Résumé des Caractéristiques du Produit

Méthotrexate...................................................................................................................... 25,00 mg

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution injectable contient 4,801 mg/ml de sodium (0,208 mmol/ml).

Le traitement doit être initié par ou avoir lieu en consultation avec un médecin ayant une expérience suffisante du traitement cytostatique.

Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle ou intrathécale. La posologie est généralement calculée par m² de surface corporelle ou en fonction du poids corporel. Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrent toujours l'administration ultérieure d'acide folinique (voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour l'administration de méthotrexate dans différentes indications varient considérablement. Certaines posologies courantes qui ont été utilisées dans différentes indications sont données ci-dessous. Aucune de ces posologies ne peut actuellement être décrite comme traitement standard. Comme les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour un traitement par méthotrexate à fortes et à faibles doses varient, seules sont données les directives les plus couramment utilisées. Les protocoles actuellement publiés doivent être consultés pour les posologies ainsi que pour la méthode et la séquence d'administration. Le méthotrexate peut être administré sous la forme d'un traitement conventionnel à faible dose, d'un traitement à dose intermédiaire, d'un traitement à forte dose et par voie intrathécale.

Traitement conventionnel à faible dose : 15 à 50 mg/m² de surface corporelle par semaine, par voie intraveineuse ou intramusculaire, en une ou plusieurs doses. 40 à 60 mg/m² de surface corporelle (pour le cancer de la tête et du cou) une fois par semaine en bolus intraveineux.

Traitement à dose intermédiaire : entre 100 mg/m² et 1000 mg/m² de surface corporelle en dose unique. Dans le carcinome épidermoïde avancé et le cancer de la vessie, des doses intermédiaires de méthotrexate allant jusqu'à 100 à 200 mg/m² peuvent être utilisées. (Voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Traitement à dose élevée : dans plusieurs affections malignes, dont le lymphome malin, la leucémie lymphoblastique aiguë, le sarcome ostéogénique et le choriocarcinome métastatique, des doses de méthotrexate de 1000 mg ou plus par m² de surface corporelle peuvent être utilisées, administrées sur une période de 24 heures. L'administration d'acide folinique doit commencer avec 10 à 15 mg (6 à 12 mg/m²) à administrer 12 à 24 heures après le début du traitement par méthotrexate (Référez-vous aux protocoles thérapeutiques, voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Comme le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium dépend fortement de la posologie et du mode d'administration du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée, le protocole du méthotrexate dictera le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium. Dès lors, il est préférable de se référer au protocole du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée pour la posologie et le mode d'administration du folinate de calcium.

En plus de l'administration de folinate de calcium, les mesures pour assurer l'excrétion rapide du méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation de l'urine) sont parties intégrantes du traitement de supplémentation par le folinate de calcium. La fonction rénale doit être surveillée par des mesures quotidiennes de la créatinine sérique.

À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes pour maintenir une rémission chez les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë. Les doses uniques normales se situent dans l’intervalle de 20 à 40 mg/m² de méthotrexate. La dose d'entretien pour la LLA est de 15 à 30 mg/m² une ou deux fois par semaine.

· 3,3 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois par jour pendant 4 à 6 semaines ;

· Schéma à dose élevée entre 1 et 12 g/m² (en I.V. en 1 à 6 heures) répété toutes les 1 à 3 semaines ;

· 20 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois par semaine.

Une combinaison cyclique de cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile a été utilisée comme traitement adjuvant à la mastectomie radicale dans le cancer du sein primaire avec ganglions lymphatiques axillaires positifs. La dose de méthotrexate est de 40 mg/m² par voie intraveineuse le premier et le huitième jour du cycle. Le traitement est répété à intervalles de 3 semaines. Le méthotrexate, par voie intraveineuse, à des doses de 10 à 60 mg/m², pourrait être inclus dans des schémas combinés cycliques avec d'autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du sein avancé.

Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques. En plus du méthotrexate à dose élevée et de la supplémentation par le folinate de calcium, on peut administrer de la doxorubicine, du cisplatine et une association de bléomycine, de cyclophosphamide et de dactinomycine (BCD). Le méthotrexate est utilisé à doses élevées (8000 à 12000 mg/m²) une fois par semaine. Si la dose est insuffisante pour obtenir une concentration sérique réelle de 10-3 mol/l à la fin de la perfusion, la dose peut être portée à 15 g/m² pour le traitement ultérieur. Une supplémentation par le folinate de calcium est nécessaire. Le méthotrexate a également été utilisé en monothérapie dans des cas d'ostéosarcome métastatique.

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de la diminution des fonctions hépatique et rénale et de l’appauvrissement des réserves de folates qui surviennent avec l'âge.

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des taux sériques de méthotrexate.

· Si la clairance de la créatinine (ml/min) est > 50, on peut administrer 100% de la dose de MTX ;

· Si la clairance de la créatinine (ml/min) est comprise entre 20 et 50, on peut administrer 50% de la dose de MTX ;

· Si la clairance de la créatinine (ml/min) est < 20, on ne doit pas administrer de MTX.

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients atteint ou à antécédent de maladie hépatique, en particulier si elle est due à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).

· altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, voir rubrique 4.2) ;

· dyscrasies sanguines préexistantes telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante ;

· infections aiguës ou chroniques graves telles que tuberculose et infection à VIH ;

En raison du risque de réactions toxiques sévères (qui peuvent être fatales), le méthotrexate ne doit être utilisé que dans des maladies néoplasiques potentiellement létales. Des décès ont été rapportés pendant le traitement d'affections malignes avec du méthotrexate. Le médecin doit informer le patient des risques du traitement, et le patient doit être constamment surveillé par le médecin.

Des cas de décès fœtal et/ou de malformations congénitales induits par le méthotrexate ont été rapportés. Il n'est pas recommandé de traiter par méthotrexate des cancers chez les femmes en âge de procréer, à moins que les bénéfices du traitement dépassent les risques attendus dans cette indication (voir rubrique 4.6). Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration, ce qui peut se traduire par une réduction de la fertilité. Ces effets peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement.

Comme les autres agents cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un syndrome de lyse tumorale chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Un traitement symptomatique et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer ces complications.

Une myélosuppression sévère (y compris fatale) inattendue, une anémie aplastique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lorsque le traitement par méthotrexate (habituellement à dose élevée) était administré concomitamment à un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (voir rubrique 4.5).

Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut entraîner une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë dont l’issue peut être fatale. Des cas d’hernie cérébrale chez des patients présentant un lymphome périventriculaire du SNC ayant reçu du méthotrexate par voie intrathécale ont été rapportés.

Le méthotrexate est éliminé lentement des collections liquidiennes (par ex., épanchement pleural, ascite). Cela se traduit par une demi-vie terminale allongée et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant des collections liquidiennes importantes, un drainage du liquide avant le début du traitement et une surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate sont recommandés.

S'il se produit une stomatite, une diarrhée, une hématémèse ou des selles noires, le traitement par méthotrexate doit être arrêté en raison du danger d'entérite hémorragique ou de décès par perforation intestinale ou déshydratation (voir rubrique 4.8).

Les affections dans lesquelles existe une carence en acide folique peuvent augmenter le risque de toxicité du méthotrexate.

En cas d'administration intrathécale ou de traitement à dose élevée, le méthotrexate ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant des conservateurs (voir également rubrique 6.6).

Les solutions de méthotrexate qui contiennent de l'alcool benzylique comme conservateur ne sont pas recommandées chez les nourrissons. Un syndrome d’halètement d’issue fatale a été rapporté chez des nourrissons traités par voie intraveineuse avec des solutions de méthotrexate contenant de l'alcool benzylique comme conservateur. Les symptômes comportent l'apparition rapide de problèmes respiratoires, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire.

Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence en en cas d’infection active, et il est habituellement contre-indiqué chez les patients présentant une immunodépression manifeste ou une immunodéficience confirmée par des tests de laboratoire.

Une pneumonie (qui peut, dans certains cas, évoluer vers une insuffisance respiratoire) peut survenir. Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont une pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent survenir avec un traitement par méthotrexate en association. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, il faut envisager l’éventualité d'une pneumonie à Pneumocystis carinii (voir rubrique 4.8).

L'immunisation obtenue après une vaccination peut être moins efficace en association avec un traitement par méthotrexate et peut interférer avec le résultat des tests immunologiques. Une prudence particulière s'impose en présence d'infections chroniques inactives (par ex., zona, tuberculose, hépatite B ou C), en raison d'une réactivation possible. Une vaccination par des vaccins à virus vivants n'est pas recommandée.

Toxicité cutanée : en raison du risque de phototoxicité, le patient doit éviter l’exposition à la lumière du soleil et au solarium.

Les patients sous traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés de manière à pouvoir détecter immédiatement des effets toxiques. Les analyses réalisées avant le traitement doivent comporter une numération formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, les enzymes hépatiques, des tests pour les infections par l'hépatite B et C, un test de la fonction rénale et une radiographie des poumons. Des effets toxiques du méthotrexate peuvent se produire même à faibles doses ; il est dès lors important de surveiller soigneusement les patients traités. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés tôt.

Une surveillance est nécessaire après l'initiation du traitement ou lors d’une modification de dose, ou dans les circonstances ou l’élévation du taux de méthotrexate est attendue (par ex., en cas de déshydratation).

Une surveillance du taux sérique de méthotrexate peut significativement réduire la toxicité du méthotrexate, et un contrôle de routine du taux sérique de méthotrexate est nécessaire selon la posologie ou le protocole thérapeutique.

Une leucopénie et une thrombocytopénie se produisent habituellement 4 à 14 jours après l'administration de méthotrexate. Dans de rares cas, une récidive de la leucopénie peut survenir 12 à 21 jours après l'administration de méthotrexate. Le traitement par méthotrexate ne doit être poursuivi que si le bénéfice dépasse le risque de myélosuppression sévère (voir rubrique 4.2).

Pancytopénie : une pancytopénie induite par le méthotrexate peut survenir subitement et à des doses thérapeutiques. En cas de réduction importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Il faut demander aux patients de signaler tous signe ou symptôme évocateur d'une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide), les numérations globulaire et plaquettaire doivent être étroitement surveillées.

Tests fonctionnels hépatiques : il faut être particulièrement attentif à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté s'il y a une quelconque anomalie des tests fonctionnels hépatiques ou des biopsies hépatiques, ou si elle survient en cours de traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en deux semaines, après quoi le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Une investigation plus poussée est nécessaire pour établir si des tests biologiques hépatiques répétés ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter une hépatotoxicité. Cette évaluation doit faire la distinction entre les patients sans facteurs de risque et ceux à risque, sur des facteurs tels que consommation antérieure excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète, obésité et contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques, et un traitement prolongé par méthotrexate ou des doses cumulées supérieures ou égales à 1,5 g.

Dépistage des enzymes hépatiques dans le sérum : une augmentation transitoire des taux de transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale a été rapportée avec une fréquence de 13 à 20%. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Les patients souffrant de diabète insulino-dépendant doivent être soigneusement surveillés parce qu'une cirrhose hépatique et une augmentation des transaminases peuvent survenir.

En raison de leur effet potentiellement toxique sur le foie, d'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent pas être administrés pendant un traitement par méthotrexate, à moins que cela ne soit manifestement nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus strict des enzymes hépatiques doit être réalisé chez les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex., du léflunomide). Il en va de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques.

Des lymphomes malins peuvent apparaître chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, une thérapie cytotoxique doit être instaurée.

Fonction rénale : chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le traitement par méthotrexate doit être surveillé par des tests de la fonction rénale et des analyses d'urine, parce qu'une fonction rénale altérée réduit l'élimination du méthotrexate, ce qui peut se traduire par des effets indésirables sévères.

En cas d'éventuelle atteinte rénale (par ex., chez les patients âgés), une surveillance étroite de la fonction rénale est requise. Ceci s'applique particulièrement à l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui induisent une lésion rénale (par ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui peuvent provoquer un dysfonctionnement de l’hématopoïèse. Une déshydratation peut aussi augmenter la toxicité du méthotrexate. Une alcalinisation de l'urine et une intensification de la diurèse sont recommandées.

Système respiratoire : une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comportent classiquement une dyspnée, de la toux (en particulier une toux sèche non productive) et de la fièvre ; la température des patients doit être contrôlée lors de chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et il faut leur conseiller de contacter leur médecin immédiatement si une toux ou une dyspnée persistante apparaissait.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires, et un examen approfondi (comportant une radiographie du thorax) doit être pratiqué afin d'exclure une infection. Si on soupçonne une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une pneumopathie peut se produire à toutes doses.

Les préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques pédiatriques actuellement publiés. Une neurotoxicité grave, se manifestant fréquemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, a été rapportée comme évènement inattendu avec une fréquence augmentée chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités avec une dose intermédiaire (1 g/m²) de méthotrexate intraveineux. Lors des études d'imagerie diagnostique, on a noté que les patients symptomatiques présentaient fréquemment une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications microangiopathiques.

En raison de la détérioration des fonctions hépatiques et rénales, ainsi que de la réduction des réserves d'acide folique, les patients âgés doivent recevoir des doses relativement faibles. Ces patients doivent être suivis de près pour détecter des signes précoces de toxicité

Le méthotrexate injectable contient 345,59 mg (15,033 mmol) de sodium par dose journalière maximale (1800 mg). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Excrétion du méthotrexate potentiellement réduite (risque accru de toxicité).

Les AINS ne doivent pas être administrés avant ou en même temps que des doses élevées de méthotrexates utilisés dans le traitement d'affections telles que l'ostéosarcome. Des cas d’augmentation des taux sériques et d’allongement du temps d’exposition au méthotrexate, se traduisant par des décès dus à une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère, ont été rapportés lors de l'administration simultanée d'AINS et de méthotrexate à doses élevées.

Dans des modèles animaux, les préparations d'AINS et les salicylés réduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate. En augmentant les taux sériques de méthotrexate, ils peuvent en augmenter la toxicité. Un traitement concomitant par AINS et de faibles doses de méthotrexate doit donc être administré avec prudence.

Le méthotrexate en association au léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie.

Le probénécide diminue le transport tubulaire rénal du méthotrexate. Il faut éviter de l’associer au méthotrexate.

Les pénicillines peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée aux doses élevées et faibles de méthotrexate.

Les antibiotiques oraux tels que la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec le cycle entérohépatique en inhibant la flore intestinale et donc le métabolisme du méthotrexate par les bactéries. L’association trimethoprime/sulfamethoxazole chez des patients traités par méthotrexate a aggravé la myélosuppression, probablement par diminution de la sécrétion tubulaire et/ou un effet antifolate additif.

Une augmentation de la toxicité rénale peut être observée lorsque de fortes doses de méthotrexate sont administrées en association à des antinéoplasiques potentiellement néphrotoxiques (par ex., du cisplatine).

Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Un traitement concomitant par cytarabine et méthotrexate peut augmenter le risque d'effets indésirables neurologiques sévères allant d'une céphalée à une paralysie, un coma et des crises évoquant des accidents vasculaires cérébraux.

Le risque d'augmentation de l'hépatotoxicité n'a pas été étudié en cas d'administration de méthotrexate avec d'autres produits hépatotoxiques mais des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés. Les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments hépatotoxiques avérés (par ex., léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être suivis avec soin pour détecter tout signe d’augmentation de l'hépatotoxicité.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Les taux de théophylline doivent donc être suivis en cas de traitement concomitant à du méthotrexate.

Le méthotrexate augmente le taux plasmatique de mercaptopurine. L‘association du méthotrexate à la mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement de la dose.

Le méthotrexate est partiellement lié à l'albumine sérique. D'autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques tels que les salicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamides peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en le déplaçant de sa liaison protéique.

L'administration concomitante de furosémide et de méthotrexate peut augmenter les taux plasmatiques de méthotrexate par inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire.

Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent réduire la réponse au méthotrexate administré par voie systémique. En cas de carence en acide folique, le risque de toxicité du méthotrexate peut être augmenté.

Les données publiées indiquent que l’administration simultanée d’inhibiteurs de la pompe à protons et de méthotrexate, en particulier à dose élevée, peut entraîner des taux plasmatiques élevées et prolongés de méthotrexate et/ou de son métabolite, pouvant provoquer une intoxication au méthotrexate.

Le méthotrexate peut provoquer la mort du fœtus, une toxicité embryonnaire, un avortement ou des effets tératogènes lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, les médicaments cytotoxiques ne doivent être administrés que lorsqu’ils sont strictement indiqués, en mettant en balance les besoins de la mère et les risques pour le fœtus. Un traitement par méthotrexate pendant le premier trimestre s’est soldé par un risque élevé de malformations (en particulier une malformation crânienne et une malformation des extrémités).

Le méthotrexate passe dans le lait maternel en quantités telles qu'il existe un risque pour l'enfant, même aux doses thérapeutiques. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate peut être génotoxique. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être traitées avec du méthotrexate aussi longtemps qu’une grossesse n’a pas été exclue. Comme, chez les hommes, la spermatogenèse peut être affectée par le méthotrexate, il faut éviter une grossesse si l’un des deux partenaires reçoit du méthotrexate. On n’a pas établi l’intervalle optimum entre l’arrêt du traitement par méthotrexate chez l’un des deux partenaires et une grossesse. L’intervalle recommandé dans la littérature publiée varie entre trois mois et un an. Les hommes et les femmes recevant du méthotrexate doivent être informés du risque potentiel d’effets indésirables sur la fonction de reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées du risque potentiel pour le fœtus au cas où elles tomberaient enceintes pendant le traitement par le méthotrexate.

La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent de la dose administrée, de la durée de l'exposition et du mode d'administration, mais des effets indésirables sont survenus à toutes doses et à n'importe quel moment pendant le traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés rapidement. Lorsque des effets indésirables graves se produisent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté, et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.9). Si on reprend le traitement par méthotrexate, il faut prendre en considération le besoin ultérieur du médicament, la prudence est de mise. Une récidive de la toxicité requiert une vigilance renforcée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comportent une stomatite ulcéreuse, une leucopénie, des nausées et un ballonnement. Malaise, fatigue inhabituelle, frissons et fièvre, étourdissements et diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment rapportés. Un traitement par acide folinique pendant un traitement à dose élevée peut neutraliser ou atténuer un certain nombre d'effets indésirables. Un arrêt temporaire du traitement est recommandé en cas de leucopénie.

Classe de système d'organes	Très fréquents (≥ 1/10)	Fréquents (³ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rares (≥ 1/10.000 à < 1/1.000)	Très rares (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations		Zona			Septicémie, infections opportunistes (pouvant être fatales dans certains cas), infections provoquées par le cytomégalovirus.
Affections cardiaques				Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique
Affections hématologiques et du système lymphatique		Leucocytopénie, thrombocytopénie et anémie	Pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques	Anémie mégaloblastique	Episodes de myélosuppression sévères, anémie aplastique. Lymphadénopathie, troubles lymphoprolifératifs (partiellement réversibles), éosinophilie et neutropénie	Hémorragie, hématome
Affections du système immunitaire			Réactions anaphylactoïdes, vascularite allergique		Immunosuppression, hypogammaglobulinémie
Affections psychiatriques					Insomnie, dysfonction cognitive	Psychose
Affections du système nerveux		Céphalées, fatigue, étourdissements	Vertige, confusion, dépression, crises épileptiques, convulsions, encéphalopathie	Altération sévère de la vision, altérations de l'humeur, parésie, effet sur l'élocution comportant une dysarthrie et une aphasie, myélopathie	Douleur, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, myasthénie, modifications du sens du goût (goût métallique), méningite (paralysie, vomissements), méningite aseptique aiguë
Affections oculaires				Troubles de la vision, vision trouble	Conjonctivite, rétinopathie, cécité transitoire/perte de vision, œdème périorbitaire, blépharite, épiphora, photophobie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)			Cas isolés de lymphome qui se sont atténués dans un certain nombre de cas dès l’arrêt du traitement par méthotrexate. Dans une étude récente, il n'a pas été possible d'établir que le traitement par méthotrexate augmente l'incidence des lymphomes		Syndrome de lyse tumorale
Affections vasculaires			Vascularite	Hypotension, réactions thrombo-emboliques (notamment thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines rétiniennes, embolie pulmonaire)		Œdème cérébral, pétéchies
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Complications pulmonaires dues à une alvéolite interstitielle/pneumopathie et décès en relation avec ces complications (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Des symptômes pulmonaires typiques peuvent inclure : maladie généralisée, toux sèche et irritative, essoufflement évoluant vers une dyspnée au repos, douleur thoracique, fièvre. Si on soupçonne de telles complications, le traitement par méthotrexate doit être arrêté immédiatement et toute infection (notamment pneumonie) doit être exclue.	Fibrose pulmonaire	Pharyngite, apnée, asthme bronchique	Pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflement, bronchopneumopathie chronique obstructive. Des infections, notamment une pneumonie, ont également été observées. Épanchement pleural	Œdème pulmonaire aigu
Affections gastro-intestinales	Perte d'appétit, nausées, vomissements, douleur abdominale, inflammation et ulcérations de la muqueuse de la bouche et de la gorge (en particulier pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration du méthotrexate). Stomatite, dyspepsie	Diarrhée (en particulier pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration du méthotrexate).	Ulcères et hémorragie gastro-intestinale, pancréatite.	Gingivite, entérite, méléna (selles sanglantes), malabsorption.	Hématémèse (vomissement de sang), mégacôlon toxique	Mégacôlon toxique
Affections hépatobiliaires	Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine).		Développement d'une stéatose, d'une fibrose et d'une cirrhose hépatiques (se produisant fréquemment malgré un monitorage régulier, des valeurs normales des enzymes hépatiques); complications diabétiques ; chute de l'albumine sérique.	Hépatite aiguë et hépatotoxicité	Réactivation d'hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë. On a observé une hépatite herpétique et une insuffisance hépatique (voir également les remarques concernant la biopsie hépatique à la rubrique 4.4).	Trouble métabolique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Exanthème, érythème, prurit	Urticaire, photosensibilité, augmentation de la pigmentation de la peau, chute de cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, zona, lésions douloureuses de psoriasis en plaques ; réactions toxiques sévères: vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).	Modifications pigmentaires accrues des ongles, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, éruptions cutanées érythémateuses.	Furonculose, télangiectasie, paronychie aiguë. On a rapporté une nocardiose, une mycose à Histoplasma et à cryptocoques, ainsi qu'un herpès disséminé. Vascularite allergique, hidradénite	Dermatite exfoliative, nécrose cutanée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Ostéoporose, arthralgie, myalgie	Fracture de stress
Affections du rein et des voies urinaires			Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie.	Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie, hyperuricémie, taux sérique de créatinine et d'urée élevé.	Protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein			Inflammation et ulcération du vagin		Perte de libido, impuissance, oligospermie, trouble de la menstruation, écoulement vaginal, infertilité, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			Réactions allergiques sévères évoluant vers le choc anaphylactique.		Fièvre, perturbation de la cicatrisation des plaies.
Troubles du métabolisme et de la nutrition				Diabète de type 2

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés, mais leur fréquence n'a pas été déterminée : pneumonie à Pneumocystis carinii (certains cas réversibles), décès foetal, lésion foetale, avortement.

Un lymphome malin possiblement en rémission après l'arrêt du traitement par méthotrexate, peut survenir chez des patients sous traitement à faible dose et peut dès lors ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Le méthotrexate doit d'abord être arrêté et un traitement approprié doit être instauré si le lymphome ne régresse pas.

Le méthotrexate peut provoquer une myélosuppresssion entrainant une anémie, une anémie aplastique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate doit être administré avec prudence aux patients présentant des affections malignes et des facteurs sous-jacents affectant l'hématopoïèse. Lorsqu'on traite des affections néoplasiques, un traitement par méthotrexate ne doit être administré que si les bénéfices potentiels dépassent le risque de myélosuppression.

Le méthotrexate peut provoquer des affections pulmonaires, telles qu’une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, dont les complications potentiellement dangereuses peuvent se produire à n'importe quel moment au cours du traitement. Cet effet indésirable a été rapporté avec de faibles doses et n'est pas toujours totalement réversible. Des décès ont été rapportés. Des signes d'atteinte pulmonaire ou des symptômes tels qu'une toux sèche non productive, de la fièvre, des douleurs dans la poitrine, une hypoxémie et un infiltrat à la radiographie pulmonaire ou une pneumopathie non spécifique se produisant sous traitement par méthotrexate, peuvent indiquer une lésion potentiellement grave et requièrent un arrêt du traitement et une investigation soigneuse. Les troubles pulmonaires peuvent se produire à toutes doses. Le diagnostic d’une éventuelle infection (y compris une pneumonie) doit être écarté.

S'il se produit des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, évoluant vers une déshydratation, le traitement par méthotrexate doit être interrompu jusqu'à ce que le patient soit rétabli. Une entérite hémorragique et des décès dus à une perforation intestinale peuvent survenir. Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence chez les patients atteints d’ulcères peptiques ou de colite ulcéreuse. Des bains de bouche à l'acide folinique peuvent prévenir ou atténuer la stomatite.

Le méthotrexate est potentiellement hépatotoxique : hépatite aiguë et chronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est potentiellement fatale et se produit fréquemment après une utilisation prolongée (en général, après 2 ans ou plus) et après une dose cumulée totale supérieure à 1,5 g. Dans les études sur patients psoriasiques, on a observé que l'hépatotoxicité était proportionnelle à la dose cumulée et était potentialisée par l'alcoolisme, le surpoids, le diabète et l'âge.

Une détérioration transitoire des valeurs des enzymes hépatiques s'observe fréquemment après un traitement par méthotrexate et ne nécessite habituellement pas d'ajustement du traitement. Des valeurs des enzymes hépatiques anormales et/ou une réduction de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère.

Des cas de réactivation d'infections par le virus de l'hépatite B et d’exacerbation d'infections ipar le virus de l'hépatite C, certains d’issue fatale ont été observés avec le méthotrexate. Quelques cas de réactivation d'hépatite B se sont produits après l'arrêt du méthotrexate. Des tests cliniques et biologiques doivent être pratiqués chez les patients ayant précédemment présenté des infections par les virus de l'hépatite B ou C, pour rechercher une hépatopathie. Selon les résultats, le traitement par méthotrexate peut s'avérer ne pas convenir à certains patients.

En cas d'altération de la fonction hépatique, les effets indésirables du méthotrexate (en particulier la stomatite) peuvent être exacerbés.

Le méthotrexate peut provoquer une lésion rénale qui peut se traduire par une insuffisance rénale aiguë. Après un traitement à dose élevée, la fonction rénale peut être exacerbée à un point tel que l'excrétion du méthotrexate est inhibée, et sa toxicité systémique augmentée. Afin de prévenir une insuffisance rénale, une alcalinisation de l'urine et une consommation suffisante de liquide (au moins 3 litres par jour) sont recommandées. Il est recommandé de mesurer le méthotrexate sérique et la fonction rénale.

Des réactions cutanées graves, dans certains cas fatals, notamment une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème polymorphe ont été rapportées dans les quelques jours qui ont suivi un traitement par voie orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale de méthotrexate à doses uniques ou répétées. Une dermatite radique et un coup de soleil peuvent être accentués après l'administration de méthotrexate.

Des cas de leucoencéphalopathie après traitement intraveineux par méthotrexate chez des patients ayant subi une radiothérapie cranio-spinale ont été rapportés. Une neurotoxicité sévère, se manifestant fréquemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, a été rapportée. Leur fréquence est augmentée de manière inattendue chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par méthotrexate par voie intraveineuse à dose modérément élevée (1 g/m²). Aux examens radiographiques, les patients symptomatiques présentaient souvent une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques.

Des cas de leucoencéphalopathie ont également été rapportés chez des patients traités avec des doses élevées répétées de méthotrexate associées à de l'acide folinique, même sans radiothérapie crânienne concomitante. Le rétablissement n’a pas toujours été complet après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Un cas de leucoencéphalopathie a aussi été rapportée chez des patients traités par méthotrexate en comprimés.

Des cas de syndrome neurologique aigu transitoire ont été observés chez des patients recevant un traitement à doses élevées. Ils se sont manifestés par un comportement anormal, des symptômes sensorimoteurs focaux, notamment une cécité transitoire et des réflexes anormaux. La cause exacte n'est pas claire.

Des cas d'effets indésirables neurologiques allant d'une céphalée à une paralysie, un coma et des crises évoquant des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés, principalement chez des enfants et des adolescents recevant un traitement concomitant par cytarabine.

La neurotoxicité subaiguë est habituellement réversible après l'arrêt du méthotrexate.

L'arachnoïdite chimique, qui peut survenir quelques heures après l'administration intrathécale de méthotrexate, est caractérisée par des céphalées, des dorsalgies, une raideur de la nuque, des vomissements, de la fièvre, un méningisme et une pléiocytose dans le liquide céphalo-rachidien similaire à celle de la méningite bactérienne. L'arachnoïdite disparaît généralement en quelques jours.

La neurotoxicité subaiguë, fréquente après administration intrathécale répétée, touche principalement les fonctions motrices du cerveau ou de la moelle épinière. Il peut se produire une paraparésie/paraplégie avec atteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses spinales, une tétraplégie, un dysfonctionnement cérébelleux, une paralysie des nerfs crâniens et des crises épileptiques.

Une leucoencéphalopathie démyélinisante nécrosante peut survenir plusieurs mois ou plusieurs années après le début du traitement par voie intrathécale. L'affection est caractérisée par une détérioration neurologique progressive à début insidieux, confusion, irritabilité et somnolence. A un stade plus avancé, il peut se produire une démence sévère, une dysarthrie, une spasticité, des crises convulsives et un coma. L'affection peut être fatale. La leucoencéphalopathie se produit essentiellement chez des patients ayant reçu de grandes quantités de méthotrexate intrathécal combiné à une radiothérapie crânienne et/ou du méthotrexate administré par voie systémique.

Les signes de neurotoxicité (inflammation méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

La survenue du surdosage avec le produit a généralement été associée au traitement par voie orale et intrathécale, bien qu'un surdosage ait également été rapporté lors d'administration intraveineuse et intramusculaire.

Les cas de surdosage par voie orale ont souvent été dus à une prise accidentelle quotidienne plutôt qu'hebdomadaire. Les symptômes fréquemment signalés après un surdosage par voie orale incluent les symptômes et les signes observés aux doses pharmacologiques, en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales telles que leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, myélosuppression, mucite, stomatite, ulcération buccale, nausées, vomissements, ulcération gastro-intestinale, hémorragies gastro-intestinales. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Des cas de décès associés à un surdosage ont été rapportés dans lesquels étaient signalés une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplastique.

Les symptômes les plus fréquents d'un surdosage par voie intrathécale sont des symptômes du SNC, incluant des céphalées, des nausées et des vomissements, des crises ou convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Des cas de décès après surdosage par voie intrathécale ont été rapportés dans lesquels, étaient signalés une hernie cérébelleuse associée à une pression intracrânienne élevée et à une encéphalopathie toxique.

Traitement par antidote : l'acide folinique doit être administré par voie parentérale à une dose au moins équivalente à celle du méthotrexate et devrait, si possible, être administré dans un délai d'une heure. L'acide folinique est indiqué pour réduire au minimum la toxicité et neutraliser le surdosage en méthotrexate. Le traitement par acide folinique doit débuter dès que possible. Plus l'intervalle entre l'administration de méthotrexate et le début du traitement par acide folinique est long, moins l'acide folinique est efficace. Une surveillance du taux sérique de méthotrexate est nécessaire pour pouvoir déterminer la dose optimale d'acide folinique et la durée du traitement.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation de l'urine peuvent s'avérer nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse standard, ni la dialyse péritonéale n'ont pu augmenter l'élimination du méthotrexate. En cas d'intoxication par le méthotrexate, on peut envisager une hémodialyse intermittente aiguë en utilisant un dialyseur à haut flux.

Un surdosage par voie intrathécale peut nécessiter un traitement symptomatique intensif tel que l'administration systémique de fortes doses d'acide folinique, une diurèse alcaline, un drainage aigu du LCR et une perfusion ventriculo-lombaire.

Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique doté d'un effet cytostatique. Il inhibe la transformation de l'acide folique en acide tétrahydrofolique car l’affinité du méthotrexate pour l'enzyme dihydrofolate réductase est plus forte que celle de l'acide folique, le substrat naturel. Par conséquent, la synthèse de l'ADN et la formation de nouvelles cellules sont inhibées. Le méthotrexate est spécifique de la phase S. Les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l'épithélium et la muqueuse buccale et intestinale sont généralement très sensibles au méthotrexate.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.

Pour 2 ml : flacon en verre incolore (type I), fermé par un bouchon en caoutchouc butylique gris et un capuchon flip-off ~~transparent~~orange.

Pour 20 ml et 40 ml : flacon en verre incolore (type I), fermé par un bouchon en caoutchouc butylique gris et un capuchon flip-off de couleur lavande.

La solution doit être inspectée visuellement avant l’emploi. Il ne faut utiliser qu’une solution limpide, pratiquement sans particules.

Le méthotrexate injectable peut être dilué davantage avec un solvant approprié sans conservateur tel qu’une solution de glucose (5%) ou une solution de chlorure de sodium (0,9%).

En ce qui concerne la manipulation, les recommandations générales suivantes doivent être prises en considération : le produit ne doit être utilisé et administré que par du personnel formé ; le mélange de la solution doit se faire dans des endroits consacrés, conçus pour protéger le personnel et l’environnement (par ex., des cabines de sécurité) ; il faut porter des vêtements de protection (notamment des gants, des lunettes de protection et un masque si nécessaire).

Les femmes enceintes du personnel de santé ne doivent pas manipuler l=ni administrer METHOTERXATE ACCORD 25 mg/ml, solution injectable.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone affectée doit être immédiatement lavée avec de grandes quantités d’eau pendant au moins dix minutes.

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée. Les déchets doivent être éliminés soigneusement dans des récipients séparés adéquats sur lesquels le contenu doit être clairement étiqueté (les liquides organiques et les excréta du patient pouvant aussi contenir des quantités appréciables d’agents antinéoplasiques, ces éléments ainsi que le matériel tel que le linge de lit doivent également être traités comme déchets potentiellement dangereux). Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales par incinération.

Des procédures adéquates doivent être en place en cas de contamination accidentelle due à un renversement ; toute exposition du personnel à des agents antinéoplasiques doit être consignée et surveillée.

Classe de système d'organes	Fréquent (≥ 1/100)
Troubles du système nerveux central et périphérique	Céphalée, arachnoïdite chimique, neurotoxicité subaiguë, leucoencéphalopathie démyélinisante nécrosante
Affections gastro-intestinales	Nausées et vomissements
Troubles généraux et anomalies au site d’administraton	Fièvres