Résumé des Caractéristiques du Produit

équivalent à irinotécan........................................................................................................ 17,33 mg

Chaque flacon de 2 mL contient 40 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (40 mg/2 mL).

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (100 mg/5 mL).

Chaque flacon de 15 mL contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (300 mg/15 mL).

Chaque flacon de 25 mL contient 500 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (500 mg/25 mL).

Chaque flacon de 50 mL contient 1000 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (1000 mg/50 mL).

· en monothérapie, après échec d’un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile,

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie.

IRINOTECAN MEDAC en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFr) après échec d’une chimiothérapie incluant de l’irinotécan.

IRINOTECAN MEDAC en association avec le 5-fluorouracile, l’acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez des patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d’irinotécan administré en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

L’efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

La dose recommandée est de 180 mg/m² d’irinotécan une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d’une perfusion d’acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cétuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. En général, la dose d’irinotécan utilisée est la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré moins d’une heure après la fin de de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est à dire grade 0 ou 1 selon les critères du NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration de traitement en perfusion, la dose d’irinotécan, et de 5FU si nécessaire, devra être réduite en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de la perfusion précédente. Le traitement doit être retardé de 1 ou 2 semaines afin de permettre une récupération des effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l’irinotécan, et/ou du 5FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

· toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3 – 4 et fièvre grade 2 – 4], thrombocytopénie et leucocytopénie [grade 4]).

Les recommandations de modification de posologie du cétuximab administré en association avec l’irinotécan doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les modifications de posologie du bévacizumab administré en association avec irinotécan/5FU/AF.

Le traitement par irinotécan doit être poursuivi jusqu’à progression objective de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

La bilirubinémie (jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), chez les patients ayant un indice de performance OMS ≤ 2, conditionne la posologie initiale d’irinotécan. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d’irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2), et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

· Chez les patients ayant une bilirubinémie inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 350 mg/m².

· Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 200 mg/m².

· Les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l’irinotecan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan en association.

Aucune étude n’ayant été réalisée dans cette population, l’utilisation de l’irinotécan n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population, en raison de la fréquence plus importante d’altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

· Antécédents d’hypersensibilité sévère au chlorhydrate d’irinotécan trihydraté ou à l’un des excipients d'IRINOTECAN MEDAC.

Pour les contre-indications supplémentaires du cétuximab ou du bévacizumab, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, l’irinotécan ne sera prescrit dans les cas suivants qu’après avoir pesé les bénéfices attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques:

· chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier ceux dont l’indice de performance de grade OMS = 2.

· dans les rares cas où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d’un traitement anti diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès la survenue de diarrhée tardive). Une surveillance stricte à l’hôpital est recommandée pour de tels patients.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d’administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d’administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l’administration de l’irinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d’irinotecan. En cas d’apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne antérieure, ceux ayant une hyperleucocytose initiale, ceux ayant un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n’est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et débuter immédiatement un traitement anti diarrhéique approprié. Le traitement anti diarrhéique sera prescrit par le service irinotécan a été administré. À sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer son médecin ou le service ayant administré irinotécan de l’apparition de la diarrhée.

Le traitement anti diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifiée. En aucun cas le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d’iléus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée persistante 48 heures après l’initiation du traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors des cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l’importance de la présence d’une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1 000 cellules/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d’infections et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhées sévères.

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et donc de l’augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à une diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

En cas d’apparition d’un syndrome cholinergique aigu (défini par une diarrhée précoce et différents autres signes et symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis et salivation), du sulfate d’atropine (0,25 mg par voie sous cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients présentant un syndrome cholinergique aigu et sévère, l'utilisation du sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l’irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration de médicaments pneumotoxiques, d’une radiothérapie et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risque, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par irinotécan.

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d’inflammation. En cas de survenue d’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquer de la glace.

En raison de la fréquence plus élevée d’altération des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie d’irinotécan doit être déterminé avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Ces patients ne doivent pas être traités par irinotécan avant la résolution de l’occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Aucune étude dans cette population n’a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont l’irinotécan, est susceptible d’entraîner des infections graves ou fatales. Il convient d’éviter les vaccinations à l’aide de vaccins vivants chez les patients recevant de l’irinotécan. L’administration de vaccins à virus inactivés reste possible. Cependant la réponse à ces vaccins pourrait être diminuée.

Ce médicament contenant du sorbitol, les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une septicémie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante d’irinotécan avec un puissant inhibiteur (ex. kétoconazole) ou inducteur (ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Plusieurs études ont montré que l’administration concomitante d’anticonvulsivants inducteurs du CYP3A (ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) entraînait une diminution de l’exposition à l’irinotécan, au SN 38 et au SN 38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anticonvulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN 38 et du SN 38 glucuronidé. En plus de l’induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l’exposition à l’irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co administration de kétoconazole en comparaison avec l’irinotécan administré seul entraînait une diminution de 87 % de l’AUC du métabolite oxydatif principal APC et une élévation de 109 % de l’AUC du SN 38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (ex. kétoconazole) ou induire (ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) le métabolisme du médicament par le CYP3A4. L’administration concomitante d’irinotécan avec un inhibiteur/inducteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n = 5) dans laquelle 350 mg/m² d’irinotécan a été co administré avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l’irinotécan a été observée. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN 38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de 5-fluorouracile/acide folinique dans le schéma d’association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l’irinotécan.

Sulfate d'atazanavir : l’administration concomitante de sulfate d’atazanavir, inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1, est susceptible d’augmenter l’exposition systémique au SN 38, métabolite actif de l’irinotécan. Il est recommandé d’en tenir compte en cas d’administration concomitante de ces médicaments.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. S’il est décidé de traiter le patient par AVK, l’indice thérapeutique étroit de ces anticoagulants et la grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité, auxquelles s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (rapport international normalisé).

· Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle (p. ex. infections). Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyélite).

· Phénytoïne : risque d’exacerbation des convulsions en raison de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par les substances cytotoxiques.

· Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

L’influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan, et vice versa, n’a pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations d’irinotécan étaient similaires chez les patients recevant irinotécan/5FU/AF seuls et en association avec le bévacizumab. Les concentrations de SN 38 (métabolite actif de l’irinotécan) ont été analysées chez un sous-groupe de patients (environ 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN 38 étaient en moyenne 33 % plus élevées chez les patients recevant irinotécan/5FU/AF en association avec bévacizumab comparé à ceux recevant irinotécan/5FU/AF seul. En raison d’une forte variabilité inter patients et d’un échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation des taux de SN 38 observée était due au bévacizumab. L’incidence d’effets indésirables de type diarrhées et leucocytopénie a été légèrement plus élevée. Un nombre plus élévé de réductions posologiques en irinotécan a été rapporté chez les patients recevant de l’irinotécan/5FU/AF en association avec le bévacizumab.

Les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une leucocytopénie ou une neutropénie avec le bévacizumab et irinotecan en association doivent avoir une modification de posologie d’irinotecan comme décrit dans la rubrique 4.2.

Les résultats d’un essai consacré aux interactions médicamenteuses n’ont pas montré d’effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actif, le SN 38. Cependant, cela n’exclut pas la possibilité que leurs toxicités soient accrues en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

Chez l’animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés (voir rubrique 5.3). Aussi, au vu des résultats des études menées chez l’animal et du mécanisme d’action de l’irinotécan, l’irinotécan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s’avère indispensable. Dans chaque cas, les bénéfices du traitement doivent être mis en balance avec le risque possible pour le fœtus (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement, et ce jusqu’à 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Chez les rats qui allaitent, l’irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n’existe pas de données relatives au passage de l’irinotécan dans lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’irinotécan sur la fertilité chez l’homme. Chez l’animal, des effets indésirables de l’irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été mis en évidence (voir rubrique 5.3).

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique concernent l’irinotécan. Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan, et vice versa, n’a été mis en évidence. En association avec le cétuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés, et étaient ceux attendus avec le cétuximab (comme une éruption acnéiforme chez 88 % des patients). Pour les effets indésirables de l’irinotécan en association avec le cétuximab, se référer aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Pour avoir des informations sur les effets indésirables de l’association avec le bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ; fréquents, tous grades : réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ; fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus. Se référer aux Résumés des caractéristiques du produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés à l’administration d’irinotécan, ont été rapportés chez 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie et chez 145 patients traités par irinotécan en association avec le 5FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Les effets indésirables dose limitants les plus fréquents (≥ 1/10) d'irinotécan sont une diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et des anomalies hématologiques notamment une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie.

Les effets indésirables ont été résumés dans le tableau suivant selon la convention de fréquence MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Très rare : < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classe de systèmes d’organes
Fréquence	Effets indésirables
Affections gastro‑intestinales
Très fréquent	· Diarrhée tardive sévère · Nausées et vomissements sévères en cas de monothérapie
Fréquent	· Nausées et vomissements sévères en cas d’association · Épisodes de déshydratation (associés aux diarrhées et/ou de vomissements) · Constipation due à l'irinotécan et/ou au lopéramide
Peu fréquent	· Colite pseudomembraneuse (un cas à Clostridium difficile confirmé par bactériologie) · Insuffisance rénale, hypotension ou collapsus cardiovasculaire résultant de la déshydratation associée aux diarrhées et/ou vomissements · Occlusion intestinale, iléus, hémorragies gastro‑intestinales
Rare	· Colite, incluant typhlite, colite ischémique et ulcéreuse · Perforation intestinale · Autres effets bénins incluant anorexie, douleur abdominale et mucosite · Pancréatite symptomatique ou asymptomatique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	· Neutropénie (réversible et non cumulative) · Anémie · Thrombocytopénie en cas de traitement en association · Épisodes infectieux en cas de monothérapie
Fréquent	· eutropénie fébrile · Épisodes infectieux en cas de traitement en association · Épisodes infectieux associés à une neutropénie sévère ayant entraîné trois cas de décès · Thrombocytopénie en cas de monothérapie
Très rare	· Un cas de thrombocytopénie périphérique avec développement d’anticorps anti‑plaquettes a été rapporté.
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané
Très fréquent	· Alopécie (réversible)
Peu fréquent	· Réactions cutanées bénignes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	· Fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante en cas de monothérapie
Fréquent	· Fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante en cas de traitement en association · Syndrome cholinergique aigu sévère transitoire (les principaux symptômes ont été définis comme une diarrhée précoce accompagnée et différents autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiements et hypersalivation). · Asthénie
Peu fréquent	· Réactions au site de perfusion
Investigations
Très fréquent	· En association, des élévations transitoires (grade 1 et 2) des taux sériques des transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine, ont été observées en l’absence de métastases hépatiques évolutives
Fréquent	· En monothérapie des élévations transitoires et légères à modérées des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine, ont été observées en l’absence de métastases hépatiques évolutives · En association : élévation transitoire (grade 3) de la bilirubine sérique · Augmentations transitoires et légères à modérées des taux sériques de la créatinine
Rare	· Hypokaliémie et hyponatrémie
Très rare	· Elévation des taux d’amylase et/ou de lipase
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	· Pneumopathie interstitielle avec infiltrats pulmonaires · Effets précoces, tels que dyspnée
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	· Réactions allergiques légères
Rare	· Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes
Infections et infestations
Peu fréquent	· Une insuffisance rénale, une hypotension ou une insuffisance cardiovasculaire ont été observés chez des patients atteints d’une septicémie
Affections cardiaques
Rare	· Hypertension pendant ou après la perfusion
Affections musculo‑squelettiques et systémiques
Rare	· Effets précoces, tels que contraction musculaire ou crampes et une paresthésie
Affections du système nerveux
Très rare	· Troubles transitoires de l’élocution
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare	· Syndrome de lyse tumorale

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l’administration) constitue une toxicité dose-limitante de l’irinotécan.

Une diarrhée sévère a été observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables. Le délai médian d’apparition de la première selle liquide était de 5 jours après la perfusion d’irinotécan.

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Des nausées et vomissements sévères ont été observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères a été observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements ont été rapportés.

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’insuffisance cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements.

Une constipation relative à l’irinotécan et/ou au lopéramide a été observée :

De rares cas d’occlusion intestinale, d’iléus ou d’hémorragie gastro-intestinale et de rares cas de colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses ont été rapportés. De rares cas de perforations intestinales ont été rapportés. D’autres effets peu sévères incluant anorexie, douleurs abdominales et mucosite ont été également observés.

De rares cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique liés au traitement par irinotécan ont été observés.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian d’apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Une neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se sont compliqués d’une neutropénie < 1 000 cellules/mm³ dont 7,6 % d’une neutropénie < 500 cellules/mm³.

Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ont entraîné deux décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000/mm3, soit 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

Une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³) chez 9,8 % des patients.

Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se sont compliqués d’une neutropénie < 1 000 cellules/mm³ dont 2,7 % d’une neutropénie < 500 cellules/mm³.

Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles) et ont entraîné un décès dans un cas.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (< 50 000 cellules/mm3) n’a été observée.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes a été rapporté dans l’expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’insuffisance cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints d’infection systémique grave.

Un syndrome cholinergique aigu sévère transitoire a été observé chez 9 % des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes étaient définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion d’irinotécan. Ces symptômes disparaissent après administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

L’asthénie a été sévère chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association. L’imputabilité à l’irinotécan n’est pas clairement établie. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association.

Des réactions légères au site de perfusion ont été rapportées peu fréquemment.

De rares cas d’hypertension pendant ou après la perfusion ont été rapportés.

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents au cours du traitement par l’irinotécan. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

L’alopécie est très fréquente et réversible. Des réactions cutanées d’intensité légère ont été rapportées peu fréquemment.

Des réactions allergiques d’intensité légère et peu fréquentes, et de rares cas de réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde ont été rapportés.

Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.

En monothérapie, une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de la bilirubine a été observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l’absence de métastases hépatiques évolutives.

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de créatinine a été observée chez 7,3 % des patients.

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) de l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l’absence de métastases hépatiques évolutives. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l’amylase et/ou de la lipase a été rapportée.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et à des vomissements ont été rapportés.

De très rares cas de troubles du langage transitoires associés aux perfusions d’irinotécan ont été rapportés après la mise sur le marché.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus significatifs rapportés étaient une neutropénie sévère et une diarrhée sévère. Il n’existe aucun antidote connu à l’irinotécan. Un traitement symptomatique de soutien intensif doit être mis en place pour prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et pour traiter les éventuelles complications infectieuses.

L’irinotécan est un dérivé hémisynthétique de la camptothécine. Il s’agit d’un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase I. Il est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en SN‑38, qui s’est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines et humaines. L’inhibition de l’ADN topisomérase I par l’irinotécan ou le SN‑38 induit des lésions simple brin de l’ADN qui bloquent la fourche de réplication de l’ADN et qui sont responsables de l’activité cytotoxique. Cette activité cytotoxique est fonction du temps et elle est spécifique de la phase S.

In vitro, l’irinotécan et le SN‑38 ne sont pas significativement reconnus par la P‑glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l’irinotécan possède un large spectre d’activité antitumorale in vivo sur des modèles tumoraux murins (adénocarcinome du canal pancréatique P03, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51), et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co‑4, adénocarcinome mammaire Mx‑1, adénocarcinomes gastriques ST‑15 et SC‑16). L’irinotécan est également actif sur des tumeurs exprimant la P‑glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l’irinotécan non lié à son activité antitumorale, est l’inhibition de l’acétylcholinestérase.

Une étude de phase III a été menée chez 385 patients atteints de cancer colorectal métastatique non préalablement traités et recevant soit un schéma d’administration toutes les 2 semaines (voir rubrique 4.2), soit un schéma d’administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l’administration d’irinotécan à 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d’une perfusion d’acide folinique (200 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures) et de 5‑fluorouracile (400 mg/m² en bolus intraveineux suivi par 600 mg/m² en perfusion intraveineuse de 22 heures). Au jour 2, l’acide folinique et le 5‑fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l’administration d’irinotécan à 80 mg/m² est suivie d’une perfusion d’acide folinique (500 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures) puis de 5‑fluorouracile (2 300 mg/m² en perfusion intraveineuse de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l’étude de traitement en association avec les deux schémas décrits ci‑dessus, l’efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 198 patients traités.

Dans le schéma hebdomadaire, l’incidence des diarrhées sévères était de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L’incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm³) était de 5,8 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive de l’indice de performance était significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p = 0,046).

	Régime d’association (n = 198)	Schéma hebdomadaire (n = 50)	Schéma toutes les 2 semaines (n = 148)
Taux de réponse [%]	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
valeur de p	< 0,001	0,045	0,005
Temps médian jusqu’à progression [mois]	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
valeur de p	< 0,001	NS	0,001
Durée médiane de réponse [mois]	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
valeur de p	NS	0,043	NS
Durée médiane de réponse et de stabilisation [mois]	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
valeur de p	< 0,001	NS	0,003
Temps médian jusqu’à échec du traitement [mois]	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
valeur de p	0,0014	NS	< 0,001
Survie médiane [mois]	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
valeur de p	0,028	NS	0,041
* population par protocole : 5FU = 5‑fluorouracile ; AF = acide folinique ; NS = non significatif

La qualité de vie a été évaluée dans cette étude de phase III à l’aide du questionnaire EORTC QLQ‑C30. Le délai jusqu’à la détérioration définitive a été constamment plus long dans les groupes irinotécan. L’évolution du score global de Qualité de vie a été légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association, bien que non significative, montrant que l’irinotécan en association est efficace sans affecter la qualité de vie.

Une étude de phase III randomisée en double aveugle, activement contrôlé, a évalué le bévacizumab en association avec irinotécan/5FU/AF comme traitement de première ligne pour le carcinome métastatique du côlon ou du rectum (étude AVF2107g). L’addition du bévacizumab à l’association irinotécan/5FU/AF a résulté en une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, tel que mesuré par la survie globale, a été observé dans tous les sous‑groupes de patients prédéfinis, incluant ceux définis par l'âge, le sexe, l'indice de performance, la localisation de la tumeur primaire, le nombre d’organes impliqués et la durée de la maladie métastatique. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab.

Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont résumés dans le tableau suivant :

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5‑fluorouracile/acide folinique (5FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64 % présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

	Groupe 1 Irinotécan/5FU/AF/placebo	Groupe 2 Irinotécan/5FU/AF/bévacizumab^a
Nombre de patients	411	402
Survie globale
Temps médian [mois]	15,6	20,3
Intervalle de confiance à 95 %	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Hazard ratio^b		0,660
valeur de p		0,00004
Survie sans progression
Temps médian [mois]	6,2	10,6
Hazard ratio^b		0,54
valeur de p		< 0,0001
Taux de réponse globale
Taux [%]	34,8	44,8
Intervalle de confiance à 95 %	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
valeur de p		0,0036
Durée de réponse
Temps médian [mois]	7,1	10,4
25–75^ème percentile [mois]	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0
^a 5 mg/kg toutes les 2 semaines ; ^b Par rapport au groupe témoin.

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1 000 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à des intervalles de 3 semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95 % : 5,1-6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95 % : 7,0-8,3 mois) pour XELIRI (p = 0,0002).

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l'irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique.

115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période sans traitement de 7 jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à l'oxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période sans traitement de 7 jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines).

La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80 % (XELIRI plus bévacizumab) versus 74 % (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45 % (XELOX plus bévacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Essais de phase III	Irinotécan versus soins palliatifs			Irinotécan versus 5‑fluorouracile (5FU)
	Irinotécan	Soins palliatifs	Valeur de p	Irinotécan	5FU	Valeur de p
Nombre de patients	183	90		127	129
Survie sans progression à 6 mois (%)	NA	NA		33,5	26,7	0,03
Survie à 1 an (%)	36,2	13,8	0,0001	44,8	32,4	0,0351
Survie médiane (mois)	9,2	6,5	0,0001	10,8	8,5	0,0351
NA = non applicable

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, pendant 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines et la survie médiane était de 10 mois.

Un profil de sécurité similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan

L’efficacité du cétuximab en association avec l'irinotécan a été étudiée dans deux études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60 %, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky ≥ 80 %, ont reçu l'association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant.

L’efficacité de l’association du cétuximab et de l’irinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n’a été démontré (Hazard ratio 0,91 ; p = 0,48).

L’intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (ex. neutropénie et diarrhée) est liée à l’exposition (AUC) à la molécule mère et au métabolite SN‑38. Des corrélations significatives ont été observées entre l’apparition de la toxicité hématologique (diminution du taux de globales blancs et de polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la diarrhée et les valeurs de l’AUC de l’irinotécan et du métabolite SN‑38 en monothérapie.

L’UDP glucuronosyltransférase‑1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN‑38, le métabolite actif de l’irinotécan, en SN‑38 glucuronide (SN‑38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les individus. L’une des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d’autres déficiences congénitales dans l’expression de l’UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler‑Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler‑Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes avec l’allèle UGT1A1*28 et/ou variants UGT1A1*6 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration d’irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m²). Aucun lien n’a été établi entre le génotype de l’UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par l’irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28 et/ou l’UGT1A1*6 doivent recevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance destinée à déceler d’éventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d’irinotécan chez les patients ayant déjà fait l’expérience d’une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l’utilité clinique du génotypage de l’UGT1A1.

Au cours d’une étude de phase I chez 60 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, l’irinotécan a montré un profil d’élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne était de 15 L/h/m² et le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) était de 157 L/m². La demi‑vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et la demi‑vie terminale de 14,2 heures. Le SN‑38 a montré un profil d’élimination biphasique avec une demi‑vie d’élimination terminale moyenne de 13,8 heures. A la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m², les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l’irinotécan et du SN‑38 ont été de 7,7 µg/mL et 56 ng/mL, respectivement, et les valeurs moyennes de l’aire sous la courbe (AUC) ont été de 34 µg·h/mL et de 451 ng·h/mL, respectivement. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée avec le SN‑38.

Une étude pharmacocinétique de population de l’irinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, traités avec des doses et des schémas thérapeutiques différents au cours d’essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient similaires à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l’exposition à l’irinotécan et au SN‑38 augmente proportionnellement avec la dose d’irinotécan administrée ; leur pharmacocinétique étant indépendante du nombre de cycles antérieurs et du schéma d’administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l’irinotécan et du SN‑38 était d’environ 65 % et 95 %, respectivement.

L’équilibre de masse et les études de métabolisme avec du médicament marqué C¹⁴ ont montré que plus de 50 % de la dose d’irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

· l’hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif SN‑38. Le SN‑38 étant principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d’irinotécan). Le SN‑38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

· Les oxydations dépendantes des enzymes du cytochrome P450 3A aboutissant à l’ouverture extérieure du noyau pipéridine avec formation d’APC (dérivé de l’acide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé de l’amine primaire) (voir rubrique 4.5).

L’irinotécan inchangé est l’entité principale retrouvée dans le plasma, suivie par l’APC, le SN‑38 glucuroconjugué et le SN‑38. Seul le SN‑38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d’irinotécan est diminuée d’environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, une dose de 200 mg/m² d’irinotécan entraîne une exposition plasmatique au médicament comparable à celle observée avec une dose de 350 mg/m² chez des patients cancéreux ayant des paramètres hépatiques normaux.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (ce qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l’homme), aucune tumeur imputable au traitement n’a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou à dose répétée avec l’irinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétique et lymphatique. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose dépendante et réversible.

L’irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l’homme. Chez le rat, les petits, nés d'animaux traités, ayant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été relevé chez les petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution du poids du placenta ainsi qu’une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies de comportement de la progéniture ont été notés.

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée jusqu’à 6 heures à température ambiante (environ 25 °C) et éclairage ambiant ou pendant 48 heures en cas de conservation au réfrigérateur (environ 2 °C – 8 °C).

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 6 heures à température ambiante ou 24 heures si la température est comprise entre 2 °C et 8 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacon en verre brun de 2 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutyle revêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de un flacon.

Flacon en verre brun de 5 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutyle revêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de un flacon.

Flacon en verre brun de 15 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutyle revêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de un flacon.

Flacon en verre brun de 25 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutyle revêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de un flacon.

Flacon en verre brun de 50 mL avec un bouchon en caoutchouc halobutyle revêtu d’un fluoropolymère inerte sur la surface interne. Boîte de un flacon.

Comme avec les autres agents antinéoplasiques, IRINOTECAN MEDAC doit être préparé et manipulé avec précaution.

En cas de contact de la peau avec IRINOTECAN MEDAC, solution à diluer pour perfusion ou de la solution reconstituée pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement avec de l’eau et du savon. En cas de contact des muqueuses avec IRINOTECAN MEDAC solution à diluer pour perfusion ou de la solution reconstituée pour perfusion, laver immédiatement avec de l’eau.

Comme tous les autres médicaments injectables, la solution pour perfusion IRINOTECAN MEDAC doit être préparée en conditions aseptiques (voir rubrique 6.3).

En présence d’un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être éliminé conformément aux procédures habituelles d’élimination des agents cytotoxiques.

A l’aide d’une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution à diluer pour perfusion IRINOTECAN MEDAC, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l’injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, soit une solution de glucose à 5 %. Mélanger ensuite soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l’administration doit être éliminé conformément aux procédures hospitalières en vigueur relatives aux agents cytotoxiques.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Variable/statistique	Population totale		Population avec gène KRAS de type sauvage
	Cétuximab plus FOLFIRI (N = 599)	FOLFIRI (N = 599)	Cétuximab plus FOLFIRI (N = 172)	FOLFIRI (N = 176)
ORR
IC 95 %	46,9 (42,9-51,0)	38,7 (34,8-42,8)	59,3 (51,6-66,7)	43,2 (35,8-50,9)
Valeur de p	0,0038		0,0025
PFS
Hazard ratio (IC 95 %)	0,85 (0,726-0,998)		0,68 (0,501-0,934)
Valeur de p	0,0479		0,0167
IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

Étude	n	ORR		DCR		PFS (mois)		OS (mois)
		n (%)	IC 95 %	n (%)	IC 95 %	Médiane	IC 95 %	Médiane	IC 95 %
Cétuximab + irinotécan
EMR 62 202‑007	218	50 (22,9)	17,5- 29,1	121 (55,5)	48,6- 62,2	4,1	2,8-4,3	8,6	7,6-9,6
IMCL CP02‑9923	138	21 (15,2)	9,7- 22,3	84 (60,9)	52,2- 69,1	2,9	2,6-4,1	8,4	7,2-10,3
Cétuximab
EMR 62 202‑007	111	12 (10,8)	5,7-18,1	36 (32,4)	23,9-42,0	1,5	1,4-2,0	6,9	5,6-9,1
DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, durée de survie sans progression