base des données précliniques. La posologie recommandée est, en fonction de l'expérience acquise avec les autres antifoliques, de 25 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 6 heures jusqu'à la disparition des symptômes. L'utilisation ultérieure de Tomudex est contre‑indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Posologie et mode d'administration identiques à ceux indiqués chez l'adulte. Toutefois, ainsi qu’il en est avec les autres cytotoxiques, Tomudex doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés. (voir rubrique 4.4)

Tomudex n'est pas recommandé chez l'enfant ; la sécurité et l'efficacité du produit n'ayant pas été établies.

La détermination de la créatinine et de la clairance de la créatinine est indispensable avant la première cure ou lors de tout traitement ultérieur. Si la clairance de la créatinine est ≤ 65 ml/min, il est recommandé de modifier la dose dans les proportions suivantes :

En cas d'insuffisance rénale sévère, Tomudex est contre-indiqué. (Voir rubrique 4.3).

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Toutefois, étant donné qu’une partie du médicament est excrétée par voie fécale (voir rubrique 5.2), et que ces patients forment généralement un groupe de mauvais pronostic, les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent être traités avec précaution (voir rubrique 4.4).

En cas d'insuffisance hépatique sévère, d’ictère clinique ou de décompensation hépatique, Tomudex n'est pas recommandé en l'absence d'expérience clinique.

· Grossesse ou chez les femmes qui pourraient devenir enceintes en cours de traitement. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement par Tomudex (voir rubrique 4.6).

· En association avec l’acide folinique ou folique ou les préparations vitaminiques contenant ces produits (voir rubrique 4.).

· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

· Manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS ou une toxicité digestive de grade 3 de l'OMS associée à une myélotoxicité de grade 4 de l'OMS, secondaire au traitement (voir rubrique 4.2).

L'emploi de Tomudex requiert la supervision d'un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse et dans le traitement des toxicités en rapport avec les chimiothérapies. Les patients traités doivent être suivis de façon appropriée pour détecter rapidement toutes toxicités ou effets indésirables (en particulier la diarrhée) et les traiter rapidement (voir rubrique 4.2).

Une attention particulière doit être portée aux patients en myélosuppression, en mauvais état général ou avec radiothérapie antérieure.

Les sujets âgés étant plus sensibles aux effets toxiques de Tomudex, il est impératif d'exercer une surveillance attentive à la recherche des réactions indésirables en particulier des signes de toxicité gastro-intestinale (diarrhée ou mucite).

Une partie de Tomudex est excrétée par voie fécale (voir rubrique 5.2) ; les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent donc être traités avec précaution.

Le traitement par Tomudex n’est pas recommandé en cas d’insuffisance hépatique sévère

En cas de traitement de l’un des partenaires, il est recommandé d'éviter toute conception pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. (voir rubrique 4.6).

L’utilisation de Tomudex doit être conforme aux modalités usuelles concernant les cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

L’administration de ce médicament est déconseillée avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

Aucune étude clinique spécifique relative aux interactions médicamenteuses n’a été effectuée.

Des études cliniques évaluant l’utilisation de Tomudex en association avec d’autres thérapies antitumorales sont actuellement en cours.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Aucune préparation à base d'acide folinique ou folique (y compris les préparations vitaminiques contenant ces agents) ne doit être administrée immédiatement, avant, ou pendant le traitement avec Tomudex en raison d'une interférence possible.

Des données suggèrent que la sécrétion tubulaire active contribuerait à l’excrétion rénale du raltitrexed, indiquant une interaction potentielle avec d‘autres médicaments activement sécrétés, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Toutefois, l’étude des données de sécurité des essais cliniques n’a révélé aucune preuve d’interaction cliniquement significative chez les patients traités avec Tomudex recevant également des AINS et d’autres médicaments couramment prescrits.

La grossesse doit être évitée si l'un des partenaires est traité par Tomudex et également pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Tomudex ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir en cours de traitement (voir rubrique 5.3). Il convient d'exclure toute possibilité de grossesse avant le début du traitement par Tomudex par la mise en place d'une contraception appropriée.

Le tableau 1 présente les effets indésirables possibles survenant au cours du traitement par Tomudex.

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont classés comme suit : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (estimation impossible d’après les données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables de Tomudex par Système Classe Organe et fréquence :

Système Classe Organe	Fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations	Fréquent	Cellulite
		Sepsis
		Syndrome pseudo-grippal
Affections du sang et du système	Très fréquent	Leucopénie (en particulier neutropénie) ^{a, b}
lymphatique		Anémie^a
	Fréquent	Thrombopénie^{a, b}
Troubles métaboliques et	Très fréquent	Anorexie
nutritionnels	Fréquent	Déshydratation
Troubles du système nerveux	Fréquent	Céphalées
		Hypertonie (généralement crampes musculaires)
		Modification du goût
Troubles oculaires	Fréquent	Conjonctivite
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées ^c
		Diarrhée ^{d, e}
		Vomissements ^{c, e}
		Constipation
		Douleur abdominale
	Fréquent	Stomatite
		Dyspepsie
		Ulcération buccale
	Inconnu	Hémorragies gastro-intestinales ^f,g
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hyperbilirubinémie
Affections des tissus cutanés et	Très fréquent	Eruptions cutanées
sous-cutanés	Fréquent	Alopécie
		Prurit
		Sueurs
	Peu fréquent	Desquamation
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os	Fréquent	Arthralgie
Troubles généraux et touchant le	Très fréquent	Asthénie^h
site d’administration		Fièvre^h
		Mucite
	Fréquent	Œdème périphérique
		Douleurs
		Malaises
Examens	Très fréquent	Augmentation des ASAT ⁱ
		Augmentation des ALAT ⁱ
	Fréquent	Perte de poids
		Augmentation des phosphatases alcalines

^a Leucopénie (en particulier neutropénie), anémie et thrombopénie, isolées ou en association, généralement légères à modérées, survenant au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement ; le retour à la normale s'observant la troisième semaine.

^bLeucopénie sévère (en particulier neutropénie) (grades 3 et 4 de l’OMS) et thrombopénie sévère de grade 4 de l'OMS susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatale en cas d'association avec des signes de toxicité digestive.

^cNausées et vomissements généralement légers (grades 1 et 2 de l’OMS) survenant généralement au cours de la première semaine après l’administration de Tomudex, sensibles aux antiémétiques.

^dDiarrhée généralement légère à modérée (grades 1 et 2 de l’OMS) et pouvant survenir à tout moment après l’administration de Tomudex. Toutefois, il peut survenir une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l’OMS), pouvant être associée à une myélodépression concomitante, en particulier à une leucopénie (en particulier neutropénie). En fonction de la toxicité, il peut s'avérer nécessaire de réduire la posologie, voire d'arrêter le traitement pour les cures ultérieures (voir rubrique 4.2).

^e Diarrhée et vomissements pouvant être sévères et, en l’absence de traitement, pouvant conduire à une déshydratation, une hypovolémie, et une insuffisance rénale.

^gHémorragies gastro-intestinales pouvant être associées à une mucite et/ou une thrombopénie.

^hAsthénie et fièvre généralement légères à modérées, survenant au cours de la première semaine après l’administration de Tomudex, et réversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d'être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal.

ⁱ Une augmentation réversible des ASAT et/ou ALAT et/ou PAL et/ou bilirubine est fréquemment observée. Cependant, des cas d’atteintes hépatiques d’évolution fatale ont été rapportés.

La survenue d’une insuffisance rénale est possible et fréquente après une diarrhée de grade OMS 3 et 4 ou de toute autre condition pré-disposante (déshydratation sévère, hypovolémie, hémorragie sévère).

Il n'existe pas d'antidote dont l'efficacité soit cliniquement démontrée. En cas d'un surdosage involontaire ou accidentel, les données précliniques suggèrent d'envisager l'administration de l'acide folinique. L'expérience acquise en clinique avec les autres antifoliques indique que l'acide folinique peut être administré par voie intraveineuse à la dose de 25 mg/m² toutes les 6 heures. A mesure que s'allonge le délai entre l'administration de Tomudex et l'emploi de l'acide folinique comme antidote électif, l'efficacité antitoxique de celui-ci peut diminuer.

Tout semble indiquer qu'un surdosage se manifeste par une accentuation des réactions indésirables du produit. Par conséquent, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler les signes de toxicité digestive et hématologique.

Devant toute manifestation toxique de ce type, un traitement symptomatique devra être mis en œuvre.

Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique appartenant à la famille des antimétabolites, doté d'une puissante activité inhibitrice à l'égard de la thymidilate-synthase (TS).

Contrairement à l'activité indirecte du 5FU et du méthotrexate, le raltitrexed agit par inhibition directe et spécifique de la TS. Cette dernière est une enzyme clef pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate (TPP), nucléotide essentiel dans la synthèse de l'ADN. Son inhibition entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire. Le raltitrexed est transporté au sein des cellules par le biais d'un transporteur de l'acide folique sous forme réduite. Dans la cellule il subit une polyglutamatation intense par l'enzyme folyl-polyglutamate-synthétase (FPGS). Ces polyglutamates sont retenus dans les cellules et sont des inhibiteurs de la TS encore plus puissants.

La polyglutamatation de raltitrexed en augmente l'activité inhibitrice exercée sur la TS et prolonge la durée de l'inhibition de la TS dans les cellules, phénomène qui s'avère susceptible de renforcer l'activité antitumorale du produit. La polyglutamatation pourrait également jouer un rôle dans l'augmentation de sa toxicité par la rétention de celui-ci dans les tissus sains.

L'efficacité et le profil de sécurité de raltitrexed ont été établis dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques au cours de 4 études cliniques dont 3 études comparant raltitrexed à différents protocoles associant fluorouracile et acide folinique. Ces études ont montré que les taux de réponse obtenus avec le raltitrexed sont comparables à ceux observés avec les associations fluorouracile-acide folinique. Le raltitrexed s'est révélé inférieur aux comparateurs:

Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg/m², la pharmacocinétique de Tomudex est triphasique: la concentration maximale est atteinte à la fin de la perfusion suivie dans un premier temps d'une diminution rapide du taux sérique puis d'une phase d'élimination lente.

Moyenne des principaux paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant 3 mg/m² de raltitrexed par perfusion intraveineuse

Les concentrations plasmatiques maximales augmentent proportionnellement à la dose administrée. La pharmacocinétique est linéaire à la dose administrée.

Lors d'administrations réitérées à trois semaines d'intervalle, il n'y a aucune évidence clinique significative d'accumulation chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Hormis la polyglutamatation intracellulaire prévue, Tomudex n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée, principalement dans les urines 40 - 50 %. 15% de la dose administrée est également excrétée dans les fèces sur une période de 10 jours. Lors de l'étude au ¹⁴C-raltitrexed, il n'a été retrouvé pendant la période d'évaluation qu'environ la moitié de la dose d'isotope radioactif administrée. Ce résultat semble indiquer qu'une fraction de la dose de raltitrexed est retenue dans les tissus, probablement sous forme de polyglutamates de Tomudex, au delà de la période d'évaluation (29 jours). Des traces de l'isotope radioactif ont été détectées dans les érythrocytes le 29^ème jour.

La pharmacocinétique est indépendante du sexe et de l'âge des patients. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Une insuffisance hépatique légère à modérée entraîne une faible réduction de la clairance plasmatique, inférieure à 25 %.

L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 25 et 65 ml/min.) entraîne une réduction significative (de l'ordre de 50 %) de la clairance plasmatique de Tomudex.

Les études de tolérance périvasculaire chez l'animal n'ont mis en évidence aucune réaction d'irritation significative.

La DL₅₀ approximative pour la souris et le rat sont respectivement de 875-1249 mg/kg et supérieure à 500 mg/kg.

Chez la souris les doses 750 mg/kg et plus ont entraîné la mort par intoxication générale.

Lors de l'administration continue sur 1 mois ou intermittente sur 6 mois, les études ont montré une toxicité en relation avec la nature cytotoxique de Tomudex.

Les organes cibles principaux étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d'études similaires conduites chez le chien, des doses cumulatives comparables à celles employées en clinique n'ont entraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés à l'activité pharmacologique.

Les organes cibles chez le chien étaient donc comparables à ceux identifiés chez le rat.

Tomudex ne s'est pas révélé mutagène dans les tests avec Escherichia Coli ou avec des cellules ovariennes de hamsters. Tomudex induit une augmentation de l'altération chromosomique lors d'essais in vitro sur lymphocytes humains. Cet effet diminue en présence de thymidine, preuve de l'action antimétabolite du produit. Le test du micronoyau in vivo chez le rat montre que Tomudex aux doses cytotoxiques induit des altérations chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.

Les études de fertilité chez le rat indiquent que Tomudex induit une réduction de la fertilité masculine. Cet effet est réversible dans les 3 mois suivant l'arrêt du traitement. Tomudex entraîne une mortalité embryonnaire et des anomalies fœtales chez les rates en gestation.

Compte tenu de l'actuelle absence d'information sur les incompatibilités, Tomudex ne doit être mélangé avec aucun autre médicament.

Après reconstitution de la solution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Par ailleurs, elle peut être stockée au réfrigérateur (2°C à 8°C) pour diminuer le risque de contamination bactérienne potentielle.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Poudre en flacon en verre transparent de 5 ml avec bouchon en caoutchouc bromobutylique siliconé. Boîte de 1.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

Tomudex doit être préparé aseptiquement en raison de l'absence de conservateur ou d'agent bactériostatique. Chaque flacon de 2 mg de Tomudex doit être reconstitué avec 4 ml d'eau stérile pour préparations injectables.

La dose appropriée de la solution obtenue (0,5 mg/ml) doit être administrée, sous forme de perfusion intraveineuse en 15 minutes, après dissolution dans 50 à 250 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9% ou glucosé à 5%.

En cas de contact avec la peau, rincer aussitôt soigneusement à l’eau courante. En cas de projections dans les yeux, irriguer à l’eau claire en tenant les paupières écartées pendant au moins 10 minutes. Consulter un médecin.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98/n°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Clairance de la créatinine	Posologie exprimée en % de 3,0 mg/m²	Intervalle d'administration
> 65 ml/min	Dose complète (3 mg/m²)	3 semaines
55 à 65 ml/min	75% de la dose (2,25 mg/m²)	4 semaines
25 à 54 ml/min	50% de la dose (1,5 mg/m²)	4 semaines
< 25 ml/min	Pas de traitement	Non applicable

C_max (ng/ml)	ASCo∞ (ng.h/ml)	Cl (ml/min)	Clr (ml/min)	Vss (l)	t_{1/2 β} (h)	t_{1/2 γ} (h)
656	1857	51,6	25,1	548	1,79	198