Résumé des Caractéristiques du Produit

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 60 microgrammes/ 15 microgrammes, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé jaune pâle (comprimé actif) contient 60 microgrammes de gestodène et 15 microgrammes d’éthinylestradiol.

Les comprimés pelliculés blancs ne contiennent pas de substances actives (comprimé placebo).

Chaque comprimé pelliculé jaune pâle (comprimé actif) contient 35,4 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Chaque comprimé pelliculé blanc (comprimé placebo) contient 35,5mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

La décision de prescrire GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même moment de la journée, pendant 28 jours consécutifs (1 comprimé jaune pâle actif les 24 premiers jours, 1 comprimé blanc placebo les 4 jours suivants), sans arrêt entre deux plaquettes. Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé actif et peut se poursuivre après le début de la plaquette suivante.

Relais d'un autre contraceptif hormonal du type combiné (pilule combinée, anneau intravaginal, dispositif transdermique)

La femme doit commencer à prendre le 1^er comprimé de préférence le jour suivant le dernier comprimé actif du contraceptif oral précédent ou au plus tard le jour suivant la période habituelle sans comprimé ou suivant le dernier comprimé placébo du contraceptif oral précédent. Si un anneau intravaginal ou un dispositif transdermique est utilisé, la femme doit commencer la prise de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ de préférence le jour suivant le retrait de l'anneau intravaginal ou du dispositif transdermique ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

Relais d'une contraception progestative seule (pilule progestative, progestatif injectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif

Le relais d'une contraception microdosée peut se faire à tout moment du cycle (le relais d'un implant ou d'un système intra-utérin se fait le jour du retrait ; le relais d'un contraceptif injectable se fait le jour prévu pour la nouvelle injection). Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.

Il est possible de débuter GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ immédiatement. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception.

Il sera recommandé à la femme de commencer entre 21 et 28 jours après un accouchement ou un avortement au 2^e trimestre. Si elle commence plus tard, il lui sera recommandé d'utiliser simultanément une méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés. Si elle a déjà eu des rapports sexuels, il faudra s'assurer de l'absence de grossesse avant de commencer à prendre les comprimés ou bien elle devra attendre ses premières règles.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli portant sur les comprimés jaune pâle et particulièrement si l'oubli porte sur les premiers comprimés de la plaquette.

Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié, et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté plus de 12 heures après l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée. Les deux règles de base suivantes s'appliquent en cas d'oubli des comprimés :

· la prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours,

· la prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pour obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadre de la pratique quotidienne :

Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié, même si 2 comprimés doivent être pris le même jour, et poursuivre le traitement contraceptif oral jusqu'à la fin de la plaquette, en utilisant simultanément une autre méthode contraceptive de type mécanique (préservatifs, spermicides, etc.) pendant les 7 jours suivants.

Si des comprimés ont été oubliés lors de la 1^ère semaine et en cas de rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilité d'une grossesse doit être envisagée. Plus le nombre de comprimés oubliés est élevé et l'oubli proche de la période de prise des comprimés placebo, plus le risque de grossesse sera élevé.

Si la plaquette en cours contient moins de 7 comprimés jaune pâle, les comprimés placebo de la plaquette en cours doivent être jetés et la plaquette suivante doit être débutée le jour suivant la prise du dernier comprimé actif. Une hémorragie de privation est peu probable avant la prise des comprimés placebo de la seconde plaquette, mais des spottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent être observées.

Si la patiente ne présente pas d'hémorragie de privation à la fin de la seconde plaquette, le risque de grossesse doit être écarté avant de poursuivre le traitement.

L'oubli d'un ou de plusieurs comprimés blanc est sans conséquence, à condition que l'intervalle entre le dernier comprimé jaune pâle de la plaquette en cours et le premier comprimé jaune pâle de la plaquette suivante ne dépasse pas quatre jours.

La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant la prise, tels que vomissements ou diarrhée sévère, peut entraîner une inefficacité transitoire de la pilule par réduction de l'absorption d'hormones et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Un comprimé actif d'une autre plaquette devra être pris. Si ces épisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une méthode contraceptive non hormonale (préservatifs, spermicides, etc.) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante.

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

o thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (par exemple infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (par exemple angine de poitrine),

o affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (par exemple accident ischémique transitoire [AIT]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique),

o risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

o thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (par exemple thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S,

o intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4),

o risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4),

· adénome hépatique, carcinome hépatique ou affection hépatique évolutive, jusqu’au retour à la normale de la fonction hépatique,

· pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère,

· tumeur maligne hormonodépendante connue ou suspectée (par exemple des organes génitaux ou du sein),

L’utilisation concomitante de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ et de médicament contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir est contre-indiquée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Si l’un des symptômes ou facteurs de risque mentionnés ci-dessous est présent, la pertinence de l’utilisation de GESTODENE/EHINYLESTRADIOL SANDOZ devra être évaluée et discutée avec la patiente.

En cas d’aggravation ou de survenue pour la première fois de ces symptômes ou de ces facteurs de risque, il sera recommandé à la patiente de contacter son médecin pour déterminer si l’utilisation de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ doit être interrompue.

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres CHC, tels que GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du gestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 6 chez les femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose d’autres vaisseaux sanguins ont été signalés chez des utilisatrices de CHC, par exemple les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque d’accident thrombo-embolique pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Fertilité grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe,

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche,

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration,

Certains de ces symptômes (par exemple « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (par exemple infections respiratoires).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque d’accident thrombo-embolique artériel (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (par exemple accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau).

GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps,

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination,

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre,

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum,

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac,

Une méta-analyse portant sur 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale. Ce risque supplémentaire ne semble pas dépendant de la durée d'utilisation. L'influence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein n'est pas établie.

Cette augmentation est transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.

La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif oestroprogestatif, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqués.

L'apparition de cancer du sein chez les femmes de moins de 40 ans étant rare, l'augmentation de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de contraceptifs oraux oestroprogestatifs actuelles ou récentes est faible par rapport au risque global d'apparition d'un cancer du sein durant la vie. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de contraceptifs oestroprogestatifs ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport aux cancers diagnostiqués chez les femmes n'en n'ayant jamais utilisé.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs oestroprogestatifs pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices au long cours. Cependant, la cause précise de ces pathologies n'est pas établie et le comportement sexuel ou d'autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV) pourraient être impliqués dans ces observations.

Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en cause l'utilisation des contraceptifs oestroprogestatifs dont les bénéfices apparaissent supérieurs aux risques éventuels.

Par ailleurs, la contraception oestroprogestative diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'endomètre.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie (par exemple : hyperplasie nodulaire focale, adénome hépatique), et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez les utilisatrices de contraceptifs oraux oestroprogestatifs. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital.

L'apparition ou l'aggravation d'une cholestase lors de grossesse ou de prise de contraceptifs oestroprogestatifs oraux a été rapportée, toutefois l'association avec les contraceptifs oestroprogestatifs n'est pas prouvée.

Des troubles hépatiques et hépatobiliaires ont été rapportés avec l'utilisation de contraceptifs oraux oestroprogestatifs. En cas de modification de façon aiguë ou chronique de la fonction hépatique, un arrêt du traitement contraceptif sera nécessaire jusqu'au retour à la normale de la fonction hépatique.

La survenue ou l'exacerbation de migraine ou l'apparition de céphalées inhabituelles, récurrentes, persistantes ou sévères nécessitent un arrêt immédiat du contraceptif oestroprogestatif et une recherche de la cause.

Bien que peu fréquente, une augmentation de la pression artérielle a été rapportée chez les femmes sous contraceptifs oraux oestroprogestatifs.

Chez les patientes ayant des antécédents d'hypertension artérielle ou ayant une hypertension artérielle liée à une pathologie (incluant certaines pathologies rénales), une autre méthode contraceptive devra être utilisée. En cas d'utilisation de contraceptifs oestroprogestatifs oraux chez ces patientes, un suivi médical rapproché est recommandé et le contraceptif sera arrêté en cas d'augmentation significative de la pression artérielle.

o une hyperlipidémie (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie). Les femmes traitées pour hyperlipidémie doivent être étroitement surveillées si elles choisissent d’utiliser un contraceptif oral oestroprogestatif. Chez une faible proportion de patientes, une hypertriglycéridémie persistante peut survenir.

· chez des patientes présentant une hypertriglycéridémie, les préparations contenant des oestrogènes peuvent être associées avec de rares mais importantes élévations du taux des triglycérides pouvant être responsables de pancréatites,

· une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes avec des antécédents ou présentant une pathologie connue pour être liée ou se détériorer avec la grossesse ou l'usage de contraceptifs oraux oestroprogestatifs : épilepsie, migraine, otosclérose, asthme, antécédents vasculaires familiaux, varices, herpes gestationis, calculs biliaires, lupus érythémateux disséminé, troubles cardiaques, rénaux ou hépatiques, dépression, hypertension artérielle, chorée, syndrome hémolytique et urémique.

· les oestrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d'angiœdème, en particulier chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.

· lors des essais cliniques, une aménorrhée non liée à une grossesse a été observée dans 7 % des cycles (soit chez 24% des femmes pendant toute la durée des essais cliniques) et 3,6 % des femmes ont eu des cycles aménorrhéiques consécutifs. Lors des essais cliniques, seulement 1 % des femmes ont arrêté le traitement en raison de l'aménorrhée.

En cas d'aménorrhée, si GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ a été pris selon les recommandations, il n'y aura pas lieu d'interrompre le traitement ou de pratiquer un test de grossesse. Si GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ n'a pas été pris selon les recommandations ou si l'aménorrhée survient après une longue période de cycles réguliers, il faudra s'assurer de l'absence de grossesse.

Certaines femmes pourraient avoir une aménorrhée post-thérapeutique (pouvant être associée à une anovulation) ou une oligo-aménorrhée, en particulier lorsque ce type de symptomatologie était préexistant. Elles cèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaire s'impose.

Des saignements irréguliers (microrragies ou métrorragies) peuvent survenir avec tous les contraceptifs oraux oestroprogestatifs, en particulier au cours des premiers mois d'utilisation. Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent après environ trois cycles.

Si ces saignements persistent ou surviennent après des cycles réguliers, des causes non-hormonales doivent être envisagées, et des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. D'autres mesures diagnostiques peuvent inclure un curetage.

· Des cas de dépression sous contraceptif oral oestroprogestatif ont été rapportés. Les femmes sous contraceptifs oraux oestroprogestatifs ayant des antécédents de dépression, doivent être étroitement surveillées.

· En cas de mélasme/chloasma apparu lors d'une grossesse ou sous contraceptifs oraux oestroprogestatifs, il est recommandé d'éviter les expositions solaires pour réduire l'exacerbation de la maladie.

· Les diarrhées et/ou vomissements peuvent diminuer l'absorption des contraceptifs oraux oestroprogestatifs (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par Gestodene/Ethinylestradiol, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à Gestodene/Ethinylestradiol comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice du médicament et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Pendant les essais cliniques avec des patients traités pour une infection par le virus de l’hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, une élévation des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale est survenue significativement plus fréquemment chez les femmes utilisant des produits contenant de l’éthinylestradiol comme les contraceptif hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.

Les interactions entre l’éthinylestradiol ou le gestodène et d'autres substances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques et tissulaires de l’éthinylestradiol ou du gestodène.

La diminution des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol peut provoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et des irrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité du contraceptif oestroprogestatif.

· Inducteurs enzymatiques incluant : des anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine, topiramate), la rifabutine, la rifampicine, la griséofulvine, le bosentan, éventuellement le millepertuis. Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive non hormonale.

· Lorsqu’ils sont co-administrés avec des contraceptifs oraux oestroprogestatifs, beaucoup de médicaments utilisés dans le traitement des infections à VIH (SIDA) ou VHC (hépatite C) (de type inhibiteurs de protéases et inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse) peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de l’oestrogène ou du progestatif. Ces changements peuvent avoir une incidence clinique dans certains cas. Se référer au RCP de chaque spécialité indiquée dans le traitement du VIH ou VHC (inhibiteurs de protéases ou inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) pour des recommandations spécifiques.

· Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (par exemple : itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (par exemple : clarithromycine, érythromycine), le vérapamil, le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l’oestrogène, du progestatif ou des deux.

· Etoricoxib : il a été montré que, des doses quotidiennes de 60 à 120 mg d’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol, augmentaient respectivement de 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol. La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.

· Modafinil : risque de diminution de l'efficacité contraceptive pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil.

· Flunarizine : risque de galactorrhée par augmentation de la susceptibilité du tissu mammaire à la prolactine par la flunarizine.

· La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatique lors de l'administration concomitante de contraceptifs oraux oestroprogestatifs.

Les contraceptifs oraux peuvent interférer avec le métabolisme d’autres médicaments. Par conséquent, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent soit augmenter (par exemple ciclosporine) soit diminuer (par exemple lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2, ce qui entraîne une faible (par exemple théophylline) ou modérée (par exemple tizanidine) augmentation de leur concentration plasmatique.

Les résumés des caractéristiques du produit des médicaments pris de manière concomitante doivent être consultés pour identifier les interactions potentielles.

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisatrices de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ peuvent changer pour une méthode de contraception alternative (par exemple, progestatif seul ou une méthode non hormonale) avant de commencer un traitement avec cette association de médicaments. GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ peut être commencé de nouveau 2 semaines après un arrêt complet avec cette association de médicaments.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif avec des oestrogènes administrés seuls ou en association, en début de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs très androgéniques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents (comme celui présenté dans cette spécialité), nettement moins voire pas du tout androgéniques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous oestroprogestatifs ne justifie pas une interruption de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée en raison du passage des oestroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit être proposé.

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par contraceptifs combinés oraux :

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détails en rubrique 4.4.

· un risque accru de néoplasie intraépithélial cervical et de cancer du col utérin,

· un risque accru de tumeurs hépatiques bénignes (par exemple hyperplasie nodulaire focale, adénome hépatique).

Lors des essais cliniques, une aménorrhée a été observée chez 15 % des patientes (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquemment (> 10%) rapportés par les patientes durant les essais cliniques de phase III et durant le suivi du produit après commercialisation ont été les céphalées, incluant les migraines, et les métrorragies/microrragies.

D'autres effets indésirables ont été rapportés au cours de l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés :

	Très frequent ≥ 1/10	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très Rare	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Classes des systèmes d’organes	Très frequent ≥ 1/10	≥ 1/100 et < 1/10	≥ 1/1000 et < 1/100	≥ 1/10 000 et < 1/1000	< 1/10 000
Infections et infestations		Vaginite, incluant candidose vaginale
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)					Adénome hépatique Carcinome hépatocellulaire
Affections du système Immunitaire				Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec de très rares cas d'urticaire, d’angioœdème, de troubles circulatoire et respiratoire sévères	Exacerbation d'un lupus érythémateux systémique
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Modification de l'appétit (augmentation ou diminution)	Intolérance au glucose	Exacerbation d'une porphyrie
Affections psychiatriques		Modification de l'humeur incluant la dépression, modification de la libido
Affections du système nerveux	Céphalées incluant migraines	Nervosité, Sensation vertigineuse			Exacerbation d'une chorée
Affections oculaires				Irritation par les lentilles de contact	Névrite optique*, Thrombose vasculaire rétinienne
Affections vasculaires				Thrombo-embolie veineuse (TEV) Thrombo-embolie artérielle (TEA)	Aggravation de varice veineuse
Affections gastro- intestinales		Nausées, Vomissements, Douleur abdominale	Crampes abdominales, Flatulence		Pancréatite, Colite ischémique	Maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn, colite ulcérative)
Affections hépatobiliaires				Ictère cholestatique	Lithiase biliaire, Cholestase**	Atteinte hépatocellulaire (par exemple : hépatite, fonction hépatique anormale)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Acné	Eruptions cutanées, Chloasma (mélasma) avec risque de persistance, Hirsutisme, Alopécie	Erythème noueux	Erythème polymorphe
Affections du rein et des voies urinaires					Syndrome hémolytique urémique
Affections des organes de reproduction et du sein	Métrorragies/microrragies	Douleur mammaire, Sensibilité mammaire, Augmentation du volume mammaire, Ecoulement mammaire, Dysménorrhée, Modification des sécrétions vaginales et des règles, Modification d'un ectropion, Aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Rétention hydrique/œdème
Investigations		Modification du poids (augmentation ou diminution)	Pression artérielle augmentée, Modification du taux de lipides plasmatiques, incluant une hypertriglycéridémie	Diminution du taux de folate sérique***

*La névrite optique peut conduire à une perte partielle ou complète de la vue.

**Les contraceptifs oraux combinés peuvent aggraver les lithiases biliaires et cholestases existantes.

*** Le taux de folate sérique peut être diminué par la prise de CHC. Cela peut avoir des conséquences cliniques si la femme tombe enceinte rapidement après l’arrêt des CHC.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté après la prise de fortes doses de CHCs. Les symptômes de surdosage de contraceptifs oraux chez les adultes et les enfants peuvent inclure des nausées, des vomissements, la sensibilité augmentée des seins, des sensations vertigineuses, des douleurs abdominales, de la somnolence/fatigue; une métrorragie de privation peut se produire chez les femmes. Il n'y a pas d'antidote spécifique et le traitement ultérieur de surdosage, si nécessaire, est dirigé vers les symptômes.

L'efficacité contraceptive de Gestodène/Ethinylestradiol résulte de trois actions complémentaires :

· au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migration des spermatozoïdes,

Administré par voie orale, l'éthinylestradiol est rapidement et complètement absorbé.

Après administration de 15 µg, le pic plasmatique de 30 pg/ml est atteint en 1 à 1,5 heure. L'éthinylestradiol subit un effet de premier passage hépatique important, avec d'importantes variations interindividuelles. La biodisponibilité absolue est d'environ 45 %.

Le volume apparent de distribution de l'éthinylestradiol est de 15 l/kg et la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %. L'éthinylestradiol induit la synthèse hépatique de SHBG et de CBG. Lors du traitement avec 15 µg d'éthinylestradiol, la concentration plasmatique de SHBG passe de 86 à environ 200 nmol/l.

L'éthinylestradiol est complètement métabolisé (la clairance plasmatique des métabolites est d'environ 10 ml/min/kg). Les métabolites sont excrétés dans les urines (40 %) et dans les fécès (60 %).

La demi-vie d'élimination de l'éthinylestradiol est d'environ 15 heures. Seule une faible fraction d'éthinylestradiol est excrétée sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés au niveau urinaire et biliaire avec un ratio de 4/6.

L'équilibre est atteint pendant la deuxième moitié du traitement et il existe une accumulation des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol par un facteur de 1,4 à 2,1.

Administré par voie orale, le gestodène est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Après une prise orale unique de 60 µg, le pic plasmatique de 2 ng/ml est atteint en environ 1 heure. Les concentrations plasmatiques sont fortement dépendantes des concentrations de SHBG.

Le volume apparent de distribution est de 1,4 l/kg après une prise unique de 60 µg. Le gestodène est lié pour 30 % à l'albumine plasmatique et pour 50 à 70 % à la SHBG.

Le gestodène est complètement métabolisé. La clairance métabolique est d'environ 0,8 ml/min/kg après une dose unique de 60 µg. Les métabolites non actifs sont excrétés dans les urines (60 %) et dans les fécès (40 %).

La demi-vie d'élimination apparente est d'environ 13 heures. Elle est prolongée à 20 heures lorsque le gestodène est administré de façon concomitante avec de l'éthinylestradiol.

Après l'administration répétée de l'association gestodène/éthinylestradiol, les concentrations plasmatiques sont augmentées d'un facteur 2 à 4.

Les études de toxicité aiguë chez l'animal n'indiquent aucun risque de manifestations secondaires aiguës du fait d'un surdosage accidentel.

Les études de tolérance générale, avec administration répétée, n'ont mis en évidence aucun effet révélateur d'un risque inattendu pour l'être humain.

Les études de carcinogénèse menées au long cours et à doses itératives n'indiquent aucun pouvoir cancérigène ; cependant il importe de rappeler que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir le développement de certains tissus en tumeurs hormono-dépendantes.

Les études de tératogénèse n'indiquent aucun risque particulier en cas d'usage correct des oestroprogestatifs ; il est cependant impératif d'arrêter immédiatement le traitement en cas de prise inopinée en début de grossesse.

Les études de mutagénèse ne révèlent aucun potentiel mutagène de l'éthinylestradiol et du gestodène.

Noyau : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, povidone K25.

Pelliculage : hypromellose, polyéthylène glycol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Noyau : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, povidone K25.

1 x 28, 3 x 28 ou 6 x 28 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée PVDC (PVC/PE/PVDC) Aluminium.

Un blister contient 24 comprimés pelliculés jaune pâle (comprimés actifs) et 4 comprimés pelliculés blancs (comprimés placebo).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 492 777 4 2 : 1 x 28 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée PVDC (PVC/PE/PVDC) aluminium.

· 34009 492 778 0 3 : 3 x 28 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée PVDC (PVC/PE/PVDC) Aluminium.

· 34009 577 866 1 8 : 6 x 28 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée PVDC (PVC/PE/PVDC) Aluminium.

Facteur de risque	Commentaire
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²)	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte si d’autres facteurs de risque sont présents.
Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou le bassin, neurochirurgie ou traumatisme majeur Remarque : l’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque	Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l’utilisation de la pilule/patch/anneau vaginal (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ n’a pas été interrompu à l’avance.
Antécédents familiaux (TEV survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c’est-à-dire avant 50 ans)	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC
Autres affections médicales associées à la TEV	Cancer, lupus érythémateux systémique, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose
Âge	En particulier au-delà de 35 ans

Facteur de risque	Commentaire
Âge	En particulier au-delà de 35 ans
Tabagisme	Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC. Il doit être fortement conseillé aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer d’utiliser une méthode de contraception différente.
Hypertension artérielle
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²)	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
Antécédents familiaux (TEA survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c’est-à-dire avant 50 ans)	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC.
Migraine	L’accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l’utilisation d’un CHC (qui peut être le prodrome d’un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d’arrêt immédiat du CHC.
Autres affections médicales associées à des événements indésirables vasculaires	Diabète, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé