Résumé des Caractéristiques du Produit

Ganciclovir sodique.............................................................................................................. 546 mg

Quantité correspondant à ganciclovir..................................................................................... 500 mg

Après reconstitution avec 10 mL d’eau pour préparation injectable, 1 mL de solution reconstituée contient 50 mg de ganciclovir.

Excipient à effet notoire : 46 mg de sodium par flacon (4,6 mg de sodium par mL de solution reconstituée).

Le ganciclovir est indiqué pour la prévention des infections à CMV, en particulier chez les patients recevant un traitement immunodépresseur à la suite d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, de moelle osseuse ou d’un organe solide.

Les valeurs recommandées pour la posologie, la fréquence et la vitesse de perfusion ne doivent pas être dépassées.

5 mg/kg par perfusion intraveineuse à vitesse constante d’une durée de 1 heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour) pendant 14 à 21 jours chez les patients à fonction rénale normale.

Chez les patients immunodéprimés exposés au risque de récidive d’une rétinite à CMV, un traitement d’entretien peut être administré à raison de 6 mg/kg par jour pendant 5 jours par semaines ou de 5 mg/kg/jour pendant 7 jours par semaine.

Un traitement illimité peut être nécessaire chez les patients atteints du SIDA, mais la rétinite peut progresser même chez les patients recevant un traitement d’entretien continu. Tous les patients chez qui la rétinite progresse sous traitement d’entretien ou parce que le traitement par ganciclovir a été arrêté peuvent être traités à nouveau en suivant le protocole du traitement d’induction.

5 mg/kg par perfusion intraveineuse à vitesse constante sur 1 heure toutes les 12 heures (10 mg/kg/jour) pendant 7 à 14 jours chez les patients à fonction rénale normale.

6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine ou 5 mg/kg par jour pendant 7 jours par semaine jusqu’à 100 jours après la greffe. Voir cependant la rubrique 4.5.

La créatininémie ou la clairance de la créatinine doivent être surveillées attentivement (voir rubrique 4.4). Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le schéma posologique à utiliser est celui indiqué dans le tableau ci-dessous.

La clairance de la créatinine (mL/min) peut être estimée à partir de la créatininémie grâce aux formules suivantes :

	INDUCTION IV		POSOLOGIE D’ENTRETIEN IV
Clairance de la créatinine (mL/min/1,73 m²)	Posologie (mg/kg)	Intervalle de prise (heures)	Posologie (mg/kg)	Intervalle de prise (heures)
≥ 70	5,0	12	5,0	24
50-69	2,5	12	2,5	24
25-49	2,5	24	1,25	24
10-24	1,25	24	0,625	24
<10	1,25	3x par semaine	0,625	3x par semaine

Aucune étude de l’efficacité et de la sécurité du ganciclovir chez les patients âgés n’a été réalisée. La fonction rénale étant souvent altérée chez les patients âgés, le ganciclovir doit être administré aux patients âgés en tenant compte de leur statut rénal (voir ci-dessus).

L’expérience clinique du traitement des patients de moins de 12 ans est limitée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les effets indésirables rapportés ont été les mêmes que chez les adultes. L’utilisation du ganciclovir chez les enfants requiert cependant une extrême prudence en raison du risque carcinogène à long terme et de toxicité pour la reproduction. Les bénéfices du traitement doivent surpasser les risques. Le ganciclovir n’est pas indiqué pour le traitement des infections à CMV congénitales ou néonatales.

Chez les patients hémodialysés, la posologie ajustée de 1,25 mg/kg ou de 0,625 mg/kg doit être administrée immédiatement après l’hémodialyse.

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie sévère

S’il se produit une diminution significative du nombre de cellules sanguines au cours du traitement par le ganciclovir, l’administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement doivent être envisagées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le ganciclovir ne doit être administré que par perfusion intraveineuse. L’injection intraveineuse directe doit être évitée, de même que l’injection intramusculaire ou sous-cutanée et ceci, respectivement, à cause d’un risque d’augmentation de la toxicité résultant d’une concentration plasmatique excessive et d’une irritation tissulaire sévère due au pH élevé (9-11) des solutions de ganciclovir.

Après reconstitution, le flacon contient une solution limpide, dépourvue de toute particule visible.

Pour les instructions pour la reconstitution du médicament avant son administration et celles pour la préparation de la solution de perfusion, voir rubrique 6.6.

· En raison de la similitude de la structure chimique du ganciclovir et de celles de l’aciclovir et du valaciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Le ganciclovir est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l’aciclovir et au valaciclovir.

Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie, de dépression médullaire et d’anémie aplasique ont été observés chez des patients traités avec le ganciclovir. Le traitement ne doit pas être instauré tant que le nombre absolu des granulocytes neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µL ou que le nombre des plaquettes est inférieur à 25000/µL ou que le taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dL (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Le ganciclovir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie hématologique préexistante, ceux ayant des antécédents de cytopénie hématologique réactionnelle à d’autres médicaments et ceux qui ont été exposés à des médicaments, des substances chimiques ou des rayonnements à toxicité médullaire connue. Le risque de neutropénie ne peut pas être prédit à partir du nombre de neutrophiles avant le traitement. La neutropénie apparaît généralement au cours de la première ou de la deuxième semaine du traitement d’induction et avec l’administration d’une dose cumulée ≤ 200 mg/kg. Le nombre des cellules se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou la diminution de sa posologie.

Compte tenu de la survenue fréquente d’une neutropénie ou d’une leucopénie chez les patients recevant le ganciclovir, il est recommandé d’effectuer une numération-formule sanguine tous les 2 jours pendant les 14 premiers jours d’administration du ganciclovir. Ceci doit être fait chaque jour chez les patients qui ont déjà fait une leucopénie due au ganciclovir et chez les patients qui, au début du traitement, avaient moins de 2000 cellules par millimètre cube.

Pendant le traitement, la fonction hématologique doit être contrôlée toutes les deux semaines. Chez les patients chez qui le ganciclovir ou d’autres analogues des nucléosides ont précédemment induit une leucopénie, ou chez qui le nombre de neutrophiles est inférieur à 1000/mm³ au début du traitement, une numération des neutrophiles doit être réalisée au moins une fois par semaine.

Une thrombopénie (< 50 000 mm³) a été observée chez un grand nombre de patients traités avec le ganciclovir. Les patients atteints d’une immunodépression iatrogène secondaire à un traitement immunodépresseur ont été plus nombreux à présenter une diminution du nombre de plaquettes que les patients atteints du SIDA. Les patients ayant moins de 100 000 plaquettes par microlitre sont exposés à un risque accru de cette toxicité du ganciclovir.

Chez les patients faisant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie sévère, il est recommandé d’envisager l’administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du médicament (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients à la fonction rénale altérée, un ajustement de la posologie basé sur la clairance de la créatinine est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale doit être contrôlée toutes les 2 semaines (voir la rubrique 4.2).

Des convulsions ont été décrites chez des patients prenant l’association imipénem-cilastatine et du ganciclovir. Le ganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l’imipénem-cilastatine, à moins que les bénéfices attendus ne soient supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 4.5).

Une surveillance étroite à la recherche de signes de toxicité additive doit être exercée chez les patients traités avec le ganciclovir et (a) la didanosine, (b) des médicaments dont l’activité myélodépressive est connue (par ex., la zidovudine) ou (c) des substances affectant la fonction rénale (voir rubrique 4.5).

Le ganciclovir doit être utilisé prudemment chez les patients aux antécédents de psychoses ou de troubles mentaux et chez les patients chez qui est apparue une toxicité psychologique ou neurologique avec d’autres médicaments.

Chez les enfants, l’utilisation du ganciclovir doit être soigneusement pesée au regard du risque carcinogène et de la toxicité pour la reproduction. L’administration aux enfants ne doit avoir lieu qu’après une évaluation soigneuse et uniquement si le médecin estime que les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques significatifs.

Les solutions de ganciclovir ont un pH élevé (9-11) et peuvent provoquer une phlébite et/ou des douleurs à l’endroit de la perfusion intraveineuse. Il convient de s’assurer que les solutions de ganciclovir sont correctement diluées (voir rubrique 6.6) et administrées sur une durée d’une heure, dans des veines ayant un débit sanguin suffisant pour permettre une dilution et une distribution rapides du produit.

Ce médicament contient du sodium. Chaque flacon contient 46 mg de sodium (4,6 mg de sodium par mL de solution reconstituée). A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Des convulsions ont été décrites chez des patients prenant concomitamment du ganciclovir et de l’imipénem-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés concomitamment, à moins que les bénéfices attendus ne soient supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 4.4).

La co-administration de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%) à l’origine d’une augmentation statistiquement significative de l’exposition (40%). Ces variations ont été compatibles avec un mécanisme d’action impliquant une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale. Les patients prenant du probénécide et du ganciclovir doivent donc être surveillés étroitement à la recherche d’une toxicité du ganciclovir.

Les concentrations plasmatiques de la didanosine ont été constamment augmentées en cas d’administration conjointe de ganciclovir. Aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour de ganciclovir, une augmentation de l’ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67% a été observée. Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la concentration du ganciclovir.

Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d’une toxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Aux concentrations cliniquement pertinentes, un effet synergique ou antagoniste sur l’inhibition du VIH en présence de ganciclovir ou du CMV en présence d’un certain nombre d’agents antirétroviraux est peu probable. Des interactions métaboliques avec, par exemple, les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) sont peu probables car le P450 n’est pas impliqué dans le métabolisme du valganciclovir ou le ganciclovir.

La toxicité peut être renforcée quand le ganciclovir est co-administré avec ou est administré immédiatement avant ou après d’autres médicaments inhibant la réplication des populations des cellules en division rapide comme celles de la moelle osseuse, des testicules ou des couches germinatives de la peau et de la muqueuse gastro-intestinale. La dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, la doxorubicine, le mycophénolate mofétil, l’amphotéricine B, les associations de triméthoprime/sulfaméthoxazole, les analogues nucléosidiques (comme la zidovudine) et l’hydroxyurée sont des exemples de ce type de médicaments.

Comme le ganciclovir est excrété par les reins (voir rubrique 5.2), la toxicité peut elle aussi être renforcée au cours de la co-administration du ganciclovir avec des médicaments susceptibles de diminuer la clairance rénale du ganciclovir et d’augmenter ainsi l’exposition au ganciclovir. La clairance rénale du ganciclovir pourrait être inhibée par deux mécanismes : (a) une néphrotoxicité provoquée par des médicaments comme le cidofovir ou le foscarnet et (b) une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire active rénale par d’autres analogues nucléosidiques, par exemple.

L’utilisation concomitante de tous ces médicaments et du ganciclovir ne doit donc être envisagée que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 4.4).

Il n’existe que peu ou pas de données sur l’utilisation du ganciclovir chez les femmes enceintes. Le ganciclovir diffuse facilement au travers du placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique et de sa toxicité pour la reproduction observée dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique de tératogénicité dans l’espèce humaine. Le ganciclovir ne doit pas être donné aux femmes enceintes, à moins que les avantages thérapeutiques pour la mère ne surpassent les risques potentiels de lésion tératogène chez le fœtus.

Il n’y a pas de données sur l’excrétion du ganciclovir et de ses métabolites dans le lait maternel, mais la possibilité d’une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel et de réactions indésirables graves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue. L’allaitement est donc contre-indiqué pendant le traitement par le ganciclovir (voir rubrique 4.3).

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Les patients masculins doivent utiliser un préservatif pendant toute la durée du traitement par le ganciclovir et pendant 90 jours au moins après celui-ci, sauf s’il est avéré que leur partenaire féminine n’est pas exposée à un risque de grossesse (voir rubrique 5.3).

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été réalisée.

Une somnolence, des vertiges et d’autres symptômes susceptibles d’altérer la conscience peuvent se produire chez les patients traités avec le ganciclovir. En cas de survenue de tels symptômes, ils peuvent affecter négativement l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l’administration de ganciclovir sont la neutropénie, l’anémie et la diarrhée.

La fréquence des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques est indiquée dans le tableau ci-dessous. Les fréquences sont définies comme telles : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 < 1/100), rare (≥ 1/10 000 < 1/1000) et très rare (< 1/10000). Ces études portaient sur le valganciclovir et le ganciclovir oral ou intraveineux et les effets indésirables ont été rapportés chez des patients atteints du SIDA recevant un traitement d’induction ou d’entretien pour une rétinite à CMV ou chez des patients ayant subi une greffe de foie, de rein ou de cœur et recevant un traitement prophylactique pour les infections à CMV. Les essais cliniques n’ont rapporté aucun effet indésirable de fréquence rare ou très rare.

Classe de systèmes d’organes	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)
Infections et infestations		Candidose buccale, sepsis (bactériémie, virémie), cellulite, infection urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique*	Neutropénie, anémie	Thrombopénie, leucopénie, pancytopénie	Dépression de la moelle osseuse
Affections du système immunitaire			Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Diminution de l’appétit, anorexie
Affections psychiatriques		Dépression, anxiété, confusion mentale, troubles de la pensée	Agitation, trouble psychotique
Affections du système nerveux		Céphalées, insomnie, dysgueusie (troubles du goût), hypoesthésie, paresthésies, neuropathie périphérique, sensation vertigineuse (vertige vrai exclu), convulsions	Tremblements
Affections oculaires		Œdème maculaire, décollement de rétine, corps flottants intra-vitréens, douleurs oculaires	Troubles visuels, conjonctivite
Affections de l’oreille et du labyrinthe		Douleur auriculaire	Surdité
Affections cardiaques			Troubles du rythme
Affections vasculaires			Hypotension artérielle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée	Toux
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Nausées, vomissements, douleurs abdominales, épigastralgies, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie	Distension abdominale, ulcérations buccales, pancréatite
Affections hépatobiliaires		Troubles (sévères) de la fonction hépatique, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, élévation de l’aspartate aminotransférase	Élévation de l’alanine aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Dermatite, sueurs nocturnes, prurit	Alopécie, urticaire, peau sèche
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Lombalgies, myalgies, arthralgies, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires		Diminution de la clairance de la créatinine, insuffisance rénale	Hématurie, insuffisance rénale
Affections des organes de reproduction et du sein			Infertilité masculine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Fatigue, fièvre, frissons, douleur, douleur thoracique, malaise, asthénie, réaction au site d’injection
Investigations		Perte de poids, augmentation de la créatininémie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des cas de surdosage avec le ganciclovir intraveineux ont été rapportés par des essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Dans certains cas, aucun effet indésirable n’a été décrit. La plupart des patients ont ressenti un ou plusieurs des effets indésirables suivants :

· toxicité hématologique : pancytopénie, dépression médullaire osseuse, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie ;

· toxicité rénale : aggravation d’une hématurie chez un patient atteint d’une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine ;

· toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements ;

Un patient adulte a fait une aplasie médullaire fatale après plusieurs jours de prise d’une dose égale au moins à dix fois la dose recommandée pour le degré d’insuffisance rénale (diminution de la clairance de la créatinine) qu’il présentait.

L’hémodialyse et la réhydratation peuvent être utiles pour diminuer les concentrations sanguines chez les patients présentant un surdosage avec le ganciclovir oral (voir rubrique 5.2).

Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine qui inhibe la réplication du virus herpétique in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus humain (HCMV), les virus de l’herpès simplex de type 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les herpes virus humains de type 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV) le virus de la varicelle et du zona (VZV) et le virus de l’hépatite B.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d’abord phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97. Une nouvelle phosphorylation est opérée par plusieurs kinases cellulaires aboutissant au ganciclovir triphosphate qui est ensuite métabolisé lentement à l’intérieur des cellules. Ce processus a été démontré dans des cellules infectées par le HSV et le HCMV, avec des demi-vies respectives de 8 heures et de 6-24 heures après l’élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, elle se produit préférentiellement dans des cellules infectées par des virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l’incorporation de la désoxyguanosine triphosphate à l’ADN par une DNA-polymérase virale et (b) arrêt ou diminution significative de tout nouvel allongement de l’ADN viral en raison de l’incorporation du ganciclovir triphosphate à l’ADN viral.

Après administration chronique, des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître par sélection de mutations du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou du gène de la polymérase virale (UL54). Les virus porteurs de mutations du gène UL97 ne sont résistants qu’au ganciclovir, tandis que ceux porteurs de mutations du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée avec d’autres antiviraux ayant également la polymérase virale pour cible.

Une analyse génotypique du CMV présent dans des isolats de leucocytes polymorphonucléés (PMNL) provenant de 148 patients atteints de rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a montré que 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % présentent des mutations d’UL97 après 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

La résistance a été évaluée par analyse génotypique du CMV présent dans des isolats de PMNL prélevés 1) au 100e jour (fin de l’étude de prophylaxie) et 2) jusqu’à 6 mois après la transplantation dans des cas présumés d’infection à CMV. Sur les 245 patients du groupe valganciclovir, 198 isolats prélevés au 100e jour ont pu être analysés et aucune mutation induisant une résistance au ganciclovir n’a été observée. D’autre part, sur les 103 isolats analysés dans le groupe ganciclovir comparatif, 2 mutations induisant une résistance au ganciclovir (1,9%) ont été découvertes.

Sur les 245 patients du groupe valganciclovir, les isolats de 50 patients suspectés d’infection à CMV ont été analysés et aucune mutation induisant une résistance n’a été observée. Chez les 127 patients du groupe ganciclovir comparatif, 29 isolats provenant de patients suspectés d’infection à CMV ont été analysés ; deux mutations induisant une résistance au ganciclovir ont été découvertes, ce qui donne une incidence de la résistance de 6,9 %.

L’ASC_0-24h après une perfusion intraveineuse de ganciclovir de 5 mg/kg en 1 heure chez des patients VIH+/CMV+ ou des patients adultes atteints du SIDA a été comprise entre 21 et 26 µg/h/mL. Le pic de concentration plasmatique moyen (C_max) a été de 7,6-9,0 µg/mL.

La pharmacocinétique est linéaire sur l’intervalle de doses allant de 1,6 à 5 mg/kg.

Le volume de distribution (Vss) du ganciclovir intraveineux se corrèle avec le poids corporel; le volume de distribution à l’état d’équilibre a été compris entre 0,54 et 0,87 L/kg.

Le ganciclovir passe dans le liquide céphalo-rachidien où les concentrations observées ont atteint 24-67% des concentrations plasmatiques.

Le ganciclovir est principalement éliminé par excrétion rénale après filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active du ganciclovir inchangé. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, 90% environ du ganciclovir administré par voie intraveineuse a été retrouvé inchangé dans les urines. La clairance systémique moyenne a été comprise entre 2,6 et 4,5 mL/min/kg, la clairance rénale entre 2,6 et 3,5 mL/min/kg et la demi-vie d’élimination entre 2,7 et 4,0 heures.

Les patients atteints d’insuffisance rénale ont une demi-vie d’élimination augmentée et, suivant la capacité de leur fonction rénale, celle-ci a été de 6 à 17 heures. La clairance du ganciclovir présente une corrélation linéaire avec la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, des clairances systémiques moyennes de 2, 1,1 et 0,3 mL/min/kg ont été respectivement observées.

L’hémodialyse diminue les concentrations plasmatiques de ganciclovir de 50% environ après administration intraveineuse ou orale (voir rubrique 4.9).

En cas d’hémodialyse intermittente, la clairance estimée du ganciclovir a été comprise entre 42 et 92 mL/min, avec des demi-vies inter-dialyse de 3,3 à 4,5 heures. La clairance estimée du ganciclovir en cas de dialyse continue a été moindre (4,0 à 29,6 mL/min), mais a permis une élimination plus importante du ganciclovir au cours d’un intervalle de prise. En cas d’hémodialyse intermittente, la fraction de ganciclovir éliminé au cours d’une seule séance de dialyse a varié de 50 à 63%.

La pharmacocinétique du ganciclovir chez le nouveau-né et l’enfant est la même que chez l’adulte.

La pharmacocinétique du ganciclovir a été étudiée chez 27 nouveau-nés âgés de 2 à 49 jours, avec des doses intraveineuses de 4 mg/kg (n=14) et 6 mg/kg (n=13). La C_max moyenne obtenue avec les doses basses et les doses élevées a été respectivement de 5,5 ± 6 µg/mL et 7,0 ± 1,6 µg/mL. Les valeurs moyennes du V_ss (0,7 L/kg) et de la clairance systémique (3,15 ± 0,47 mL/min/kg avec 4 mg/kg et 3,55 ± 0,35 mL/min/kg avec 6 mg/kg) ont été comparables aux valeurs mesurées chez les adultes à fonction rénale normale.

La pharmacocinétique du ganciclovir a également été étudiée chez 10 enfants à la fonction rénale normale, âgés de 9 mois à 12 ans. La pharmacocinétique du ganciclovir a été la même après l’administration de doses intraveineuses (5 mg/kg) uniques et répétées (toutes les 12 heures). Les valeurs moyennes de l’ASC_∞, de la C_max et du V_ss après une dose unique ont été, respectivement, de 19 µg.h/mL, 7,6 µg/mL et 0,68 L/kg). La clairance systémique a été de 4,7 mL/min/kg, la clairance rénale (0-12 h) de 3,5 mL/min/kg et la demi-vie d’élimination moyenne de 2,5 h.

Les observations des études de sécurité précliniques ont été une gonadotoxicité (raréfaction des cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) qui ont été irréversibles, une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules muqueuses) qui a été réversible.

Le ganciclovir a entraîné une diminution de la fertilité, une embryotoxicité et une tératogénicité chez des animaux (voir rubrique 4.4).

Compte tenu des études chez l’animal, dans lesquelles une aspermatogenèse a été induite par une exposition systémique à des doses infrathérapeutiques de ganciclovir, il est probable que ce dernier provoque une inhibition de la spermatogenèse chez l’homme.

Les données tirées d’un modèle placentaire humain ex vivo montrent que le ganciclovir traverse le placenta, très probablement par simple diffusion. Le transfert n’a pas été saturable à une concentration comprise entre 1 et 10 mg/mL et s’est opéré par diffusion passive.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 20-25°C. Ne pas congeler.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée après dilution a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C. Ne pas congeler.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Flacon de 10 ml en verre contenant 500 mg de ganciclovir sous forme de ganciclovir sodique lyophilisé stérile (type I); boîte de 5.

Flacon de 10 ml en verre contenant 500 mg de ganciclovir sous forme de ganciclovir sodique lyophilisé stérile (type I); boîte de 1.

Le ganciclovir étant considéré comme un agent tératogène et carcinogène potentiel chez l’homme, il convient d’être prudent au cours de sa manipulation et de son élimination (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les solutions de ganciclovir ont un pH élevé (9-11).

ÉVITER TOUTE INGESTION, INHALATION OU CONTACT DIRECT AVEC LA PEAU OU LES MUQUEUSES.

En cas de contact du ganciclovir avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement avec de l’eau et du savon. En cas de contact oculaire, rincer soigneusement avec de l’eau stérile ou, en l’absence d’eau stérile, avec de l’eau du robinet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le ganciclovir doit être considéré comme un agent tératogène et carcinogène potentiel chez l’homme.

Chaque flacon en verre transparent de 10 mL contient l’équivalent de 500 mg de la forme libre de ganciclovir. Le contenu du flacon doit être préparé comme suit en vue de son administration :

1. Reconstituer le ganciclovir en poudre avec 10 mL d’eau stérile pour préparation injectable introduite dans le flacon.

2. Agiter le flacon pendant 60 secondes pour dissoudre le médicament. Après reconstitution, le flacon contient une solution limpide, dépourvue de particules visibles.

3. Inspecter la solution reconstituée à la recherche de particules avant de l’ajouter au soluté de perfusion.

4. Il a été démontré que la solution reconstituée dans le flacon est chimiquement et physiquement stable pendant 12 heures à 20-25°C. Elle ne doit pas être congelée.

En se basant sur le poids du patient et sur l’indication thérapeutique, le volume approprié calculé doit être prélevé dans le flacon et ajouté à un liquide de perfusion compatible (généralement 100 mL) en vue de son administration en 1 heure. Les solutés de perfusion suivants sont chimiquement et physiquement compatibles avec le ganciclovir : chlorure de sodium à 0,9% p/v, glucose à 5% p/v, solution de Ringer, solution de Ringer lactate.

Attention : Une solution de perfusion contenant du ganciclovir doit être utilisée dans les 24 heures qui suivent sa préparation afin de minimiser le risque de contamination bactérienne. Le reste de la solution reconstituée présente dans le flacon doit être éliminé après 12 heures.

Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.