Résumé des Caractéristiques du Produit

Bicalutamide ..................................................................................................................... 50,00 mg

Cancer de la prostate métastasé, en association à une castration médicale ou chirurgicale.

Le bicalutamide est indiqué chez les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soit en traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, un comprimé de 50 mg par jour, à commencer avec la castration médicale ou chirurgicale.

Chez l’homme adulte, y compris le sujet âgé, trois comprimés de 50 mg par jour. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, une accumulation peut être observée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le comprimé est à avaler avec un verre d'eau. Un comprimé par jour à la même heure chaque jour.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride (voir rubrique 4.5).

Le rapport bénéfice/risque d’un traitement par BICALUTAMIDE ALMUS n’est pas favorable chez les patients atteints d’un cancer de la prostate au stade localisé (voir rubrique 5.1).

Le bicalutamide est essentiellement métabolisé par le foie. Des données indiquent que son élimination peut être ralentie en cas d’insuffisance hépatique sévère, ce qui pourrait entrainer une augmentation de l’accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère. Une surveillance régulière de la fonction hépatique doit être envisagée en raison de la possibilité d’altérations hépatiques.

Un contrôle des transaminases doit être pratiqué avant la mise en route du traitement. Le malade sera informé de la nécessité d'avertir immédiatement le médecin traitant en cas d'apparition de symptômes ou de signes pouvant faire suspecter une atteinte hépatique. Ce contrôle devra être répété périodiquement lors des bilans de contrôle ultérieurs. Une élévation de l'activité sérique des transaminases au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale doit faire arrêter le traitement. La plupart des modifications surviennent au cours des 6 premiers mois du traitement par le bicalutamide.

Dans de rares cas, des perturbations hépatiques sévères et des insuffisances hépatiques ont été observées sous traitement par le bicalutamide, et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Le traitement par le bicalutamide doit être arrêté en cas de modifications hépatiques sévères. En cas de signes cliniques faisant suspecter une hépatite (nausées ou vomissements, douleurs abdominales, ictère ou urines foncées, prurit, asthénie, anorexie), il est recommandé de faire doser immédiatement les transaminases. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit faire définitivement interrompre le traitement.

Chez les patients présentant une progression objective de la maladie avec un taux de PSA élevé, l’arrêt du traitement par le bicalutamide doit être envisagé.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes traités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ou une perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabète pré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevant du bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Dans de rares cas, des atteintes pulmonaires de type pneumopathies interstitielles ont été observées sous traitement par le bicalutamide et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été observés sous traitement par le bicalutamide en association avec un autre traitement agoniste de la LHRH (voir rubrique 4.8).

Le bicalutamide est un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de médicaments métabolisés par le CYP 3A4.

Pour les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT, et pour les patients recevant des médicaments pouvant allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice risque en prenant en compte le risque de torsade de pointes avant d’initier BICALUTAMIDE ALMUS.

Le traitement antiandrogène peut causer des changements morphologiques au niveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicalutamide sur la morphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de ce type n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu BICALUTAMIDE ALMUS, les patients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptée pendant le traitement par BICALUTAMIDE ALMUS et pendant 130 jours après arrêt.Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

· Bien que les études cliniques utilisant l'antipyrine comme marqueur de l'activité du CYP n'aient pas mis en évidence d'interactions potentielles avec le bicalutamide, l'augmentation de l'exposition moyenne au midazolam (ASC) peut aller jusqu'à 80 % après la co-administration de bicalutamide pendant 28 jours. Une telle augmentation peut avoir des répercussions cliniques pour les médicaments à marge thérapeutique étroite. Par conséquent, l'administration concomitante de terfénadine, d'astémizole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de ciclosporine ou d'inhibiteurs calciques. Il peut être nécessaire de diminuer la posologie de ces médicaments, notamment s'il y a des signes d'effet majoré ou indésirable. Pour la ciclosporine, les concentrations plasmatiques et l'état clinique du patient doivent être surveillés fréquemment et régulièrement à l'instauration du traitement par bicalutamide et après l'arrêt du traitement par le bicalutamide.

· La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments susceptibles d'inhiber l'oxydation du bicalutamide, à savoir des médicaments contenant du kétoconazole ou de la cimétidine. En théorie, une telle administration concomitante peut augmenter les concentrations plasmatiques du bicalutamide, avec pour conséquence une majoration des effets indésirables.

· Anticoagulants de type coumarinique : en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques, une interaction de type compétitif a été observée in vitro avec la warfarine. Il est recommandé de contrôler régulièrement les tests de coagulation et de réduire, le cas échéant, la posologie de l'anticoagulant lors du traitement par bicalutamide. Puisque le traitement par suppression androgénique peut entraîner un allongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de BICALUTAMIDE ALMUS avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicaments pouvant induire des torsades de pointes tels que des antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… doit être évaluée avec précaution.

· Il n'a pas été mis en évidence d'interactions pharmacologiques ou pharmacocinétiques entre le bicalutamide et les analogues de la LH-RH.

Les patients et/ou leurs partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception adaptée pendant le traitement par BICALUTAMIDE et pendant 130 jours après l’arrêt du traitement.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas être donné chez les femmes enceintes.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas être donné chez les femmes qui allaitent.

Dans ce paragraphe, la fréquence des effets indésirables est définie comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000, ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000) ; très rare (≤ 1/10.000), y compris cas isolés

Système Organe Classe	Fréquence	Bicalutamide 150 mg (monothérapie)	Bicalutamide 50 mg (+ analogue de la LHRH)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent		Anémie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Anémie
Affections cardiaques	Fréquent		Infarctus du myocarde (des issues fatales ont été rapportées)^a, insuffisance cardiaque^a
Affections cardiaques	Indéterminée	Allongement de l’intervalle QT (Voir rubriques 4.4 et 4.5)	Allongement de l’intervalle QT (Voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Hypersensibilité, angiœdème, urticaire	Hypersensibilité, angiœdème, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Diminution de l’appétit	Diminution de l’appétit, hyperglycémie
Affections psychiatriques	Fréquent	Baisse de la libido Dépression	Baisse de la libido Dépression
Affections du système nerveux	Très fréquent		Sensations vertigineuses
Affections du système nerveux	Fréquent	Sensations vertigineuses Somnolence	Somnolence
Affections vasculaires	Très fréquent		Bouffées de chaleur
Affections vasculaires	Fréquent	Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Affections pulmonaires interstitielles^b(des issues fatales ont été rapportées)	Affections pulmonaires interstitielles^b(des issues fatales ont été rapportées)
Affections gastro-intestinales	Très fréquent		Douleurs abdominales, Constipation, Nausées
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulence, nausées, vomissements	Dyspepsie, Flatulence
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hépatotoxicité, ictère, hypertransaminémie^c.	Hépatotoxicité, ictère, hypertransaminémie^c.
Affections hépatobiliaires	Rare	Insuffisance hépatique^d Des issues fatales ont été rapportées	Insuffisance hépatique^dDes issues fatales ont été rapportées
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Très fréquent	Éruption cutanée
	Fréquent	Alopécie, Repousse des cheveux, Sécheresse cutanée^e, Prurit	Alopécie, hirsutisme/repousse des cheveux, Sécheresse de la peau^e, Prurit, Éruption cutanée
	Rare	Réaction de photosensibilité	Réaction de photosensibilité
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent		Hématurie
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Hématurie
Affections des organes de reproduction et du sein	Très fréquent	Gynécomastie et sensibilité mammaire^f	Gynécomastie et sensibilité mammaire^g
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Dysfonctionnement érectile	Dysfonctionnement érectile
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Asthénie	Asthénie, œdèmes périphériques
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Douleur thoracique, œdème périphériques	Douleur thoracique
Investigations	Fréquent	Prise de poids	Prise de poids

^a Observés lors d’une étude de pharmaco-épidémiologie sur les agonistes de la LHRH et les anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque apparaissait être augmenté lorsque le bicalutamide 50 mg était utilisé en association avec des agonistes de la LHRH mais pas lorsque le bicalutamide 150 mg était utilisé en monothérapie pour traiter le cancer de la prostate.

^b Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données après commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables de pneumopathie interstitielle notifiés dans les études du programme EPC avec le bicalutamide150 mg lors de la période de traitement randomisé.

^c Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et ont souvent été transitoires, disparaissant ou s’améliorant pendant la poursuite du traitement ou après l’arrêt du traitement.

^d Listé comme un effet indésirable suite à la revue des données après commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables d’insuffisance hépatique notifiés chez les patients recevant un traitement par le bicalutamide150 mg dans le bras en ouvert des études du programme EPC.

^e Suite aux conventions de codage utilisées dans les études du programme EPC, les événements indésirables relatifs à une « sécheresse cutanée » ont été codés sous le terme COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) « éruption cutanée ». Aucun descripteur de fréquence distinct ne peut par conséquent être déterminé pour le bicalutamide150 mg, la même fréquence que pour le bicalutamide 50 mg est cependant présumée.

^f La majorité des patients ayant reçu du bicalutamide 150 mg en monothérapie ont eu des gynécomasties et/ou des douleurs mammaires. Dans les études, ces symptômes ont été jugés sévères chez 5% des patients. La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément à l’arrêt du traitement, en particulier après un traitement prolongé

Autres effets observés au cours du traitement du cancer de la prostate métastasé

· Lors du traitement par l’association bicalutamide - analogue de la LHRH, les effets suivants ont été observés dans les études cliniques (dans plus de 1 % des cas) sans qu’une relation de cause à effet n’ait pu être établie sachant que certains de ces effets sont habituellement observés chez les sujets âgés :

o nutritionnel et métabolique (hyperglycémie (voir rubrique 4.4)perte de poids),

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique des récepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activité endocrinienne.

Il induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau des récepteurs, l'activité des androgènes. Au plan clinique, l’arrêt du bicalutamide peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

Le bicalutamide 150 mg a été étudié chez des patients présentant un cancer de la prostate non métastatique, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tout N, M0 ; T1-T2, N+, M0). Il a fait l’objet d’une analyse combinée de 3 études contrôlées versus placebo, en double aveugle, portant sur 8113 patients. Dans ces études, le bicalutamide 150 mg a été donné en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie (principalement irradiation externe).

A 9.7 ans de suivi médian, 36.6% des patients traités par le bicalutamide et 38.17% des patients traités par placebo ont montré une progression objective de leur maladie (HR= 0.847 [0.788 ; 0.91], p=0,001), mais il n’existe pas de différence significative en termes de survie globale entre les deux groupes.

Une réduction du risque de progression de la maladie objective a été observée dans la plupart des groupes de patients atteints d’une maladie au stade localement avancé, mais elle était plus prononcée chez les patients à haut risque de progression de la maladie. Par conséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à risque faible de progression de la maladie, en particulier en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale, soit de différer le traitement hormonal à l’apparition des signes de progression de la maladie.

Les données de survie sans progression et de survie globale, basée sur la méthode de Kaplan Meier, pour des patients au stade localement avancé sont résumées dans les tableaux ci-après :

Tableau 1 Progression de la pathologie pour des patients au stade localement avancé en fonction du temps et du traitement reçu
Population analysée	Traitement	Événements (%) à 3 ans	Événements (%) à 5 ans	Événements (%) à 7 ans	Événements (%) à 10 ans	HR [IC 95%]	p-value
Abstention surveillance (n=657)	bicalutamide 150 mg	19.7%	36.3%	52.1%	73.2%	0.67 [0.56 ;0.80]	<0.001
Abstention surveillance (n=657)	Placebo	39.8%	59.7%	70.7%	79.1%	0.67 [0.56 ;0.80]	<0.001
Radiothérapie (n=305)	bicalutamide 150 mg	13.9%	33.0%	42.1%	62.7%	0.62 [0.47 ;0.8]	0.001
Radiothérapie (n=305)	Placebo	30.7%	49.4%	58.6%	72.2%	0.62 [0.47 ;0.8]	0.001
Prostatectomie radicale (n=1719)	bicalutamide 150 mg	7.5%	14.4%	19.8%	29.9%	0.85 [0.71 ;1.01]	0.065
Prostatectomie radicale (n=1719)	Placebo	11.7%	19.4%	23.2%	30.9%	0.85 [0.71 ;1.01]	0.065

Tableau 2 Survie globale pour des patients au stade localement avancé en fonction du temps et du traitement reçu
Population analysée	Traitement	Événements (%) à 3 ans	Événements (%) à 5 ans	Événements (%) à 7 ans	Événements (%) à 10 ans	HR [IC 95%]	p-value
Abstention surveillance (n=657)	bicalutamide 150 mg	14.2%	29.4%	42.2%	65.0%	0.89 [0.74 ;1.07]	0.206
Abstention surveillance (n=657)	Placebo	17.0%	36.4%	53.7%	67.5%	0.89 [0.74 ;1.07]	0.206
Radiothérapie (n=305)	bicalutamide 150 mg	8.2%	20.9%	30.0%	48.5%	0.70 [0.51 ;0.97]	0.031
Radiothérapie (n=305)	Placebo	12.6%	23.1%	38.1%	53.3%	0.70 [0.51 ;0.97]	0.031
Prostatectomie radicale (n=1719)	bicalutamide 150 mg	4.6%	10.0%	14.6%	22.4%	1.03 [0.84 ;1.26]	0.817
Prostatectomie radicale (n=1719)	Placebo	4.2%	8.7%	12.6%	20.2%	1.03 [0.84 ;1.26]	0.817

Aucune différence en survie globale n’a été observée à 9.7 ans de suivi médian avec 31.4% de mortalité (HR=1.01 ; 95% IC 0,94 à 1,09).

Pour les patients au stade localisé traités par le bicalutamide, il n’existe pas de différence significative sur la survie sans progression ni sur la survie globale. Une analyse en sous-groupe suggère une tendance à une diminution de la survie avec le BICALUTAMIDE ALMUS par rapport au placebo dans le sous-groupe « stade localisé et abstention/surveillance », (HR=1,15 ; 95% IC 1,00 à 1,32). Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/risque d’un traitement par le bicalutamide n’est donc pas positif chez les patients atteints d’une maladie au stade localisé. (Cf. Rubrique 4.4).

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité anti-androgène appartient presque exclusivement à l'énantiomère (R).

BICALUTAMIDE ALMUS est bien absorbé, après administration orale. La prise de nourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité.

BICALUTAMIDE ALMUS est fortement lié aux protéines plasmatiques et est essentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation et glycuroconjugaison). Ses métabolites sont éliminés par voies rénale et biliaire en proportions approximativement égales.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement que l'énantiomère (R), dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ une semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à une concentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une prise unique. Au plateau plasmatique de concentration la forme (R) représente 99 % des deux énantiomères circulants.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de bicalutamide R dans le liquide séminal des hommes recevant du bicalutamide (150 mg/jour) était de 4,9 microgrammes/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement délivrée au partenaire féminin pendant l’acte sexuel est faible et de l’ordre de 0,3 microgrammes/kg. Ceci est en dessous du seuil pouvant entraîner des modifications chez les descendants d’animaux de laboratoire.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère (R) ne sont pas modifiés par l'âge, l'insuffisance rénale, et l'insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination est ralentie (voir Contre-indications et Précautions d'Emploi).

Chez l'animal : le bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteur de l'enzyme oxydative mixte.

Des modifications au niveau des organes cibles (incluant une induction du tissu tumoral), ont été observées en rapport avec ces activités.

Chez l'homme : cette induction enzymatique observée chez l'animal n'a pas été retrouvée chez l'homme. Aucune des observations précliniques n'a été considérée pertinente chez l'homme dans le traitement du cancer prostatique.