Résumé des Caractéristiques du Produit

Initialement 1 à 2 comprimés par jour (200 à 400 mg/jour) jusqu'à disparition des lésions, pouvant être augmentée à 3 comprimés (600 mg) par jour, en cas de non-réponse après 1 à 2 mois.

La posologie est réduite progressivement, après obtention de la rémission, à 100 mg par jour pendant plusieurs mois, voire 200 à 300 mg par semaine sur plusieurs années.

Prévention des rechutes de lupus systémique :

Une posologie quotidienne en hydroxychloroquine inférieure à 7 mg/kg de poids idéal est en général suffisante.

Prévention des lucites :

2 à 3 comprimés (soit 400 à 600 mg d'hydroxychloroquine) par jour à débuter 7 jours avant le début de l'exposition solaire, puis à poursuivre pendant les 15 premiers jours.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés sont à prendre après la fin des repas.

Durée d’administration

Elle peut se prolonger pendant plusieurs mois.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la chloroquine, à l'hydroxychloroquine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Rétinopathies.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique non adaptée avant cet âge.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Chez les patients atteints d’affections rhumatologiques ou dermatologiques traités au long cours par des doses élevées d’hydroxychloroquine, une rétinopathie peut survenir.

Afin de dépister les complications rétiniennes liées à l’utilisation de ce médicament, qui peut exceptionnellement mener à une maculopathie irréversible, il conviendra de rechercher une anomalie ophtalmologique avant le début ou dans les premières semaines du traitement chez les patients pour lesquels un traitement au long cours est envisagé.

Cette recherche d’une anomalie ophtalmologique peut être effectuée par un questionnaire ciblé sur les troubles visuels et une évaluation de l’acuité visuelle par lecture de textes et de caractères de différentes tailles avec chaque œil séparément.

Le caractère dose dépendant des effets indésirables oculaires ayant été établi, il conviendra de rechercher la dose minimale efficace.

En cours de traitement, les modalités et la fréquence de surveillance ophtalmologique sont à définir en fonction de :

· La dose quotidienne prescrite :

Les doses d’hydroxychloroquine inférieures à 6,5 mg/kg/j sont considérées comme les doses à faible risque chez les patients présentant un poids idéal. Les taux d’hydroxychloroquine retrouvés dans le tissu adipeux étant très faibles, le poids absolu ne devra pas être utilisé dans la détermination de la dose à administrer chez les patients obèses.

· La durée du traitement :

Aux doses inférieures à 6,5 mg/kg/j, le risque de perte permanente de l’acuité visuelle est considéré comme faible pendant les 10 premières années de traitement.

· La présence de facteurs de risque supplémentaires comme l’âge du patient supérieur à 65 ans, l’insuffisance rénale chronique, l’existence éventuelle d’une atteinte oculaire préalable.

Chez les patients avec une acuité visuelle normale, traités par des doses d’hydroxychloroquine considérées comme des doses à faible risque et sans autre facteur de risque préalable, un suivi clinique peut être effectué une fois par an (questionnaire, évaluation de l’acuité visuelle).

Chez les patients ayant une anomalie ophtalmologique préexistante ou un autre facteur de risque, un suivi ophtalmologique adapté plus rapproché peut être effectué.

Si une perturbation visuelle se produit (acuité visuelle, vision des couleurs...), le médicament devra être immédiatement interrompu et le patient suivi attentivement en raison d’une aggravation possible de l’anomalie. Des modifications rétiniennes (et des perturbations visuelles) peuvent progresser même après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante de l’hydroxychloroquine avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’hydroxychloroquine peut provoquer une hypoglycémie sévère avec perte de connaissance pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez des patients traités ou non par des médicaments antidiabétiques. Les patients traités par hydroxychloroquine doivent être informés de ce risque et des symptômes associés. Le taux de glucose sanguin devra être contrôlé et si nécessaire le traitement sera revu devant des symptômes cliniques évocateurs d’une hypoglycémie au cours du traitement par PLAQUENIL.

La survenue en début de traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration.

Des neuromyopathies ont été rapportées. Elles peuvent être réversibles mais la récupération peut prendre plusieurs mois. Lors de la survenue de tels effets, le traitement par PLAQUENIL doit être arrêté immédiatement (voir rubrique 4.8).

Bien que la toxicité hématologique soit rare, il est recommandé de pratiquer une surveillance régulière de l’hémogramme et d’arrêter le traitement en cas d’anomalies de celui-ci.

De rares cas d’agranulocytose, d’aplasie médullaire (nécessitant une surveillance régulière de l’hémogramme) ont été rapportés. Lors de la survenue de tels effets, le traitement par PLAQUENIL doit être arrêté immédiatement (voir rubrique 4.8).

Des cas de cardiomyopathie menant à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale dans certains cas ont été rapportés chez des patients traités par PLAQUENIL (voir rubriques 4.8 et 4.9). Le suivi clinique des signes et symptômes de cardiomyopathie est conseillé et PLAQUENIL doit être arrêté si une cardiomyopathie se développe. Une toxicité chronique doit être recherchée quand des troubles de la conduction (bloc de branche/bloc auriculo-ventriculaire) aussi bien que de l’hypertrophie bi ventriculaire sont diagnostiqués (voir rubrique 4.8).

Des troubles extrapyramidaux peuvent survenir avec PLAQUENIL.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares).

Précautions d’emploi

Utilisation prudente de l’hydroxychloroquine en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (adapter la posologie), de psoriasis (aggravation des lésions).

Chez les sujets atteints de porphyrie intermittente, la prise d’hydroxychloroquine peut déclencher la survenue d’une crise aiguë.

L’hydroxychloroquine appartient à la classe des amino-4-quinoléines. D’autres médicaments de cette classe ont entraîné une hémolyse aiguë chez les sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD.

Bien qu’aucun cas d’hémolyse n’ait été rapporté avec cette substance, par principe, sa prescription chez ces personnes doit prendre en compte ce risque et le recours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est recommandé. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d’une hémolyse éventuelle devra être dépistée.

Les jeunes enfants sont particulièrement sensibles aux effets toxiques des amino-4-quinoléines. Par conséquent, les patients doivent être avertis de la nécessité de garder PLAQUENIL hors de la portée des enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ L’ halofantrine

Prolonge l’intervalle QT et ne doit pas être administré avec d’autres médicaments qui peuvent induire des arythmies cardiaques, dont l’hydroxychloroquine. Ainsi, il peut y avoir un risque accru d’arythmies ventriculaires induites si l’hydroxychloroquine est utilisé concomitamment à des médicaments à base d’halofantrine ou à d’autres médicaments provoquant des arythmies tels que ceux à base d’amiodarone ou de moxifloxacine.

+ Tamoxifène

L’utilisation concomitante de l’hydroxychloroquine avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l’association et après l’arrêt de l’hydroxychloroquine.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l’hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’hydroxychloroquine et après son arrêt.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l’absorption digestive de l’hydroxychloroquine.

Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance de l’hydroxychloroquine (plus de 2 heures, si possible).

Associations à prendre en compte

+ Cimétidine

Ralentissement de l’élimination de l’hydroxychloroquine et risque de surdosage.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

L’utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Risque accru de convulsions.

+ Médicaments antiépileptiques

L’activité des médicaments antiépileptiques peut être altérée en cas de prise concomitante d’hydroxychloroquine.

+ Dans une étude d’interaction simple dose, il a été rapporté que la chloroquine réduit la biodisponibilité du praziquantel. Il n’existe pas de données sur un effet similaire en cas de traitement par hydroxychloroquine.

Par extrapolation, en raison de similarités de structure et de paramètres pharmacocinétiques entre l’hydroxychloroquine et la chloroquine, un effet similaire peut être attendu pour PLAQUENIL.

+ Il existe un risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire alpha-galactosidase quand l’hydroxychloroquine est administré concomitamment à des médicaments à base d’agalsidase.

+ Médicaments hypoglycémiants

L’utilisation d’hypoglycémiants avec l’hydroxychloroquine peut entraîner une majoration de l’effet hypoglycémiant de l’hydroxychloroquine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données animales ne permettent pas de conclure.

Chez l'homme, l'hydroxychloroquine passe le placenta, la concentration dans le sang fœtal est similaire à la concentration sanguine maternelle. Les données cliniques ne mettent pas en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique particulier, mais sont encore limitées à ce jour.

Compte tenu du bénéfice thérapeutique dans des pathologies très particulières (connectivites) mais en raison de son profil d'effets indésirables, notamment ophtalmologiques, l'utilisation de l'hydroxychloroquine n'est envisageable pendant la grossesse que dans les situations où l'arrêt du traitement expose la femme enceinte à une poussée évolutive de sa pathologie.

En cas de traitement prolongé pendant la grossesse, tenir compte pour le suivi de l'enfant, du profil d'effets indésirables de l'hydroxychloroquine, notamment ophtalmologiques.

Allaitement

L'hydroxychloroquine passe dans le lait maternel. Compte tenu de la nature de ses effets indésirables, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ce médicament.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de troubles de l'accommodation attachés à l'emploi de ce produit.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et <1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets oculaires

Fréquent :

· Une vision floue due à des troubles de l'accommodation peut survenir. Elle est dose dépendante.

Peu fréquent :

· Des modifications au niveau de la cornée (œdème, dépôts cornéens) ont été rapportées. Soit elles sont asymptomatiques, soit elles provoquent des perturbations telles que des halos ou une photophobie. Elles sont réversibles à l'arrêt du traitement.

· Des rétinopathies avec des anomalies de la pigmentation rétinienne et du champ visuel (incluant l’amputation du champ visuel) ont été rapportées et imposent l’arrêt immédiat du traitement. Les formes précoces des atteintes rétiniennes semblent être réversibles à l’arrêt de l’hydroxychloroquine. Ces atteintes rétiniennes peuvent être asymptomatiques au début ou peuvent se manifester par la survenue de scotomes à type d’anneau paracentral et péricentral ou des scotomes temporaux et de visions anormales des couleurs. Il existe cependant un risque de progression de cette atteinte même après l’arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée :

· Des cas de maculopathies et de dégénérescence maculaire ont été rapportés et peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

· Douleur abdominale, nausées.

Fréquent :

· Diarrhées, vomissements.

Ces symptômes disparaissent généralement dès la réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement.

Effets cutanéo-muqueux

Fréquent :

· prurit, éruption cutanée.

Peu fréquent :

· Modification ardoisée de la pigmentation de la peau ou des muqueuses, décoloration des cheveux, alopécie. Ces anomalies disparaissent généralement après l’arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée :

· Eruptions bulleuses incluant l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson, et le syndrome de Lyell, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS syndrome), photosensibilité, dermite exfoliative, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.4).

La PEAG est à distinguer du psoriasis, bien que PLAQUENIL puisse provoquer une aggravation de psoriasis. La PEAG peut être associée à de la fièvre et une hyperleucocytose. L’issue est généralement favorable après arrêt du traitement.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée :

· Des myopathies ont été rapportées conduisant à une faiblesse progressive et à une atrophie des groupes de muscles proximaux. Ces myopathies peuvent être réversibles après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée :

· Cardiomyopathie qui peut mener à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale dans certains cas (voir rubriques 4.4 et 4.9).Une toxicité chronique doit être recherchée quand des troubles de la conduction (bloc de branche / bloc auriculo-ventriculaire) ou une hypertrophie ventriculaire sont diagnostiqués (voir rubrique 4.4). L’arrêt du médicament peut conduire à la guérison.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

· Aplasie médullaire (voir rubrique 4.4), anémies, anémies aplasiques, agranulocytoses, leuconeutropénies et des thrombocytopénies.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent :

· Vertiges, acouphènes.

Fréquence indéterminée :

· Surdité.

Troubles du système nerveux

Fréquent :

· Céphalées.

Fréquence indéterminée :

· Convulsions, neuropathie périphérique : diminution des réflexes ostéo-tendineux, et anomalies de la conduction nerveuse, troubles extrapyramidaux tels que dystonie, dyskinésie et tremblements (voir rubrique 4.4).

Troubles psychiatriques

Peu fréquent :

· Nervosité.

Fréquence indéterminée :

· Psychose.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

· Anomalies des tests de la fonction hépatique.

Fréquence indéterminée :

· Hépatite fulminante.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

· Urticaire, angiœdème et bronchospasme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent :

· Anorexie.

Fréquence indéterminée :

· Hypoglycémie.

· Possibilité de crise aiguë de porphyrie chez les sujets atteints de porphyrie intermittente ou d'hémolyse aiguë chez les porteurs d'un déficit en Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes de surdosage en hydroxychloroquine :

· Doses absorbées ≥ 25 mg/kg.

· Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. Certains symptômes sont de valeur pronostique très péjorative : hypotension, collapsus cardiovasculaire, signes ECG (aplatissement de l’onde T, allongement de l’espace QT, élargissement du QRS) ; un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement. Une hypokaliémie peut avoir lieu, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L’évolution peut être fatale en cas d’insuffisance cardiaque, respiratoire ou de dysrythmie cardiaque.

Conduite à tenir :

Toute suspicion d’intoxication par l’hydroxychloroquine impose l’hospitalisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par l’hydroxychloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d’urgence. En attendant l’ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. En cas d’intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d’urgence suivant est préconisé :

· Adrénaline : 0,25 microgramme/kg/min.

· Intubation, ventilation assistée.

· Diazépam : 2 mg/kg en 30 minutes, puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.

L’hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de l’hydroxychloroquine en cas d’intoxication (la clairance de dialyse représente 15% de la clairance totale).

L’acidification des urines, l’hémodialyse, la dialyse péritonéale et l’exsanguinotransfusion n’apportent pas de bénéfice en cas de surdosage à l’hydroxychloroquine.

Un surdosage en amino-4-quinoléine est particulièrement dangereux chez les nourrissons. De faibles doses de 1 à 2 g se sont avérées mortelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des désordres musculo-squelettiques

(M : appareil locomoteur)

(D : dermatologie)

La substitution du groupe hydroxyéthyl au groupement éthyl sur la chaîne latérale de la 4-amino-quinoléïne lui confère une action anti-inflammatoire et antalgique.

L'effet antalgique peut apparaître rapidement. L'action sur les signes articulaires est en général retardée.

Un ralentissement de la vitesse de sédimentation peut être observé.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· Résorption rapide par le tractus digestif.

· Taux plasmatique maximal en 1 à 2 heures, durable par liaison aux protéines plasmatiques.

· Tropismes hépatique et rénal.

· Métabolisation par alkylation et glycuroconjugaison.

· Elimination rénale lente.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate dicalcique, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Enrobage : vernis Sépifilm SN (gomme laque, monoglycérides acétylés, povidone), saccharose, carbonate de calcium, talc, amidon de maïs, gomme arabique, dioxyde de titane, opaglos 6000 (cire de carnauba, cire d'abeille blanche, gomme laque).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Sans objet.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette de 10 comprimés (PVC/Aluminium). Boîte de 3.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE