RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Après reconstitution avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables selon les instructions (voir rubrique 6.6), 1 ml de solution contient 18 x 106 U.I (1,1 mg) d’aldesleukine.

Chaque flacon de Proleukin, poudre pour solution injectable, contient 22 x 106 UI d’aldesleukine. L’aldesleukine est produite par la technique de l’ADN recombinant en utilisant une souche d’Escherichia coli modifiée génétiquement avec le gène humain de l’Interleukine-2 (l’IL-2).

Proleukin contient moins de 23 mg de sodium pour 1 ml, et peut être considéré comme « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

La poudre est stérile, blanche et lyophilisée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique.

Il existe des facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie :

· un score d'état général ≥1, d'après l'échelle de l'ECOG*,

· des métastases dans plus d'un organe,

· un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d'un traitement par Proleukin.

(*) Indice de performance de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) : 0 = activité normale ; 1 = maladie symptomatique chez un patient ambulatoire ; 2 = malade alité moins de 50 % du temps ; 3 = malade alité plus de 50 % du temps, ne pouvant faire que le minimum pour ses soins personnels ; 4 = complètement handicapé dans sa vie, nécessitant l’assistance pour ses soins personnels.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque. Les malades présentant les 3 facteurs de risques ne doivent pas être traités par Proleukin.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Proleukin doit être administré par voie intraveineuse en perfusion continue ou par injection sous-cutanée.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour le traitement des patients adultes atteints d´un adénocarcinome rénal métastatique :

Perfusion intraveineuse continue

18 x 106 UI par m2 administrés en perfusion continue sur 24 heures pendant 5 jours, suivis de 2 à 6 jours sans traitement par Proleukin, puis 5 jours de traitement par Proleukin voie intraveineuse en perfusion continue et 3 semaines sans traitement par Proleukin. Ceci constitue un cycle d’induction. Après les trois semaines sans traitement par Proleukin du premier cycle, un deuxième cycle d’induction devrait être administré.

Traitement d’entretien : En cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie, il est possible d’administrer jusqu’à 4 cycles d’entretien (18 x 106 UI par m² en perfusion continue pendant 5 jours) en respectant des intervalles inter-cycles de 4 semaines.

Injection sous-cutanée

18 x 106 UI par voie sous-cutanée (SC) par jour administrés pendant 5 jours, suivis de 2 jours sans traitement par Proleukin. Durant les 3 semaines suivantes, 18 x 106 UI par voie sous-cutanée sont administrés les 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 x 106 UI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitement n’est administré les 2 derniers jours de la semaine (6ème et 7ème jours). Après une semaine sans traitement par Proleukin, ce cycle de 4 semaines devra être repris.

Traitement d’entretien : les cycles tels que décrits ci-dessus pourront être administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie.

En cas d'intolérance à la posologie recommandée, diminuer la dose ou interrompre le traitement jusqu'à atténuation des signes d'intolérance. On ignore dans quelle mesure la réduction de la dose modifie le taux de réponse et la médiane de survie.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude formelle n’a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et la tolérance de Proleukin chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucune étude formelle n’a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Les études cliniques menées avec Proleukin n’ont inclus qu’un faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les médecins devront prescrire Proleukin avec précaution chez les patients âgés puisqu’un déclin des fonctions rénales et hépatiques peut survenir avec l’âge. Par conséquent, les patients âgés peuvent être davantage sensibles aux effets indésirables de Proleukin.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Proleukin chez l'enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.

4.3. Contre-indications

Le traitement par Proleukin est contre-indiqué dans les cas suivants :

1. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

2. Etat général évalué par le score de l'ECOG* supérieur ou égal à 2,

3. Coexistence d'un score d'état général de l'ECOG* supérieur ou égal à 1 et de plus d'un organe envahi par des métastases et d'un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d'un traitement par Proleukin,

4. Antécédents notables ou existence d’une cardiopathie grave. Dans les cas douteux, réaliser une épreuve d'effort,

5. Signes d'infection évolutive requérant une antibiothérapie,

6. Pa O2 < 60 mm Hg au repos,

7. Existence d’un dysfonctionnement grave au niveau d'un organe vital,

8. Métastases cérébrales ou comitialité, à l'exclusion des métastases cérébrales traitées avec succès (scanner normal ; état neurologique stable).

En outre il est recommandé de ne pas utiliser Proleukin dans les cas suivants :

1. Leucocytes < 4000/mm3 ; plaquettes < 100 000/mm3 ; hématocrite < 30 %,

2. Anomalie des taux sériques de bilirubine et de créatinine,

3. Antécédent d'allogreffe d'organe,

4. Malades susceptibles de recevoir une corticothérapie,

5. Maladie auto-immune préexistante.

(*) Pour le score de l'ECOG, voir rubrique 4.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Sélection des malades

Voir aussi la rubrique 4.3.

Les études cliniques montrent que les malades souffrant d'adénocarcinome rénal métastatique peuvent être classés en 4 groupes prédictifs de la survie et, dans une certaine mesure de la réponse à Proleukin. Ces quatre groupes pronostiques sont définis par le nombre de facteurs de risque, tels que listés aux rubriques 4.1 et 4.3, présents au début du traitement : dans le groupe à très faible risque, il n'y a aucun facteur de risque ; dans le groupe à faible risque, il y a un facteur de risque ; dans le groupe à risque moyen, il y a deux facteurs de risque et, dans le groupe à haut risque, les trois facteurs de risque sont présents simultanément.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque présents.

Les malades présentant simultanément les 3 facteurs de risque ne doivent pas être traités par Proleukin.

Les facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie sont les suivants :

· score initial d'état général de l'ECOG* ≥ 1,

· des métastases dans plus d'un organe,

· moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d’un traitement par Proleukin.

(*) pour les scores de l’ECOG voir rubrique 4.1.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire (SFC) a été décrit après administration de Proleukin ; il est caractérisé par une perte de tonus vasculaire et par l’extravasation des protéines plasmatiques et de liquide dans l’espace extra-vasculaire. Ce syndrome de fuite capillaire provoque une hypotension, une tachycardie et une hypoperfusion des organes. Un cas grave de SFC aboutissant à la mort a été rapporté. La fréquence et la sévérité sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse.

Le syndrome de fuite capillaire débute généralement quelques heures après le début du traitement par Proleukin et les symptômes cliniques (c’est-à-dire hypotension, tachycardie, dyspnée, œdème pulmonaire) ont été rapportés après 2 à 12 heures. Une surveillance attentive des fonctions circulatoire et respiratoire est nécessaire, en particulier pour les patients recevant Proleukin par voie intraveineuse (voir rubrique Examens biologiques et cliniques).

Dans certains cas, l'hypotension se corrige sans traitement, mais dans d'autres, elle exige l'administration intraveineuse prudente de solutés de remplissage vasculaire. Dans les cas plus réfractaires, des catécholamines à faible dose sont nécessaires pour maintenir la pression artérielle et la perfusion des organes. L’utilisation prolongée ou l’administration de doses plus fortes de catécholamines peut s’accompagner de troubles du rythme cardiaque.

En cas d'administration intraveineuse de solutés de remplissage, il convient de mettre en balance l'effet bénéfique potentiel de l'augmentation du volume intra-vasculaire et les risques d'œdème pulmonaire, d’ascites, d’épanchement pleural ou péricardique secondaires à la fuite capillaire. Si ces mesures s’avèrent inefficaces, le traitement par Proleukin doit être interrompu.

Maladie auto-immune

Proleukin est susceptible d'exacerber une maladie auto-immune préexistante et de donner ainsi lieu à des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Le traitement par Proleukin peut entraîner une activation de la phase de quiescence de la maladie de Crohn.

Etant donné que les patients développant des problèmes auto-immuns liés à l'interleukine-2 n'ont pas tous des antécédents de maladies auto-immunes, il est nécessaire de surveiller étroitement d'éventuelles modifications de la fonction thyroïdienne ou d'autres pathologies potentiellement auto-immunes.

Effets sur le système nerveux central

S'il apparaît une léthargie ou une somnolence sévère, l'administration de Proleukin doit être interrompue, car la poursuite du traitement peut entraîner un coma.

Proleukin peut aggraver les symptômes liés à la présence de métastases cérébrales cliniquement méconnues ou non traitées. Avant d’entreprendre un traitement par Proleukin, tous les patients doivent avoir un bilan et un traitement adéquats des métastases cérébrales.

Le traitement par Proleukin peut provoquer des perturbations psychiques, telles qu'irritabilité, confusion mentale ou dépression. Bien que généralement réversibles après l'arrêt du traitement, ces anomalies psychiques peuvent néanmoins persister pendant plusieurs jours.

Proleukin peut modifier l'effet des médicaments psychotropes (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale ou hépatique

Le traitement par Proleukin induit une augmentation réversible des transaminases hépatiques, de la bilirubinémie, de l’urémie et de la créatininémie. Proleukin peut modifier le métabolisme hépatique ou l'excrétion rénale d'autres médicaments administrés simultanément. Les médicaments à potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique connu doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.5). Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doit être assurée.

Précautions particulières d’emploi

Proleukin doit être exclusivement utilisé sous le contrôle d'un médecin qualifié, connaissant bien l'emploi des chimiothérapies anticancéreuses. En cas d’administration par perfusion intraveineuse continue, il est recommandé d’hospitaliser les malades dans un service spécialisé doté des moyens d’une unité de soins intensifs pour suivre correctement l’état clinique et biologique des malades. Le traitement par voie sous-cutanée peut être administré à domicile par des professionnels de santé qualifiés.

En cas d'effets indésirables sérieux, il faut modifier la posologie selon les modalités décrites à la rubrique 4.2.

Les effets indésirables peuvent être parfois sérieux ou même menacer le pronostic vital, mais sont accessibles à un traitement et disparaissent généralement - mais pas toujours - en l'espace de 1 ou 2 jours après l'arrêt du traitement par Proleukin. La décision de reprendre le traitement doit tenir compte de la sévérité et de la nature de la toxicité clinique.

Epanchements séreux

Proleukin peut en outre aggraver les épanchements séreux. Il convient de traiter ceux-ci avant d'entreprendre l'administration de Proleukin, surtout si les épanchements siègent dans des régions anatomiques où leur aggravation risque d'induire des insuffisances organiques majeures (par exemple en cas d'épanchement péricardique).

Infections

Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant le début du traitement par Proleukin. Une infection bactérienne concomitante peut en effet aggraver la toxicité de Proleukin.

L'administration de Proleukin peut augmenter l'incidence et/ou la gravité des infections bactériennes, notamment septicémies, endocardites bactériennes, thrombophlébites septiques, péritonites et pneumonies.

Ceci a été principalement rapporté après administration intraveineuse. Les germes responsables sont Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis et, parfois, Escherichia coli. Une augmentation de l’incidence et/ou de la sévérité des infections locales liées au cathéter a été rapportée lors de la perfusion continue par voie intraveineuse de Proleukin. Une antibiothérapie préventive est indispensable chez les malades portant des cathéters centraux. L’administration sous-cutanée est fréquemment à l’origine de réactions inflammatoires au point d’injection avec parfois une nécrose. Ces réactions peuvent être diminuées en changeant les sites d’injection sur l’ensemble du corps.

Troubles du métabolisme du glucose

Le traitement par Proleukin peut provoquer des troubles du métabolisme du glucose. La glycémie doit être surveillée, en particulier chez les patients avec un diabète préexistant.

Administration du médicament

A la dose recommandée, le traitement par Proleukin provoque généralement de la fièvre et des effets indésirables gastro-intestinaux. L'administration de paracétamol peut être associée à celle de Proleukin pour atténuer la fièvre. Il est possible également d'ajouter de la péthidine pour atténuer les frissons accompagnant la fièvre. Pour traiter les effets indésirables gastro-intestinaux, utiliser en cas de besoin des antiémétiques et des anti-diarrhéiques. Dans certains cas de rash prurigineux, l'administration simultanée d'antihistaminiques est efficace.

Examens biologiques et cliniques :

En dehors des examens habituellement requis pour le suivi de l'adénocarcinome rénal métastatique, il est recommandé de pratiquer les examens suivants chez tous les malades, avant le début du traitement par Proleukin, puis périodiquement :

· Bilan hématologique standard – incluant numération-formule leucocytaire et numération plaquettaire. L'administration de Proleukin peut provoquer une anémie et une thrombopénie.

· Bilan biochimique sanguin – comprenant l’équilibre hydro-électrolytique, la glycémie et des tests fonctionnels rénaux et hépatiques.

Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doit être assurée.

· Radiographies thoraciques et ECG – Le bilan réalisé avant le traitement doit inclure des radiographies thoraciques et un électrocardiogramme (ECG, avec une épreuve d’effort, si besoin), ainsi qu’une étude des gaz du sang artériel. Les anomalies ou autres manifestations d’ischémie cardiaque doivent être suivies au moyen d’examens complémentaires afin d’exclure une coronaropathie significative.

La fonction circulatoire des patients recevant Proleukin par voie intraveineuse doit être surveillée régulièrement par la mesure régulière de la pression artérielle et du pouls, et par la surveillance de la fonction d'autres organes, y compris l'état mental et la diurèse. Des mesures plus fréquentes doivent être réalisées pour les patients qui présentent une diminution de la pression artérielle. L'hypovolémie doit être évaluée par la surveillance de la pression veineuse centrale.

Les patients qui présentent des râles ou une augmentation de la fréquence respiratoire, ou qui se plaignent de dyspnée doivent avoir une surveillance de la fonction pulmonaire au cours du traitement, incluant une oxymétrie de pouls et une détermination des gaz du sang artériel.

Ce médicament est essentiellement sans sodium, voir rubrique 2.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Un syndrome fatal de lyse tumorale a été rapporté lors de l’utilisation concomitante de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. Par conséquent, l’administration simultanée de ces substances actives n’est pas recommandée.

Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmenter chez les patients traités par Proleukin par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante.

Une exacerbation ou l’apparition initiale d’un nombre de maladies auto-immunes et inflammatoires a également été observée après utilisation concomitante de l’interféron alpha et de Proleukin, y compris glomérulonéphrite à immunoglobuline A (IgA), myasthénie oculo-bulbaire grave, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux et syndrome de Stevens-Johnson. Il est recommandé de ne pas traiter par Proleukin les patients présentant une maladie auto-immune (voir rubrique 4.3).

L'administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l'efficacité de Proleukin, elle doit être évitée.

Toutefois, s'il apparaît des signes ou symptômes engageant le pronostic vital, il est possible d'utiliser la dexaméthasone jusqu'à ce que les phénomènes toxiques s'atténuent au point de devenir acceptables.

L'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut aggraver la toxicité de Proleukin sur les organes correspondants.

Les antihypertenseurs tels que les bêta-bloquants peuvent potentialiser l'effet hypotenseur de Proleukin, il est donc nécessaire d’assurer une surveillance.

Le métabolisme rénal ou hépatique ou l’excrétion de médicaments administrés de façon concomitante peuvent être modifiés par Proleukin, puisque son administration entraîne une augmentation réversible des transaminases, de la bilirubine sérique, de l’urémie et de la créatininémie. L’administration d’autres médicaments dont le potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique est connu doit être faite avec prudence (voir rubrique 4.4).

Proleukin peut affecter la fonction nerveuse centrale. Il y a donc un risque d'interaction en cas d'administration concomitante de médicaments ayant un effet central. Proleukin peut modifier la réponse de patients à des médicaments psychotropes, il est donc nécessaire d’assurer une surveillance (voir rubrique 4.4).

L'emploi de produits de contraste après l'administration de Proleukin peut faire réapparaître la toxicité observée au cours de l’administration de Proleukin. La plupart des cas sont apparus dans les deux semaines suivant la dernière administration de Proleukin, mais certains sont apparus plusieurs mois après. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser de produits de contraste pendant les 2 semaines suivant le traitement par Proleukin.

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par une association de traitements consistant en des doses séquentielles élevées de Proleukin et d’agents anticancéreux, spécifiquement la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l’interféron alpha. Ces réactions consistant en érythème, prurit, et hypotension sont apparues dans les heures suivant l’administration de la chimiothérapie. Ces effets ont nécessité une intervention médicale chez certains patients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de l’aldesleukine chez la femme enceinte.

Les études de reproduction chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer l’innocuité sur la reproduction, le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la grossesse et le développement péri et post natal.

Chez le rat, Proleukin a montré des effets maternotoxiques et embryolétaux (voir aussi rubrique 5.3).

Les effets potentiels chez l’homme ne sont pas connus.

Proleukin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Il n’y a pas d’informations sur l’excrétion de l’aldesleukine dans le lait maternel.

En raison du risque inconnu d’effets indésirables graves chez le nouveau-né, l’allaitement est proscrit pendant le traitement.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Proleukin peut affecter le fonctionnement du système nerveux central. Des hallucinations, une somnolence, une syncope, des convulsions peuvent se produire au cours du traitement par Proleukin et peuvent affecter l'aptitude du patient à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.

Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines tant que ces effets indésirables n’auront pas disparu.

4.8. Effets indésirables

D’une manière générale, la fréquence et la gravité des effets indésirables de Proleukin dépendent du mode d’administration, de la dose et du schéma posologique.

La plupart des effets indésirables sont directement liés au produit et peuvent donc disparaître en l’espace de 1 à 2 jours après l’arrêt du traitement. Le taux de décès liés au traitement chez les 255 patients atteints d’adénocarcinome rénal métastatique ayant reçu Proleukin en monothérapie a été de 4% (11/255). Chez les patients traités par voie sous-cutanée, moins de 1 % sont décédés à la suite d’effets indésirables.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classées par groupe de fréquence, le plus fréquent en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur les base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation avec Proleukin :

Tableau 1

Infections et Infestations

Fréquent

Infection des voies respiratoires, sepsis

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, thrombocytopénie

Fréquent

Leucopénie, coagulopathie y compris coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie

Peu fréquent

Neutropénie

Rare

Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, fièvre neutropénique

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réactions d’hypersensibilité

Rare

Anaphylaxie

Affections endocriniennes

Très fréquent

Hypothyroïdie

Fréquent

Hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Acidose, hyperglycémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation

Peu fréquent

Hypoglycémie

Rare

Diabète sucré

Affections psychiatriques

Très fréquent

Anxiété, confusion, dépression, insomnie

Fréquent

Irritabilité, agitation, hallucinations

Affections du système nerveux

Très fréquent

Vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence

Fréquent

Neuropathie, syncope, troubles de la parole, perte du goût, léthargie

Peu fréquent

Coma, convulsions, paralysie, myasthénie

Fréquence indéterminée

Hémorragie intracrânienne/cérébrale, accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie (voir informations supplémentaires sous le tableau)

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Rare

Atteinte du nerf optique y compris névrite optique

Affections cardiaques

Très fréquent

Tachycardie, arythmie, douleurs thoraciques

Fréquent

Cyanose, changements transitoires de l’ECG, ischémie myocardique, palpitations, troubles cardiovasculaires y compris insuffisance cardiaque

Peu fréquent

Myocardite, cardiomyopathie, arrêt cardiaque, épanchement péricardique

Rare

Hypokinésie ventriculaire

Fréquence indéterminée

Tamponnade

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypotension

Fréquent

Phlébite, hypertension

Peu fréquent

Thrombose, thrombophlébite, hémorragie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée, toux

Fréquent

Œdème pulmonaire, épanchement pleural, hypoxie, hémoptysie, épistaxis, congestion nasale, rhinite

Rare

Embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées avec ou sans vomissements ; diarrhées ; stomatite

Fréquent

Dysphagie, dyspepsie, constipation, saignements gastro-intestinaux y compris hémorragie rectale, hématémèse, ascite, chéilite, gastrite

Peu fréquent

Pancréatite, occlusion intestinale, perforation gastro-intestinale incluant une nécrose/gangrène

Rare

Activation d’une phase de quiescence de la maladie de Crohn

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Augmentation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, augmentation de la lacticodéshydrogénase, hyperbilirubinémie, hépatomégalie ou hépatosplénomégalie

Rare

Cholécystite, insuffisance hépatique avec issue mortelle

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Erythème et rash, dermatite exfoliative, prurit, transpiration

Fréquent

Alopécie, urticaire

Peu fréquent

Vitiligo, œdème de Quincke

Rare

Eruption vésico-bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgie, arthralgie

Peu fréquent

Myopathie, myosite

Fréquence indéterminée

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Oligurie, augmentation de l’urémie, augmentation de la créatininémie

Fréquent

Hématurie, insuffisance rénale, anurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Réactions au site d’injection*, douleur au site d’injection*, inflammation au site d’injection*, fièvre avec ou sans frissons, malaise, asthénie et fatigue, douleur, œdème, prise de poids, perte de poids

Fréquent

Inflammation d’une muqueuse ; nodule au site d’injection ; hypothermie

Rare

Nécrose au site d’injection

Remarques :

* La fréquence des réactions au site d’injection, des douleurs et des inflammations est moins importante en cas d’administration par perfusion intraveineuse continue.

Leucoencéphalopathie

Il y a eu de rares cas de leucoencéphalopathie associés à Proleukin dans la littérature, la plupart du temps chez des patients traités pour une infection par le VIH. Dans certains cas, d’autres facteurs de risque tels que les infections opportunistes, l’administration concomitante d’interférons ainsi que des séances répétées de chimiothérapie ont pu prédisposer ces patients à de tels évènements.

Syndrome de fuite capillaire

Des arythmies cardiaques (supraventriculaire et ventriculaire), angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, des saignements gastro-intestinaux, infarctus mésentérique, insuffisance rénale, œdème et des perturbations de l’état mental peuvent être associés avec le syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4). La fréquence et la sévérité du syndrome de fuite capillaire sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse continue.

Eosinophilies sévères

Pendant le traitement, on observe généralement une lymphopénie et une éosinophilie, avec une lymphocytose rebond dans les 24 à 48 heures suivant le traitement. Cela pourrait être lié au mécanisme antitumoral de Proleukin. Des manifestations sévères d’éosinophilie ont été rapportées, incluant des infiltrations éosinophiliques des tissus cardiaque et pulmonaire.

Vascularites cérébrales

Des vascularites cérébrales, isolées ou associées à d’autres effets ont été rapportées. Des vascularites cutanées leucocytoclastiques d’hypersensibilité ont été rapportées. Certains de ces cas ont répondu aux corticoïdes.

Effets indésirables avec un traitement simultané par interféron alpha

Les effets indésirables suivants ont rarement été rapportés en association avec un traitement simultané d’interféron alpha : glomérulonéphrite à IgA, myasthénie grave oculo-bulbaire, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux, rhabdomyolyse et syndrome de Stevens-Johnson.

Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmentées chez les patients traités par Proleukin par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Infections bactériennes

Des infections bactériennes ou l’exacerbation d’infections bactériennes, y compris septicémie, endocardite bactérienne, thrombophlébite septique, péritonite, pneumonie et infection locale au niveau du cathéter ont été rapportées essentiellement après administration intraveineuse (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les effets indésirables de Proleukin sont dose-dépendants. On doit donc s'attendre à ce qu'ils soient exacerbés quand on dépasse la dose recommandée.

Les effets indésirables disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. Tout symptôme persistant est justifiable d'un traitement symptomatique. Les toxicités qui mettent en jeu le pronostic vital peuvent être améliorées par l'administration intraveineuse de dexaméthasone, mais celle-ci peut également entraîner une perte des effets thérapeutiques de Proleukin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interleukines, aldesleukine, code ATC : L03A-C01

Mécanisme d’action

Proleukin exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire. L’activité biologique de l’aldesleukine et de l’IL-2 humaine, une lymphokine naturelle, sont comparables. L'administration in vivo de Proleukin chez l'homme et chez l'animal produit de multiples effets immunologiques dose-dépendants.

Sur des modèles de tumeurs murines, l’aldesleukine diminue à la fois la croissance et la dissémination tumorale. Nous ne connaissons pas encore le mécanisme précis par lequel l’immunostimulation induite par l’aldesleukine entraîne une activité antitumorale.

Patients âgés :

Les études cliniques menées avec Proleukin n’ont inclus qu’un faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les taux de réponse étaient similaires chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients de moins de 65 ans. Le nombre médian de cycles et le nombre médian d’administration par cycles était similaire chez les patients âgés et les plus jeunes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’IL-2, après une administration intraveineuse ou sous-cutanée d’aldesleukine chez des patients atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique et d’un mélanome malin métastatique sont les suivants :

Absorption

Le profil pharmacocinétique de l’aldesleukine après une perfusion intraveineuse brève est caractérisé par des concentrations plasmatiques élevées suivies d'une distribution rapide dans l'espace extravasculaire. Après l'administration sous-cutanée, les pics plasmatiques sont atteints 2 à 6 heures après l'injection.

Distribution

La biodisponibilité absolue d’aldesleukine en sous-cutanée est comprise entre 31 et 47%.

Après administration d’aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après administration par perfusion intraveineuse en continu et à dose décroissante, les tmax moyens de l’IL-2 ont été respectivement de 11 heures et 4,4 heures. Les concentrations sériques observées après administration d’aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après perfusion intraveineuse en continu à dose décroissante ont été 3,20 et 1,95 fois plus élevées que celles obtenues après administration sous-cutanée.

Les concentrations sériques d’aldesleukine après administration intraveineuse sont proportionnelles à la dose de Proleukin.

Biotransformation

Après administration d’aldesleukine en bolus intraveineux chez l’homme, les courbes de décroissance des concentrations sériques sont de type bi-exponentiel. La demi-vie alpha est de 13 minutes et la demi-vie bêta de 85 minutes. 87% de la clairance d’une dose injectée en bolus a lieu pendant la phase alpha.

Le taux de clairance moyen de Proleukin chez les patients atteints de cancer est compris entre 155 et 420 mL/min. Dans une étude récente, au cours de laquelle Proleukin a été administré par voie intraveineuse à des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique et de mélanome métastatique, (n = 4 adénocarcinomes rénal métastatique, 16 mélanomes métastatiques), les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables aux résultats des études précédentes, avec une clairance moyenne comprise entre 243,2 et 346,3 mL/min et une demi-vie terminale (t1/2) comprise entre 100,4 et 123,9 min.

La pharmacocinétique par voie sous-cutanée répond à un modèle à un compartiment. La demi-vie d’absorption de l’IL-2 est de 45 minutes, tandis que la demi-vie d’élimination est de 3-5 heures. Ces demi-vies plus longues que celles observées avec la voie intraveineuse sont probablement dues au fait que l’IL-2 continue à être absorbée à partir du site d’injection sous-cutanée durant la phase d’élimination plasmatique.

Élimination

Chez l’animal, l’IL-2 recombinante est essentiellement éliminée par voie rénale et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dans les reins, de sorte qu’il n’apparaît pas d’aldesleukine biologiquement active dans les urines. Une deuxième voie d’élimination est la captation intracellulaire par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique de l’IL-2. Ce processus est induit par l’administration répétée d’aldesleukine. Au cours de la période de repos entre deux cycles d’administration (9-16 jours), la clairance d’IL-2 retourne à sa valeur initiale.

Immunogénicité

Cinquante-sept des 77 (74 %) patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique traités par une dose de Proleukin toutes les 8 heures et 33 des 50 (66 %) patients atteints de mélanome métastatique traités par divers protocoles IV ont développé des titres faibles d'anticorps anti-aldesleukine non neutralisants. Des anticorps neutralisants n'ont pas été détectés dans ce groupe de patients, mais ils ont été détectés chez 1/106 (< 1 %) patients traités par Proleukin I.V. selon divers schémas d'administration et à diverses doses. La signification clinique de la présence d'anticorps anti-aldesleukine n'est pas connue.

Une étude récente a examiné l'influence des anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement sur la pharmacocinétique de Proleukin administré sous forme d'une perfusion I.V. de 15 minutes chez des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique ou de mélanome métastatique. Dans cette étude, 84,2 % des patients ont développé des anticorps anti-IL-2. La formation d'anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement n'a pas entraîné de diminution de l'exposition à l'aldesleukine dans l'adénocarcinome rénal métastatique ou le mélanome métastatique. Dans l'ensemble, la concentration à l'état d'équilibre (Css) et la demi-vie d'élimination (t1/2) ont été comparables entre le Cycle 1 et le Cycle 2 chez les patients avec des anticorps anti-aldesleukine.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

La pharmacocinétique de l’aldesleukine après l'administration d'IL-2 en bolus intraveineux a été évaluée dans une petite population de 15 patients cancéreux ayant développé une néphrotoxicité. La clairance de la créatinine (CLcr) a diminué après l'administration de doses répétées d'IL-2. La diminution de la CLcr ne s'est pas accompagnée d'une diminution de la clairance de l'IL-2.

Patients âgés

Aucune étude formelle n'a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité de Proleukin chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Puisque l’altération des fonctions rénales et hépatiques peut augmenter avec l’âge, la prudence est recommandée lors du traitement de ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.1).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données des études ayant évalué, chez l’animal, la toxicité suite à des doses répétées et la tolérance locale ne fournissent aucune information supplémentaire par rapport à ce qui est mentionné dans les autres rubriques du RCP. Les effets de l'aldesleukine sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement prénatal et postnatal n'ont pas été évalués. Les études de développement embryo-fœtal conduites chez le rat ont mis en évidence une embryolétalité en présence d'une maternotoxicité. Il n'a pas été observé de tératogénicité chez le rat.

La mutagénicité et la carcinogénicité de l'aldesleukine n'ont pas été évaluées. Le potentiel mutagène ou carcinogène est considéré comme faible compte tenu des similitudes de structure et de fonction entre l'aldesleukine et l'IL-2 endogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)

Laurilsulfate de sodium

Phosphate monosodique dihydraté (pour ajuster le pH)

Phosphate disodique dihydraté (pour ajuster le pH)

6.2. Incompatibilités

Des procédures de reconstitution et de dilution autres que celles recommandées peuvent affecter la bioactivité et/ou induire la formation d’une protéine biologiquement inactive.

L’utilisation d’eau pour préparations injectables bactériostatique ou de chlorure de sodium injectable à 0,9%, doit être évitée en raison du risque accru d’agrégation.

Proleukin ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il est recommandé de ne pas utiliser des filtres en ligne pour administrer Proleukin. Des tests biologiques ont montré que l’usage de filtres induit une perte significative d’aldesleukine.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : 24 heures.

La solution diluée de Proleukin doit être utilisée dans les 48 heures après reconstitution, incluant la durée de perfusion.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Après reconstitution selon les instructions, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures, lorsque la solution est conservée au réfrigérateur ou à température ambiante (2°C à 30°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution n’ait été faite dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Proleukin est fourni en flacon de 5 ml à usage unique en verre transparent de type I muni d’un bouchon en caoutchouc synthétique . Le produit est fourni en boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution de Proleukin, poudre pour solution injectable

Les flacons (contenant 22 millions d’UI d’aldesleukine) doivent être reconstitués avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables. Après reconstitution, la solution obtenue contient 18 millions d’UI d’aldesleukine par millilitre. La solution ainsi reconstituée aura un pH de 7,5 (compris entre 7,2 et 7,8).

En utilisant une seringue et une aiguille d’injection stérilisées, injecter 1,2 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon de Proleukin. Diriger le jet de diluant vers la paroi du flacon, de manière à éviter la formation excessive de mousse. Mélanger doucement pour faciliter une complète dissolution de la poudre. Ne pas agiter. La dose appropriée peut être ensuite prélevée à l’aide d’une seringue pour injection stérile et être injectée par voie sous-cutanée.

Comme avec tous les médicaments à usage parentéral, avant administration, inspecter visuellement la solution reconstituée afin d’y déceler d’éventuelles particules ou une décoloration. La solution peut être légèrement jaune.

Ce produit doit être amené à température ambiante avant administration.

Modalités de dilution pour perfusion intraveineuse continue : La dose quotidienne totale d’aldesleukine reconstituée doit être diluée si nécessaire jusqu’à 500 ml avec une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) contenant 1 mg/ml (0,1%) d’albumine humaine, puis être perfusée pendant une période de 24 heures.

Ordre de mélange : l’albumine humaine doit être ajoutée et mélangée à la solution de glucose avant d’y ajouter l’aldesleukine reconstituée. L’albumine humaine est ajoutée pour éviter une perte d’activité biologique.

A usage unique. Toute solution non utilisée, le flacon et la seringue utilisée pour reconstituer la solution doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur en matière de maniement des déchets biologiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

2-4 RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 158 6 7 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (caoutchouc) ; boîte de 1

· 34009 562 159 2 8 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (caoutchouc) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.