RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/12/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE BGR 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane........................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 0,4 mg de glucose (monohydraté)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe (environ 6 mm), portant l’inscription « E9MT » gravée sur une face et « 25 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes. L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d’exémestane est de 1 comprimé pelliculé (25 mg) à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par exémestane devra être maintenu jusqu’à une durée totale de cinq ans d’hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d’exémestane). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par exémestane devra être maintenu jusqu’à l’apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation n’est pas recommandée chez l’enfant.

4.3. Contre-indications

L’exémestane est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’exémestane ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, de FSH et d’estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

L’exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation de l’incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par l’exémestane, une évaluation de la densité minérale osseuse, conformément aux recommandations cliniques et aux pratiques en vigueur, devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d’ostéoporose. La densité minérale osseuse des patientes à un stade avancé de la maladie devra être évaluée au cas par cas. Malgré l’absence de données sur les effets d’un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par l’exémestane, les patientes traitées par l’exémestane devront être étroitement surveillées et il faudra mettre en place un traitement ou une prophylaxie de l’ostéoporose chez les patientes à risque.

Une évaluation systématique des taux de vitamine D (25-hydroxy-vitamine D) avant le début du traitement par un inhibiteur de l’aromatase devra être envisagée en raison de la forte prévalence de déficience grave chez la femme atteinte d’un cancer du sein à un stade précoce. Les femmes en carence de vitamine D devront recevoir une supplémentation en vitamine D.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu’il n’inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l’inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’exémestane.

Dans une étude d’interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d’exémestane, l’ASC de l’exémestane a été réduite de 54 % et sa C_max de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n’ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (p. ex. phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l’efficacité de l’exémestane.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n’y a pas d’expérience clinique d’une utilisation concomitante de l’exémestane avec d’autres médicaments anticancéreux.

L’exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’exémestane n’est disponible.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’exémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’exémestane est excrété dans le lait maternel. L’exémestane ne doit pas être administré pendant l’allaitement.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d’être enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu’à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas d’assoupissement, de somnolence, d’asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l’utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser des machines ou conduire des véhicules peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, l’exémestane a généralement été bien toléré et les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d’arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les bouffées de chaleur (22 %), les arthralgies (18 %) et la fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, le taux d’arrêt du traitement en raison d‘effets indésirables est de 2,8 %. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les bouffées de chaleur (14 %) et les nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur par exemple).

Les effets indésirables rapportés dans le cadre des études cliniques et du suivi post-AMM sont listés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 :

(*) Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

(**) Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rarement rapportés. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant de l’exémestane, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n’ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n’a été observée. Ces effets n’ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

(†) Fréquence calculée avec une règle de 3.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l’étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES, Intergroup Exemestane Study), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu’à 30 jours après l’arrêt de celui-ci.

Dans l’étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène était respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n’a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l’hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l’infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l’insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l’étude IES, l’exémestane a été associé à une incidence plus élevée d’hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3,7 % vs. 2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menée chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par exémestane (N = 73) ou placebo (N = 73) pendant 24 mois, l’exémestane a été associé en moyenne à une réduction de 7 à 9 % du taux plasmatique de HDL-cholestérol, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. De plus, une réduction de 5 à 6 % de l’apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0 à 2 % pour le groupe placebo. L’effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL-cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine a) était très similaire dans les deux groupes. La signification clinique de ces résultats n’est pas clairement déterminée.

Dans l’étude IES, la fréquence des ulcères gastriques était plus élevée dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (0,7 % versus <0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par l’exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d’ulcère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec de l’exémestane administré en dose unique allant jusqu’à 800 mg chez des volontaires saines et en dose quotidienne allant jusqu’à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d’exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n’est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2 000 et 4 000 fois celle recommandée chez la femme en mg/m². Il n’existe pas d’antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général, incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente, sont indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes hormonaux et apparentés, inhibiteurs de l’aromatase, code ATC : L02BG06.

Mécanisme d’action

L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l’aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l’androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l’aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogène induite par l’inhibition de l’aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, l’exémestane per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d’une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l’aromatisation dans l’ensemble de l’organisme a été réduite de 98 %.

L’exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l’administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n’a pas eu d’effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l’aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l’ACTH, ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n’est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d’un rétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d’estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle (IES), menée chez 4 724 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n’ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 2 à 3 ans de traitement par exémestane (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d’atteindre une durée totale de 5 ans d’hormonothérapie.

IES - suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement d’environ 30 mois et un suivi médian d’environ 52 mois, les résultats ont montré que le traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l’analyse a montré que l’exémestane réduisait le risque de récidive de cancer du sein de 24 % par rapport au tamoxifène (risque relatif (hazard ratio) : 0,76 ; p = 0,00015). L’effet bénéfique de l’exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie antérieure.

L’exémestane a également réduit significativement le risque de cancer du sein controlatéral (risque relatif : 0,57, p = 0,04158).

Dans l’ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec l’exémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rank : p = 0,07362), représentant une réduction de 15 % du risque de décès en faveur de l’exémestane. Une réduction statistiquement significative de 23 % du risque de décès (risque relatif pour la survie globale : 0,77 ; test du Chi2 de Wald : p = 0,0069) a été observée avec l’exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement sur les facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d’efficacité à 52 mois chez l’ensemble des patientes (population en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes sont présentés dans le tableau ci-dessous :

* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes ;

^a La survie sans maladie est définie par la première apparition d’une récidive locale ou à distance, d’un cancer du sein controlatéral ou d’un décès de toute cause ;

^b La survie sans cancer du sein est définie par la première survenue d’une récidive locale ou à distance, d’un cancer du sein controlatéral ou d’un décès par cancer du sein ;

^c La survie sans récidive à distance est définie par la première survenue d’une récidive à distance ou d’un décès par cancer du sein ;

^d La survie globale est définie par la survenue d’un décès de toute cause.

Dans l’analyse complémentaire du sous-groupe de patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté était de 0,83 (test du log-rank : p = 0,04250), représentant une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l’os ont montré que les femmes traitées par exémestane après 2 à 3 ans de traitement par tamoxifène présentaient une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l’étude globale, l’incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par exémestane que chez celles sous tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats de la sous-étude IES sur l’endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l’épaisseur de l’endomètre de 33 % chez les patientes traitées par exémestane et pas de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L’épaississement de l’endomètre, rapporté au début de l’étude, est revenu à la normale (<5 mm) chez 54 % des patientes traitées par exémestane.

IES – suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement d’environ 30 mois et un suivi médian d’environ 87 mois, les résultats ont montré qu’un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étude observée, l’exémestane a permis une réduction significative du risque de récidive de cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (risque relatif : 0,84 ; p = 0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique de l’exémestane par rapport au tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie. Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différence n’est pas restée significative. Ces résultats ont montré une tendance en faveur de l’exémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglions positifs ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, et une hormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquement significative en faveur du tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (risque relatif : 0,82, p = 0,00263) et la survie sans récidive à distance (risque relatif : 0,85, p = 0,02425).

L’exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatif sur la période d’étude observée (risque relatif : 0,74, p = 0,12983). Dans l’ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec l’exémestane (373 décès) par rapport au tamoxifène (420 décès), avec un risque relatif de 0,89 (test du log-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décès de 11 % en faveur de l’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque de décès de 18 % (risque relatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi² de Wald : p = 0,0082) a été observée avec l’exémestane par rapport au tamoxifène dans l’ensemble de la population de l’étude.

Dans l’analyse complémentaire du sous-groupe de patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank : p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement par exémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% de modification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois par rapport à la valeur de base : -3,37 [colonne vertébrale], -2,96 [hanche totale] pour l’exémestane et -1,29 [colonne vertébrale], -2,02 [hanche totale] pour le tamoxifène). Cependant, 24 mois après la fin de la période de traitement, des différences minimes en termes de modification de la DMO par rapport à la valeur de base ont été observées pour les deux groupes de traitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMO légèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de la DMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après le traitement : -2,17 [colonne vertébrale], -3,06 [hanche totale] pour l’exémestane et -3,44 [colonne vertébrale], -4,15 [hanche totale] pour le tamoxifène).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement et pendant le suivi a été significativement plus important dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p = 0,004), mais aucune différence n’a été relevée au niveau du nombre de fractures considérées comme ostéoporotiques.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai écoulé jusqu’à progression (time to progression, TTP) et du temps jusqu’à échec du traitement (time to treatment failure, TTF) par rapport au traitement hormonal de référence : l’acétate de mégestrol. L’étude a été conduite chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une administration orale de comprimés d’exémestane, l’exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l’Homme n’est pas connue, mais l’on s’attend à ce qu’elle soit limitée en raison d’un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d’une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximaux de 18 ng/ml sont atteints après 2 heures. L’ingestion concomitante d’aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de l’exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale, est d’environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie d’élimination terminale est de 24 h. La fixation aux protéines plasmatiques est de 90 % et est indépendante de la concentration. L’exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux érythrocytes.

L’exémestane ne s’accumule pas d’une façon inattendue après des administrations répétées.

Élimination

L’exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l’isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l’aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l’exémestane est d’environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que la molécule mère pour l’inhibition de l’aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines est équivalente à 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d’exémestane radiomarqué au ¹⁴C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations particulières

Age

Aucune corrélation significative n’a été observée entre l’exposition systémique à l’exémestane et l’âge des sujets.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30 ml/min), l’exposition systémique à l’exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires saines.

Étant donné le profil de tolérance de l’exémestane, aucun ajustement de dose n’est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l’exposition à l’exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Étant donné le profil de tolérance de l’exémestane, aucun ajustement de dose n’est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Études toxicologiques

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration répétée conduites chez le rat et le chien étaient généralement liés à l’activité pharmacologique de l’exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’Homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagénèse

L’exémestane n’a pas été génotoxique pour les bactéries (test d’Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronucleus de souris. Bien qu’exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l’a pas été dans deux études in vivo.

Toxicité sur les fonctions de reproduction

Chez le rat et le lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour des niveaux d’exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l’Homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n’y a eu aucun signe de tératogénicité.

Cancérogénèse

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n’a été observée. Chez le rat mâle, l’étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénèse de 2 ans chez la souris, une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques a été observée pour les 2 sexes aux doses intermédiaire et forte (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l’induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l’incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et au sexe-dépendant. Il apparait à une dose qui représente 63 fois l’exposition de l’Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n’est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patientes par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Mannitol

Hypromellose

Crospovidone (type B)

Polysorbate 80

Cellulose microcristalline

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage

Carmellose sodique

Maltodextrine

Glucose monohydraté

Dioxyde de titane (E171)

Acide stéarique

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes en carton contenant des plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).

30, 90 et 100 comprimés ; dose unitaire de 30 (30x1) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 172 2 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 172 3 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 172 4 8 : 30x1 comprimés sous plaquettes unitaires (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 550 433 0 0 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I