RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLAVENTIN 5 g/200 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ticarcilline sodique ........................................................................................................................... 5,572 g

Quantité correspondante à ticarcilline base ......................................................................................... 5,000 g

Clavulanate de potassium ................................................................................................................. 0,238 g

Quantité correspondante à acide clavulanique ..................................................................................... 0,200 g

Pour un flacon.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'association ticarcilline-acide clavulanique.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment dans leurs manifestations:

· respiratoires,

· ORL,

· digestives et intra-abdominales, en particulier péritonéales,

· septicémiques,

· de la peau et des tissus mous,

· ostéoarticulaires,

· urinaires,

· infections à flore mixte polymicrobienne aéro et anaérobie,
à l'exclusion des méningites.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

Perfusion de 20 à 30 min.

· Volume de solvant à utiliser: 100 ml.

Pour l'administration par perfusion, il est possible d'administrer les solutions suivantes:

· solution isotonique de chlorure de sodium,

· solution isotonique de glucose,

· solution de Ringer,

· solution de Hartman.

Ne pas utiliser de solution de bicarbonate de sodium, d'acides aminés, de protéolysats ou d'émulsions lipidiques.

Bien que les solutions pour perfusion soient stables pendant au moins 6 heures à 25°C, il est recommandé de ne préparer les solutions qu'au moment de l'utilisation.

Ne pas mélanger à un autre produit dans la même seringue ou dans le même flacon de perfusion.

Lors de l'administration en association avec un aminoside, chacun des antibiotiques devra être administré séparément.

Posologie

Chez le sujet normo-rénal

Adultes

12 à 15 g/jour de ticarcilline.

Dosage 5 g/200 mg: traitement des malades immunodéprimés en hématologie, administration toutes les 8 heures en perfusion de 20 à 30 min.

Chez l'insuffisant rénal

Adapter la posologie en fonction du degré d'insuffisance rénale, selon le schéma suivant:

4.3. Contre-indications

Allergie aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines): tenir compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en association avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· La survenue de toute manifestation évocatrice d'une allergie à la pénicilline nécessite l'arrêt du traitement et la mise en place d'une thérapeutique adaptée.

· Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des malades traités par les bêta-lactamines.
Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable. Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

· Des troubles de la coagulation à type d'hypoagrégabilité plaquettaire, accompagnés de saignement, éventuellement favorisés par une insuffisance rénale sous-jacente, ont été rapportés.
La survenue de saignements nécessite l'arrêt du traitement.

Précautions d'emploi

· Surveiller régulièrement l'ionogramme sanguin et éventuellement urinaire en cas de traitement prolongé.

· En cas d'insuffisance rénale, il est nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie.

· Pour les amino-pénicillines, il a été observé un risque accru d'accidents cutanés en cas:

o d'infection virales comme la mononucléose infectieuse,

o d'association avec l'allopurinol.

Ces accidents n'ont jamais été signalés avec la ticarcilline.

· Il est recommandé de respecter le volume de reconstitution afin d'éviter l'apparition de veinite au point d'injection.

· Tenir compte de l'apport en sodium et en potassium. Sodium: 120 mg, soit 5,2 mEq de sodium, pour 1 g de ticarcilline; potassium: 19,6 mg, soit 0,5 mEq pour 100 mg d'acide clavulanique.

· L'acide clavulanique présent dans CLAVENTIN peut entraîner une fixation non spécifique d'IgG et d'albumine sur la membrane des hématies résultant en un test de Coombs faussement positif.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Méthotrexate:

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.

Problème particulier du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risques. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont d'avantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

L'acide clavulanique présent dans CLAVENTIN peut entraîner une fixation non spécifique d'IgG et d'albumine sur la membrane des hématies résultant en un test de Coombs faussement positif.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Pour la ticarcilline, il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

Pour l'acide clavulanique, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la ticarcilline lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En clinique, l'utilisation de l'acide clavulanique au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de l'association ticarcilline-acide clavulanique ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

La ticarcilline et l'acide clavulanique passent dans le lait maternel, cependant, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (diarrhée, candidose) ou d'éruption, il est nécessaire d'interrompre l'allaitement, ou de le suspendre jusqu'à la fin du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations allergiques, notamment cutanées (urticaire, prurit), éosinophilie, fièvre, œdème de Quincke, gêne respiratoire, exceptionnellement choc anaphylactique.

· Eruptions cutanées maculopapuleuses d'origine allergique ou non. Très exceptionnellement quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe ont été rapportés.

· Manifestations digestives: nausées, vomissements, diarrhées, candidoses.

· De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés. Ils nécessitent l'arrêt du traitement et la mise en place d'une thérapeutique adaptée.

· Des convulsions peuvent survenir chez les patients avec une insuffisance rénale ou traités par de fortes doses.

· D'autres manifestations ont été rapportées plus rarement:

o élévation modérée et transitoire des transaminases,

o hépatite et ictère cholestatique,

o néphrite interstitielle aiguë,

o anémie, leucopénie, thrombopénie réversibles.

· Possibilité de saignement par baisse du taux de prothrombine et augmentation du temps de saignement.

· Modifications de l'ionogramme à type d'hypokaliémie facilement contrôlables par un apport potassique, et réversibles à l'arrêt du traitement.

· Veinite et thrombophlébite.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut exceptionnellement survenir en cas d'insuffisance rénale si l'adaptation de la posologie n'a pas été respectée. Des troubles peuvent apparaître: saignements ou diminution de l'agrégabilité plaquettaire, troubles neuropsychiques, convulsions, hyperexcitabilité musculaire. Ils imposent l'arrêt du traitement et un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS DE LA FAMILLE DES BETA-LACTAMINES DU GROUPE DES CARBOXY-PENICILLINES, ASSOCIES A UN INHIBITEUR D'ENZYME, Code ATC: J01CR03.

Association de la ticarcilline, antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des carboxy-pénicillines et de l'acide clavulanique (d'origine naturelle, produit par Streptomyces clavuligerus) inhibiteur de bêta-lactamases.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa : S £ 16 mg/l et R > 64 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La ticarcilline n'étant pas absorbée par voie orale, la ticarcilline n'est administrable que par voie parentérale.

Distribution

· Concentrations sériques chez l'adulte sain

o Après administration de 5 g/200 mg en perfusion de 30 min: pics sériques en fin de perfusion, en moyenne de 426 µg/ml pour la ticarcilline, 9,2 µg/ml pour l'acide clavulanique.

o Après administration de 3 g/200 mg en perfusion de 30 min: pics sériques entre 30 et 45 min, en moyenne de 238 µg/ml pour la ticarcilline, 11,3 µg/ml pour l'acide clavulanique.

o Après administration de 3 g/200 mg en IV directe (2 min): pics sériques entre 2 et 10 min, en moyenne de 387 µg/ml pour la ticarcilline, 20,1 µg/ml pour l'acide clavulanique.

· Diffusion
Les études ont montré chez l'homme la diffusion de la ticarcilline et de l'acide clavulanique dans:

o le liquide interstitiel,

o la lymphe,

o la sphère ORL (sinus, amygdales),

o les sécrétions bronchiques,

o le liquide pleural,

o le liquide péritonal,
l'utérus et annexes,

o la vésicule biliaire et la bile.

La ticarcilline et l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire. Les concentrations en ticarcilline dans le lait maternel sont très faibles (pas de données pour l'acide clavulanique).

· Demi-vies d'élimination
Ticarcilline et acide clavulanique: après perfusion ou injection IV environ 1 heure.

· Taux de liaison aux protéines plasmatiques: ticarcilline 45 %, acide clavulanique 22 %.

Biotransformation

La ticarcilline n'est pratiquement pas métabolisée.

L'acide clavulanique est en partie transformé en métabolites de faible poids moléculaire, exempts d'activité inhibitrice de pénicillinases.

Elimination

Quels que soient la dose administrée et le mode d'administration, le pourcentage d'élimination urinaire, dans les 6 heures qui suivent l'administration parentérale, est chez l'adulte de: 70 à 80 % de la dose administrée pour la ticarcilline; 50 % environ de la dose administrée pour l'acide clavulanique.

Chez les patients aux fonctions rénales normales, après injection IV de 3 g/200 mg, les concentrations urinaires moyennes sont de 6 000 µg/ml de ticarcilline et 330 µg/ml d'acide clavulanique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompatibilités

Lors de l'association du produit à un aminoside, il est recommandé de ne pas mélanger les deux antibiotiques dans un même flacon, mais de les passer en perfusion croisée, ou de les administrer séparément.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5,81 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 1 ou 25.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 376 991-3: 5,81 g de poudre en flacon (verre), boîte de 1.

· 555 931-5: 5,81 g de poudre en flacon (verre), boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.