Résumé des Caractéristiques du Produit

Le traitement doit être aussi bref que possible, de quelques jours à 4 semaines, y compris la période de réduction de la posologie (voir rubrique 4.4).

La durée du traitement doit être présentée au patient :

· 2 à 5 jours en cas d'insomnie occasionnelle (comme par exemple lors d'un voyage),

· 2 à 3 semaines en cas d'insomnie transitoire (comme lors de la survenue d'un événement grave).

Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci impose des évaluations précises et répétées de l'état du patient.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

· hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres constituants,

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),

· myasthénie,

· patients de moins de 15 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Une cause sous-jacente de l'insomnie doit être recherchée avant de décider d'utiliser une benzodiazépine.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées dans le traitement en première intention des états phobiques ou obsessionnels, d’une psychose chronique ou d'une maladie psychotique.

Si le patient est réveillé pendant la période d'activité maximale de la drogue, la mémoire peut être altérée.

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet sédatif ou hypnotique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

DEPENDANCE

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d’apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.

D’autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l’arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d’action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l’intervalle qui sépare deux prises.

L’association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu’en soit l’indication anxiolytique ou hypnotique, d’accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d’abus ont également été rapportés.

PHENOMENE DE rebond

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d’une exacerbation de l’insomnie qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise et peuvent durer jusqu’à plusieurs heures.

Pour diminuer ces risques, il est conseillé de prendre le médicament immédiatement avant le coucher (voir rubrique 4.2) et de se mettre dans les conditions les plus favorables pour une durée de sommeil ininterrompue de plusieurs heures.

TROUBLES DU COMPORTEMENT

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l’état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

· aggravation de l’insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s’accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l’entourage tente d’entraver l’activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l’arrêt du traitement.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voir rubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Précautions particulières d’emploi

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

Une insomnie peut révéler un trouble physique ou psychiatrique sous-jacent. La persistance ou l'aggravation de l'insomnie après une période courte de traitement rend nécessaire une réévaluation du diagnostic clinique.

DUREE DE TRAITEMENT

Elle doit être clairement énoncée au patient, en fonction du type de l'insomnie (voir rubrique 4.2).

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'insomnie qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL ET INSUFFISANT HEPATIQUE

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (cf. Mises en garde).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés en réduisant la posologie d’autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Médicament sédatif

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des autres anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

+ Hypnotiques

Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre une majoration de la sédation lorsqu’ils sont prescrits avec d’autres médicaments dépresseurs du SNC, ou en cas de consommation alcoolique, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité de majoration de l’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elles sont associées avec des morphinomimétiques, d’autres benzodiazépines, ou du phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Sodium (oxydate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Associations à prendre en compte

+ Autres hypnotiques

Majoration de la dépression centrale.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis en évidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3° trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de nitrazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de nitrazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par nitrazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

L’utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs ou avec de l’alcool doit être déconseillée en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines (voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de la vigilance est encore accru.

Les patients doivent en outre être informés que l'alcool peut intensifier les troubles, et donc doit être évité pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.

Effets indésirables neuro-psychiatriques (voir rubrique 4.4)

· amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose,

· troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation, réaction paradoxale,

· dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement,

· sensations ébrieuses, céphalées, ataxie,

· confusion, baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension,

· modifications de la libido,

· abus de médicament,

· dysarthrie.

Affections oculaires

· diplopie.

Affections gastro-intestinales

· inconfort abdominal, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Eruptions cutanées, prurigineuses ou non.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Hypotonie musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Effet de rebond,

· Fatigue,

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d’autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l’alcool).

Symptômes du surdosage

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu’au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une somnolence, une léthargie, une dysarthrie.

Les cas les plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, rarement un coma, exceptionnellement un décès.

Traitement du surdosage

En cas d’intoxication aiguë aux benzodiazépines, une surveillance des fonctions cardio-respiratoires et de l’état de conscience doit être mise en place. L’utilisation de charbon activé permet de réduire l’absorption.

L’administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d’un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L’antagonisme par le flumazénil de l’effet des benzodiazépines peut favoriser l’apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : HYPNOTIQUES ET SEDATIFS, code ATC : N05CD02.

(N : système nerveux central)

Le nitrazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

Le nitrazépam se lie aux récepteurs spécifiques des benzodiazépines situés sur les neurones

GABA-ergiques et potentialise les actions inhibitrices des neurones GABA-ergiques du système nerveux. Après un traitement prolongé par nitrazépam, le développement d’une tolérance a été observé. La prise chronique d'une benzodiazépine conduit à des changements compensateurs dans le système nerveux central. Soit les récepteurs GABA_A deviennent moins sensibles aux effets aigus continus des benzodiazépines, soit il y a une adaptation du récepteur GABA_A lui-même, des mécanismes intracellulaires, ou bien des modifications dans le fonctionnement de neurotransmetteurs. Probablement des mécanismes d'adaptation multiples coexistent simultanément.

Une augmentation de l'intensité et de l'incidence de la toxicité sur le système nerveux central a été observée avec l'âge, en particulier à des doses élevées. Par conséquent, la dose de Mogadon ne doit pas dépasser 5 mg chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le médicament est bien absorbé dans le tractus gastro-intestinal et le pic plasmatique est atteint dans les 2 heures suivant l'administration. La biodisponibilité après une prise orale est d'environ 80 % avec une variabilité intra-individuelle importante (de 53% à 97%). Les résultats concernant l'influence de la nourriture sur l'absorption du nitrazépam sont contradictoires. Les aliments peuvent provoquer une diminution et un retard de l'absorption (jusqu'à 30%).

Distribution

La liaison aux protéines est de 85% à 88 % chez les adultes et les enfants. Chez les patients jeunes, le volume de distribution est de 2-2,5 l/kg, chez les patients âgés le volume de distribution est supérieur (4,8 l / kg).

La demi-vie de distribution est d'environ 15 minutes. Des concentrations sériques maximales de

35-40 ng/ml sont atteintes après la prise orale de 5 mg de nitrazépam.

La demi-vie d'élimination plasmatique du nitrazépam varie selon les individus de 16 à 48 heures environ.

Le rapport en pourcentage entre la concentration moyenne dans le liquide céphalorachidien et dans le plasma augmente de 8,0 % à 2 heures à 15,6% à 36 heures. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien correspond donc à la fraction non liée aux protéines du principe actif dans le plasma.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.

Le rapport foeto-maternel de la concentration plasmatique est d'environ 0,6 en début de grossesse et environ 0,9 en fin de grossesse.

Le nitrazépam est retrouvé dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma est d'environ 0,3.

La pharmacocinétique du nitrazépam correspond à un modèle ouvert deux compartiments.

Métabolisme et élimination

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (1%) de nitrazépam inchangé retrouvé au niveau urinaire. Les métabolites du nitrazépam sont formés par nitroréduction, acétylation et hydroxylation et ne présentent pas d'activité pharmacologique notable. Ils sont ensuite glucuroconjugués, ce qui aboutit à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines. Un cinquième de la dose est retrouvé dans les fécès.

La principale voie métabolique consiste en une réduction puis en une acétylation du groupement 7-nitro. Les principaux métabolites sont le 7 aminonitrazépam (ANZ) et le 7 - acetamidonitrazépam (AANZ) qui sont tous les 2 inactifs sur le plan clinique. Les isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont impliqués dans le métabolisme du nitrazépam. Le nitrazépam n'est ni un inducteur ni un inhibiteur enzymatique.

Elimination

La demi-vie plasmatique du nitrazépam est de 30 heures en moyenne. Dans le liquide céphalo-rachidien, la demi-vie est d'environ 70 heures. Le nitrazépam est principalement excrété sous forme de métabolites urinaires, environ 60 % sont conjugués.

L'état d'équilibre est atteint en 5 jours. Aucune corrélation n'a été clairement démontrée entre les taux sanguins de Mogadon et ses effets cliniques.

Population à risques

Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l’équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Chez les patients âgés, la demi-vie d'élimination plasmatique s'élève à 40 heures. Il importe alors de diminuer les doses.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité sur la reproduction et le développement ont été effectuées chez la souris, le rat et le lapin. Un potentiel effet embryo-foetolétal a été mis en évidence chez le rat et le lapin. Chez le rat, la fréquence des malformations externes et squelettiques était augmentées à des doses supérieures ou égales à 75 mg/kg/jour (soit au moins 120 fois la dose journalière maximale recommandée).

Le nitrazépam altère la spermatogenèse chez les rats mâles.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le nitrazépam.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur