Résumé des Caractéristiques du Produit

Itraconazole.......................................................................................................................... 100 mg

· Pityriasis versicolor, dermatophyties cutanées : lorsque ces infections ne peuvent être traitées localement du fait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels.

· L'efficacité de l'itraconazole n'a pas été déterminée dans les onychomycoses.

· Aspergillose bronchopulmonaire et pulmonaire nécrosante, y compris chez l'immunodéprimé.

· Aspergillose invasive de l'immunodéprimé : l'expérience est encore trop limitée pour préciser la place de l'itraconazole par rapport à l'amphotéricine B, en particulier chez le neutropénique. Quelques observations suggèrent son intérêt en relais de l'amphotéricine B sans qu'il soit possible de préciser la durée utile du traitement d'attaque par l'amphotéricine B.

L'élimination de l'itraconazole des tissus est plus longue que celle du plasma ; l'effet de la thérapeutique se poursuit plusieurs jours après l'arrêt du traitement.

· Kératites fongiques : 2 gélules (200 mg) pendant 21 jours. La durée du traitement pourra être ajustée selon la réponse clinique obtenue.

· Pityriasis versicolor : 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant 5 à 10 jours.

· Dermatophyties cutanées : 1 gélule (100 mg) par jour pendant 15 à 30 jours.

2 à 4 gélules par jour, les plus fortes posologies sont notamment recommandées chez l'immunodéprimé.

La durée du traitement sera fonction de l'affection en cause et de la pathologie sous-jacente.

Les gélules doivent être absorbées sans être ouvertes, immédiatement après un repas, de préférence en une seule prise.

ITRACONAZOLE TEVA ne doit pas être administré aux patients ayant une dysfonction ventriculaire démontrée tels qu’une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sauf en cas d’infections sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (cf. rubrique 4.4.).

La co-administration d’un grand nombre de substrats du CYP3A4 est contre-indiquée avec ITRACONAZOLE TEVA. Une augmentation de la concentration plasmatique de ces médicaments, provoquée par la co-administration avec l’itraconazole, peut augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques ou indésirables à un tel niveau que des situations potentiellement graves peuvent survenir. Par exemple l’augmentation de la concentration plasmatique de certains de ces médicaments peut entrainer un allongement de l’intervalle QT et des tachycardies ventriculaires incluant la survenue de torsades de pointes, une arythmie potentiellement létale (des exemples spécifiques sont listés dans la rubrique 4.5).

ITRACONAZOLE TEVA ne doit pas être administré en association avec : les alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (tels que dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, methysergide), l’alfuzosine, l’aliskiren, l’atorvastatine, l’avanafil, la colchicine (chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère), le dabigatran, la dapoxétine, la dompéridone, la dronédarone, l’éplérénone, la fésotérodine (chez les sujets ayant une atteinte de la fonction rénale modérée à sévère ou un trouble de la fonction hépatique modéré à sévère), l’ivabradine, le lomitapide, la lurasidone, le millepertuis, la mizolastine, l’association ombitasvir + paritaprévir, le pimozide, la quétiapine, la quinidine, la ranolazine, le sildénafil (dans l’indication du traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire), la simvastatine, la solifénacine (chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée à sévère ou une insuffisance hépatique modérée à sévère), la télithromycine (chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère), le ticagrélor, le vardénafil (chez l’homme de plus de 75 ans) (voir rubrique 4.5).

L’itraconazole ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse (sauf pour les cas mettant en jeu le pronostic vital). Voir rubrique 4.6.

Les femmes en âge de procréer traitées par itraconazole doivent utiliser une méthode de contraception. Une contraception efficace devra être poursuivie jusqu’aux prochaines menstruations suivant l’arrêt du traitement par itraconazole.

De très rares cas de toxicité hépatique grave, incluant quelques cas d'insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par ITRACONAZOLE TEVA. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients ayant une maladie hépatique pré-existante, traités pour mycoses systémiques, ayant des pathologies concomitantes et/ou traités par d'autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients ne présentaient pas de facteurs de risque patents de maladie hépatique. Quelques cas ont été observés au cours du 1^er mois de traitement, et pour certains au cours de la 1^ère semaine de traitement. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique chez les patients traités par ITRACONAZOLE TEVA. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avertir très rapidement leur médecin en cas d'apparition de signes et de symptômes suggérant une atteinte hépatique en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleurs abdominales ou urines foncées. En cas de survenue de l'un de ces symptômes, le traitement doit être immédiatement interrompu et des examens de la fonction hépatique doivent être réalisés.

Chez les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ont déjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne sera instauré que si l'avantage escompté l'emporte sur le risque d'atteinte hépatique. Dans ce cas, la surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire.

Une étude réalisée chez le volontaire sain avec itraconazole par voie IV a montré une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ; se résolvant avant la perfusion suivante. La signification clinique de cette observation, pour les formes orales, n'est pas connue.

L'itraconazole a montré un effet inotrope négatif et ITRACONAZOLE TEVA a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque après administration par voie orale.

Dans les notifications spontanées, les insuffisances cardiaques ont été plus fréquemment rapportées lorsque la dose journalière totale d'itraconazole était de 400 mg par rapport à une dose journalière totale plus faible, ce qui suggère que le risque d'insuffisance cardiaque peut être dose-dépendant.

ITRACONAZOLE TEVA ne doit être utilisé chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive que si le bénéfice est nettement supérieur aux risques. L'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en compte des facteurs tels que la sévérité de l'indication, la posologie (i.e. la dose totale journalière) et les facteurs de risques individuels d'insuffisance cardiaque congestive. Ces facteurs de risque comprennent les maladies cardiaques telles que la cardiopathie ischémique ou valvulaire, les pneumopathies marquées telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique, ainsi que l’insuffisance rénale et d’autres troubles oedémateux. Ces patients doivent être informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, doivent être traités avec précautions et doivent faire l'objet d'un suivi des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours du traitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement, ITRACONAZOLE TEVA doit être arrêté.

Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'ajouter à ceux de l'itraconazole ; l'itraconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs calciques. En conséquence, la prudence s'impose en cas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques (voir section 4.5) en raison d’une augmentation du risque d’’insuffisance cardiaque congestive.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Ce médicament est DECONSEILLE dans les cas suivants en association avec : l’apixaban, la bédaquiline, la buspirone, le busulfan, la colchicine (sauf chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère : association contre-indiquée, voir rubrique 4.5), la darifénacine, l’ébastine les inhibiteurs des tyrosines kinases suivants : [axitinib, bosutinib, dabrafénib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, sunitinib], l’halofantrine, l’halopéridol, les immunosuppresseurs [ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus], les inducteurs enzymatiques suivants : [carbamazépine, dabrafénib, éfavirenz, enzalutamide, esclicarbazépine, fosphénytoïne, névirapine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine], l’irinotécan, la lercanidipine, la luméfantrine, le midazolam per os, l’oxycodone, le régorafénib, le rivaroxaban, le riociguat, le siméprévir, le tadalafil (dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire ou des symptômes et signes de l’hypertrophie bénigne de la prostate), la tamsulosine, la toltérodine, la trabectédine, le vardénafil (chez l’homme jusqu’à 75 ans) et les vinca-alcaloïdes cytotoxiques (voir rubrique 4.5).

L'itraconazole n'est pratiquement pas extrait par hémodialyse ou dialyse rétropéritonéale.

Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez des patients insuffisants rénaux sont limitées. La prudence est recommandée lors de l'administration de ce médicament à cette population de patients (cf. rubrique 5.2). La biodisponibilité orale de l’itraconazole peut être diminuée chez les patients avec une insuffisance rénale. Il peut être utile d'adapter la posologie.

Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez des patients insuffisants hépatiques sont limitées. La prudence est recommandée lors de l'administration de ce médicament à cette population de patients (cf. rubrique 5.2).

Il est préférable de ne pas administrer d'itraconazole aux patients présentant une pathologie hépatique lors de traitement par d'autres médicaments sauf si le rapport bénéfice/risque le justifie.

Une perte auditive transitoire ou permanente a été rapportée chez des patients traités par itraconazole. Parmi ces rapports, plusieurs font état d’une administration concomitante - et déconseillée - de quinidine (voir rubrique 4.5). Bien qu’en général la perte auditive soit spontanément résolutive après l’arrêt du traitement, il est possible qu’elle persiste chez certains patients.

Les données cliniques disponibles chez l'enfant étant en fait limitées, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques potentiels.

Les données cliniques étant limitées chez le sujet âgé, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques potentiels.

La biodisponibilité orale de l’itraconazole peut être diminuée chez les patients immunodéprimés (sujets neutropéniques, SIDA ou patients greffés).

Les concentrations à l'état stationnaire sont généralement plus faibles chez les immunodéprimés et justifient l'utilisation de posologies élevées (400 mg/jour). La surveillance des concentrations plasmatiques peut être utile en début de traitement surtout s'il existe des éléments susceptibles de modifier l'absorption (prise à jeun, réaction du greffon contre l'hôte, diarrhée, mucite), et en cas de suspicion d'échec.

Chez les sujets atteints du SIDA ayant reçu un traitement pour infections fongiques systémiques telles que sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose (méningée ou non) et qui présentent un risque de rechute, le médecin devra évaluer le besoin de poursuivre le traitement d’entretien.

Sujets présentant des infections fongiques systémiques mettant directement en jeu le pronostic vital :

En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (se reporter à la rubrique 5.2), ITRACONAZOLE TEVA ne devra pas être utilisé en traitement d'initiation chez ces patients.

L'absorption d’itraconazole après administration sous forme de gélule est modifiée lorsque l'acidité gastrique est réduite. Chez les patients recevant aussi des médicaments diminuant l'acidité gastrique (par exemple hydroxyde d’aluminium), ceux-ci devront être administré au minimum 2 heures après les gélules d’itraconazole.

Chez les patients présentant une achlorhydrie en particulier patients atteints du SIDA ou patients recevant des suppresseurs de l'acidité gastrique (en particulier, anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons), il est recommandé d'administrer ce médicament avec une boisson contenant du cola.

En cas d'apparition d'une neuropathie qui pourrait être imputée à ce médicament, il convient d'interrompre le traitement.

On ne dispose pas d'information relative à une hypersensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés. La prudence est de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres azolés.

Dans les candidoses systémiques, si des souches de Candida résistantes au fluconazole sont suspectées, la sensibilité à l’itraconazole ne peut être supposée et devra être testée avant de commencer le traitement par itraconazole.

Les médicaments diminuant l’acidité gastrique diminuent l’absorption d’Itraconazole gélule (voir rubrique 4.4).

L’itraconazole est principalement métabolisé par le cytochrome P450-3A4. Des études d’interactions ont été menées avec la rifampicine, la rifabutine et la phénytoïne, qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du cytochrome P450-3A4.

Dans ces études, la diminution de la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole était tellement importante qu’un échec thérapeutique est possible. En conséquence, l’administration simultanée d’itraconazole et de ces puissants inducteurs enzymatiques est déconseillée. Aucun résultat d’études n’est disponible pour d’autres inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, l’isoniazide et le millepertuis, mais des effets semblables sont prévisibles.

Les inhibiteurs puissants de cette enzyme comme le ritonavir,l’indinavir, la clarithromycine et l’érythromycine peuvent augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole.

L’itraconazole peut inhiber le métabolisme des substances métabolisées par la famille du cytochrome 3A. Cette propriété peut provoquer une augmentation et/ou une prolongation des effets de ces substances, y compris de leurs effets indésirables. Si d’autres médicaments sont administrés en même temps, il convient de se référer à leur notice pour connaitre leur voie de métabolisation. Après la fin du traitement, les concentrations plasmatiques d’itraconazole baissent progressivement, en fonction de la posologie et de la durée du traitement (voir rubrique 5.2). Cet effet doit être pris en compte dans l’évaluation des effets inhibiteurs de l’itraconazole sur les médicaments administrés de façon concomitante.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (tels que dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine et méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et de ses effets indésirables.

Augmentation, de près de 6 fois des concentrations plasmatiques d’aliskiren et majoration du risque de ses effets indésirables.

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’atorvastatine).

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de l’avanafil avec risque d’hypotension.

+ Colchicine chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Augmentation de plus du double des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.

Risque de majoration des effets indésirables notamment à type de vertiges ou de syncopes.

Augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénone par l’itraconazole et de ses effets indésirables, notamment l’hyperkaliémie.

+ Fésotérodine chez les sujets avec insuffisance rénale modérée à sévère ou insuffisance hépatique modérée à sévère

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troubles du rythme cardiaque.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l’itraconazole).

Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la lurasidone par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la bithérapie par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, ainsi que d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive (cinchonisme), par diminution du métabolisme hépatique de la quinidine.

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l’itraconazole.

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques du sildénafil, avec risque d’hypotension.

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine).

+ Solifénacine chez les sujets avec insuffisance rénale modérée à sévère ou insuffisance hépatique modérée à sévère

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troubles du rythme cardiaques.

+ Télithromycine chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troubles du rythme cardiaque.

Augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrélor par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d’hypotension sévère.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban par l’itraconazole avec majoration du risque de saignement.

Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Si l’association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par l’itraconazole.

+ Colchicine (sauf chez les sujets avec insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère : voir association contre-indiquée)

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Augmentation des concentrations de darifénacine avec risque de majoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l’itraconazole.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long congénital).

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases : axitinib, bosutinib, dabrafénib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, sunitinib

+ Pour les autres inhibiteurs de tyrosine kinase, voir « Associations faisant l’objet d’une précaution d’emploi »

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.

Avec l’ibrutinib, si l’association ne peut être évitée, adaptation de la posologie d’ibrutinib ou interruption temporaire (7 jours).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l'azolé antifongique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Risque de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsade de pointes, par diminution du métabolisme de l’halopéridol par l’itraconazole.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Augmentation très importante des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, dabrafénib, éfavirenz, enzalutamide, esclicarbazépine, fosphénytoïne, névirapine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine)

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

Risque majoré d'effets indésirables, notamment d’œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone pendant la durée du traitement par l’itraconazole.

Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de siméprévir par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Tadalafil (dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire ou des symptômes et signes de l’hypertrophie bénigne de la prostate)

Augmentation des concentrations plasmatiques du tadalafil, avec risque d’hypotension.

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la trabectédine par l’itraconazole. Si l’association est nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la trabectédine pendant la durée du traitement par l’itraconazole.

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d’hypotension sévère.

Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par l’itraconazole.

+ Antagonistes des canaux calciques (diltiazem, vérapamil, classe des dihydropyridines) sauf lercanidipine (voir en associations déconseillées)

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d’hypotension notamment chez le sujet âgé. Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’itraconazole et après son arrêt.

De plus avec le vérapamil, bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’itraconazole. Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’itraconazole, et après son arrêt, le cas échéant.

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'itraconazole et 8 jours après son arrêt.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’aripiprazole par l’itraconazole. Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie d’aripiprazole pendant et après l’arrêt du traitement par l’itraconazole.

Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques du bortézomib par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortézomib pendant la durée du traitement par l’itraconazole.

Risque majoré des effets indésirables du bosentan, notamment d’atteintes hépatiques, par diminution de son métabolisme par l’itraconazole. Surveillance clinique et biologique pendant l’association.

Augmentation des concentrations de buprénorphine par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buprénorphine pendant le traitement par l’itraconazole et, le cas échéant, après son arrêt.

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxel par inhibition de son métabolisme par l’itraconazole Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement par l’itraconazole.

Augmentation des concentrations de daclatasvir par l’itraconazole. La dose de daclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en cas de co-administration avec l’itraconazole.

Augmentation de la digoxinémie avec nausées, vomissements, troubles du rythme. Surveillance clinique et, s'il y a lieu, de l'ECG et de la digoxinémie avec adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par l’itraconazole et après son arrêt.

Risque d’augmentation des concentrations du disopyramide et de ses effets indésirables par l’itraconazole. Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide.

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxel par inhibition de son métabolisme par l’itraconazole. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l’itraconazole.

+ Fésotérodine (sauf chez les sujets avec insuffisance rénale modérée à sévère ou insuffisance hépatique modérée à sévère : voir association contre-indiquée)

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troubles du rythme cardiaque. Limiter la dose maximale de fésotérodine à 4 mg par jour lors de la co-administration avec l’itraconazole.

Risque d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive : cinchonisme lié à une diminution du métabolisme hépatique de l'antiarythmique par l'itraconazole. Surveillance des concentrations plasmatiques de l'antiarythmique et diminution éventuelle de sa posologie si nécessaire.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’itraconazole. Surveillance clinique. L’administration de doses élevées d’itraconazole n’est pas recommandée (> 200 mg par jour).

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases (sauf bosutinib, ibrutinib, axitinib, dabrafénib, dasatinib, nilotinib, sunitinib : voir en association déconseillée) : cabozantinib, crizotonib, erlotinib, géfitinib, imatinib, lapatinib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, sorafénib.

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique.

Augmentation importante des concentrations d’ivacaftor avec risque de majoration des effets indésirables. Réduire la dose du quart, soit 150 mg 1 jour sur 2.

Augmentation des concentrations de maraviroc par l’itraconazole. La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec l’itraconazole.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam en cas de traitement par l’itraconazole.

Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme). Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de la quinine pendant le traitement par l’itraconazole et après son arrêt.

Augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil, avec risque d’hypotension.

Débuter le traitement par sildénafil à la dose minimale en cas d’association avec l’itraconazole.

+ Solifénacine (sauf chez les sujets avec insuffisance rénale modérée à sévère ou insuffisance hépatique modérée à sévère : voir association contre-indiquée)

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de troubles du rythme cardiaques. Limiter la dose maximale de solifénacine à 5 mg par jour lors de la co-administration avec l’itraconazole.

Augmentation des concentrations plasmatiques du tadalafil, avec risque d’hypotension. Débuter le traitement par tadalafil à la dose minimale en cas d’association avec l’itraconazole.

Risque de diminution de l’absorption de l’itraconazole. Prendre les topiques, les antiacides ou les adsorbants à distance de l’itraconazole (plus de 2 heures si possible).

Diminution de l’absorption de l’itraconazole, par augmentation du pH intragastrique par l’antisécrétoire.

Augmentation des concentrations d’aprépitant par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Corticoïdes, notamment inhalés (budésonide, fluticasone, mométasone, ciclésonide, dexaméthasone, méthyprednisolone)

En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée, augmentation des concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.

Augmentation des concentrations plasmatiques d’idélalisib par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

Augmentation importante des concentrations de salmétérol par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole.

+ Autres : alprazolam, brotizolam, carbamazépine, életriptan, repaglinide et rifabutine.

Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence, et leurs concentrations plasmatiques, leur efficacité et leurs effets secondaires doivent être surveillés. Lorsqu’ils sont administrés en même temps que l’itraconazole, leur posologie sera réduite si nécessaire.

Aucune interaction de l’itraconazole n’a été observée avec la zidovudine (AZT) ou la fluvastatine.

Aucun effet inducteur sur le métabolisme des estrogènes et des progestatifs n’a été observé.

In vitro, l’itraconazole n’a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des substances actives suivantes : imipramine, propranolol, diazépam, cimétidine, indométacine, tolbutamide, sulfaméthazine.

L’itraconazole ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf pour les cas mettant en jeu le pronostic vital où les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs au risques éventuels pour le foetus.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir section 5.3). Les informations concernant la prise d’itraconazole pendant la grossesse sont limitées. Des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés dans les expériences post-commercialisation. Ces cas incluaient des malformations du squelette, du tractus uro-génital, cardiovasculaires et ophtalmologiques, ainsi que des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien de cause à effet avec la prise d’itraconazole n’a pas pu être établi.

Des données épidémiologiques réalisées des patientes exposées au 1er trimestre à l’itraconazole, avec des traitements de courte durée dans le traitement de candidose vaginale n’ont pas montré d’augmentation du risque de malformation comparé aux femmes non exposées à des agents tératogènes.

L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel. Les bénéfices d’un traitement par itraconazole doivent être comparés au risque potentiel de l’allaitement. En cas de doute, la patiente ne doit pas allaiter.

Si l'enfant d'une mère qui doit prendre de l'itraconazole est déjà traité par cisapride, l'allaitement doit être impérativement suspendu pendant toute la durée du traitement maternel en raison d'un risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes) (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables tels que étourdissements, troubles de la vue et perte de l’audition (voir rubrique 4.8) qui peuvent être observés dans certains cas, doivent être pris en considération en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été rapportés au cours des essais cliniques avec l’itraconazole en gélule et/ou lors de notifications spontanées au cours de la commercialisation de toutes les formlulations d’itraconazole.:

Au cours des essais cliniques incluant 2014 patients traités par de l'itraconazole dans le traitement des dermatomycoses et des onychomycoses, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont d'origine gastro-intestinale, dermatologique et hépatique.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables selon le système organe-classe et selon les fréquences définies par la convention suivante :

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare	leucopénie,
Indéterminée	neutropénie thrombopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	hypersensibilité*
Indéterminée	Réactions anaphylactiques, anaphylactoïdes, œdème angioneurotique, maladie sérique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Indéterminée	hypokaliémie, hypertriglycéridémie
Affections du système nerveux
Fréquent	céphalées, vertiges, paresthésies
Rare	hypoesthésies
Indéterminée	neuropathie périphérique*.
Affections oculaires
Rare	troubles visuels.
Indéterminée	vision trouble, diplopie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare	acouphènes.
Indéterminée	perte auditive passagère ou permanente*
Affections cardiaques
Indéterminée	œdème par insuffisance cardiaque congestive*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Indéterminée	œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquent	douleur abdominale, nausées
Peu fréquent	vomissement, diarrhées, constipation, dyspepsie, dysgueusie, flatulence .
Rare	pancréatite
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent	hyperbilirubinémie, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l' aspartate aminotransférase
Rare	augmentation des enzymes hépatiques,
Indéterminée	insuffisance hépatique* aiguë,hépatite, hépatotoxicité*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	rash
Peu fréquent	urticaire, alopécie, prurit
Indéterminée	nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, vascularite leucocytoclasique photosensibilisation.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Indéterminée	myalgie, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Rare	pollakiurie
Indéterminée	incontinence urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent	troubles menstruels
Indéterminée	dysfonctionnement érectile
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent	œdème
Rare	fièvre

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Au cours de la première heure suivant l'ingestion, un lavage gastrique peut être réalisé. Du charbon activé peut être administré, si nécessaire.

L'itraconazole est un antifongique à large spectre de la classe des triazolés.

Des études in vitro ont montré que l'itraconazole inhibe, à des concentrations ≤ 0,025-0,8 µg/mL, le développement d'un grand nombre de champignons pathogènes chez l'homme, notamment : les dermatophytes (Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton floccosum) ; les levures (candida spp., y compris C. albicans, et certaines espèces non albicans, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.) ; Aspergillus spp., Histoplasma spp. ; Paracoccidioides brasiliensis ; Sporothrix schenckii ; Fonsecaea spp. ; Cladosporium spp. ; Blastomyces dermatitidis ; Pseudollescheria boydii ; Penicillium marneffei, ainsi que sur d'autres levures et champignons filamenteux moins souvent rencontrés.

L'activité sur Candida krusei, Candida glabrata et Candida tropicalis est inconstante et ces espèces doivent être considérées comme résistantes dans l'attente de données in vitro concernant la souche en cause dans l'infection à traiter.

Les principaux types de champignons non inhibés par l'itraconazole sont : Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.

Les études in vitro ont montré que l'itraconazole inhibe la synthèse de l'ergostérol dans la cellule fongique. L'ergostérol est un constituant essentiel de la membrane fongique. L'effet antifongique résulte de l'inhibition de cette synthèse.

La pharmacocinétique de l'itraconazole a été étudiée chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients après administration uniques et répétées. De manière générale, l'itraconazole est bien absorbé. Le pic plasmatique est atteint 2 à 5 heures après administration orale. L'itraconazole est alors métabolisé de façon extensive en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, métabolite actif, dont les taux plasmatiques sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole. La demi-vie d'élimination terminale de l'itraconazole est d'environ 17 heures après administration unique. La pharmacocinétique de l'itraconazole n'est pas linéaire, montrant ainsi une accumulation plasmatique après administrations répétées. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours avec une valeur C_max d'environ 0,5 µg/mL, 1,1 µg/mL et 2,0 µg/mL après administration orale de 100 mg par jour, 200 mg par jour et 200 mg deux fois par jour, respectivement. Lorsque le traitement est arrêté, les concentrations plasmatiques en itraconazole diminuent pour atteindre des concentrations presque indétectables en 7 jours. La clairance de l'itraconazole diminue aux doses élevées, du fait d'une saturation de son métabolisme hépatique. L'itraconazole est excrété sous forme de métabolites inactifs dans les urines (environ 35 %) et dans les fécès (environ 54 %).

L'itraconazole est rapidement résorbé après administration orale. Le pic plasmatique du produit inchangé est atteint environ 2 à 5 heures après administration de la dose par voie orale.

La biodisponibilité absolue observée de l'itraconazole administré en présence de nourriture est d'environ 55 %. La biodisponibilité orale est maximale lorsque les gélules sont avalées immédiatement après un repas complet.

La prise à jeun diminue notablement sa biodisponibilité. Dans certains groupes de patients, la biodisponibilité de l'itraconazole est diminuée d'un facteur 1,5 à 2,5 (sujet HIV, neutropénique, mycose systémique à Aspergillus) pouvant atteindre 3 à 5 (dialyse péritonéale, mycose systémique à Cryptococcus). L'ensemble de ces données se traduit par une très forte variabilité interindividuelle du paramètre biodisponibilité.

La majorité de l'itraconazole est liée aux protéines plasmatiques (99,8 %) et plus particulièrement à l'albumine (99,6 % pour le métabolite hydroxylé). Il présente également une affinité pour les lipides. Seulement 0,2 % de l'itraconazole plasmatique est libre.

Le volume de distribution est élevé (700 L) et indique une large pénétration tissulaire associée à un fort tropisme cellulaire.

Le ratio des concentrations cérébrale/plasmatique est d'environ 1. La recapture par les tissus kératineux, et plus particulièrement par la peau est jusqu'à 4 fois plus importante que dans le plasma.

L'itraconazole est métabolisé de façon extensive dans le foie en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole qui possède in vitro une activité antifongique comparable à celle de l'itraconazole. Les taux plasmatiques du métabolite hydroxylé sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole.

Comme cela a été montré dans les études in vitro, le CYP3A4 est l'enzyme majoritairement impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole.

L'itraconazole est éliminé sous forme de métabolites inactifs pour 35 % environ dans les urines en une semaine et environ 54 % dans les fécès. L'excrétion rénale du produit inchangé correspond à moins de 0,03 % de la dose administrée, alors que l'excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18 % de la dose administrée.

L'itraconazole est principalement métabolisé par le foie. Une dose unique (gélule de 100 mg) a été administrée par voie orale à 12 patients cirrhotiques et à 6 sujets sains de contrôle : la C_max, l'ASC et la demi-vie terminale de l'itraconazole ont été mesurées et comparées entre les groupes. La C_max moyenne de l'itraconazole a été significativement réduite (près de 47 %) chez les patients cirrhotiques. La demi-vie d'élimination moyenne a été prolongée comparativement à celle des sujets sans insuffisance hépatique (37 vs 16 heures respectivement). L'exposition globale en itraconazole, calculée sur la base de l'ASC était similaire chez les patients cirrhotiques et chez les sujets sains. Les données sur l'utilisation à long terme de l'itraconazole chez des patients cirrhotiques ne sont pas disponibles (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez le rat, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16), embryotoxicité et tératogénicité dès 40 mg (encéphalocèles, acranie, ethmocéphalie, anomalies squelettiques). Maternotoxicité dès 40 mg/kg/jour.

Chez la souris, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16) embryotoxicité et tératogénicité à 160 mg/kg/j. Maternotoxicité à la plus forte dose.

Chez le lapin par gavage (5, 20, 80 mg/kg/jour de J6 à J18) pas d'effet embryotoxique ni tératogène.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine, jaune de quinoléine.