Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/01/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVODOPA BENSERAZIDE TEVA 100 mg/25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une gélule contient 100 mg de lévodopa et 25 mg de bensérazide sous forme de chlorhydrate de bensérazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule N°2 contenant des granulés de couleur blanchâtre à brun clair, avec une coiffe opaque rose portant la mention « 125 », et un corps opaque bleu portant la mention « BL », imprimées verticalement à l'encre noire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie et la fréquence d'administration sont variables et seules des recommandations peuvent être données. La dose dépend de la sévérité des symptômes extrapyramidaux et de la tolérance individuelle. Des doses élevées en prise unique doivent être évitées.

Le traitement doit être instauré à faible dose et la posologie augmentée progressivement afin de limiter les effets indésirables et ne pas compromettre une possible réponse clinique satisfaisante.

Posologie habituelle

Lorsque ce dosage n'est pas adapté à la posologie, il existe d'autres dosages du médicament.

Patients n'ayant jamais été traités par lévodopa

	Dose de lévodopa	Dose de bensérazide
Dose initiale	100 - 200 mg	25 - 50 mg
Augmentation tous les 3 à 7 jours de	50-100 mg	12,5-25 mg
Dose maximale	800 mg	200 mg

Au début du traitement, chaque prise ne devra pas dépasser 50 mg/12,5 mg. Par la suite, la dose quotidienne devra être fractionnée en au moins 4 prises.

En cas de survenue d'effets indésirables (voir rubrique 4.8), la dose ne doit plus être augmentée ou elle peut être temporairement diminuée et elle pourra ensuite être de nouveau augmentée plus lentement. En cas d'effets indésirables gastro-intestinaux, des antiémétiques, par exemple du dompéridone, peuvent être administrés.

La dose efficace usuelle est de 400-800 mg de lévodopa/100-200 mg de bensérazide par jour en plusieurs prises, chez la plupart des patients une dose ne dépassant pas 600 mg de lévodopa/150 mg de bensérazide par jour est suffisante.

L'effet optimal est généralement observé en une à trois semaines, mais l'effet thérapeutique total peut ne pas être visible avant un certain délai. Il est donc recommandé d'attendre plusieurs semaines avant d'envisager des augmentations de la posologie supérieures à l'intervalle de doses moyen.

En cas d'absence d'amélioration satisfaisante, la dose pourra être augmentée mais avec prudence, et à une fréquence mensuelle. Il est rarement nécessaire d'administrer plus de 800 mg de lévodopa/200 mg de bensérazide par jour.

Le traitement doit être poursuivi pendant six mois au moins avant de conclure à un échec en raison de l'absence de réponse clinique.

Patients préalablement traités par lévodopa

La lévodopa en monothérapie doit être arrêtée pendant 12 heures au moins avant le début du traitement par Lévodopa/Bensérazide. La dose de lévodopa administrée en association avec le bensérazide doit être équivalente à 20 % environ de la dose antérieure de lévodopa pour obtenir un effet clinique comparable. Le patient doit être surveillé pendant une semaine et si nécessaire, la posologie doit ensuite être augmentée comme il est expliqué pour les nouveaux patients.

Patients préalablement traités par d'autres associations de lévodopa et d'inhibiteurs de la décarboxylase

Le traitement antérieur doit être arrêté pendant 12 heures. Afin de minimiser le risque d'effets dus à l'arrêt de la lévodopa, il peut être préférable d'arrêter le traitement antérieur la nuit et de débuter le traitement par Lévodopa/Bensérazide le matin suivant. La dose initiale et les augmentations de posologie sont identiques à celles indiquées pour les patients n'ayant jamais été traités par lévodopa.

L'association Lévodopa/Bensérazide peut être administrée chez des patients qui reçoivent déjà un autre traitement antiparkinsonien. Dès que l'effet thérapeutique de Lévodopa/Bensérazide devient manifeste, la posologie de l'autre traitement doit être évaluée et elle sera diminuée progressivement ou le traitement sera arrêté si nécessaire.

Recommandations posologiques particulières

Chez les patients présentant des fluctuations sévères, il peut être utile de fractionner la dose totale en prises plus fréquentes de doses plus faibles (plus de quatre fois par jour), sans modifier toutefois la dose quotidienne totale.

Sujets âgés

La posologie doit être augmentée progressivement chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

L'expérience chez l'enfant et l'adolescent est limitée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.

Mode d'administration et durée du traitement

Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières et elles ne doivent pas être mâchées.

Lorsque cela est possible, l'administration de Lévodopa/Bensérazide doit avoir lieu 30 minutes à 1 heure après un repas. Les effets indésirables gastro-intestinaux, qui surviennent essentiellement au début du traitement, peuvent être atténués en prenant le médicament avec des aliments ou une boisson, ou en augmentant très progressivement la posologie.

Le traitement par Lévodopa/Bensérazide est généralement un traitement au long cours (traitement substitutif).

S'il est bien toléré, sa durée n'est pas limitée.

4.3. Contre-indications

LEVODOPA BENSERAZIDE TEVA ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

· hypersensibilité à la lévodopa, au bensérazide ou à l'un des excipients;

· hyperthyroïdie sévère, tachycardie ou phéochromocytome;

· maladie endocrinienne, cardiaque, hépatique ou rénale sévère;

· psychoses endogènes ou exogènes;

· traitement par la réserpine ou par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs (voir rubrique 4.5). L'administration de ces IMAO doit être interrompue deux semaines au moins avant le début du traitement par Lévodopa/Bensérazide;

· glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lévodopa/Benzérazide n'est pas indiqué dans le traitement des syndromes extrapyramidaux d'origine médicamenteux ou dûs à la Chorée de Huntington.

Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique, hématopoïétique et rénale pendant un traitement de longue durée par Lévodopa/Bensérazide, et plus fréquemment en début de traitement.

La fonction circulatoire et l'électrocardiogramme (ECG) doivent être surveillés régulièrement chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'arythmies cardiaques ou de troubles coronariens.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique, en particulier au début du traitement. Un traitement peut être nécessaire en cas d'hypotension orthostatique symptomatique.

Les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-intestinal, de convulsions ou d'ostéomalacie doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.

L'administration prudente de Lévodopa/Bensérazide est possible chez des patients présentant un glaucome chronique à angle ouvert, si la pression intraoculaire est bien contrôlée. Il est recommandé de surveiller régulièrement la pression intraoculaire pendant le traitement.

La glycémie doit être contrôlée plus fréquemment chez les patients diabétiques et la posologie du traitement antidiabétique doit être adaptée en conséquence.

Tous les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter des modifications de l'état psychique et une dépression avec ou sans idées suicidaires. Une dépression peut survenir pendant le traitement par Lévodopa/Bensérazide, mais elle peut également être causée par la maladie sous-jacente.

Un comportement de jeu pathologique, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été décrites chez des patients parkinsoniens traités par des agonistes de la dopamine, y compris la lévodopa.

L'arrêt brutal de Lévodopa/Bensérazide après un traitement au long cours avec des médicaments contenant de la lévodopa peut provoquer un syndrome de sevrage de la lévodopa (« syndrome malin des neuroleptiques ») (avec hyperthermie, rigidité musculaire, troubles psychologiques dans certains cas et augmentation de la créatinine phosphokinase sérique) ou des crises akinétiques; ces syndromes peuvent être potentiellement fatales. Par conséquent, si elle est indiquée, la fenêtre thérapeutique de la lévodopa ne doit être effectuée qu'en milieu hospitalier.

Lévodopa/Bensérazide peut provoquer une fatigue et dans de rares cas, une somnolence diurne excessive et un endormissement soudain, parfois sans prodromes; les patients doivent donc être avertis d'être particulièrement prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Les patients ayant présenté une somnolence diurne excessive et des épisodes d'endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses. Chez ces patients, une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement peuvent être envisagés (voir rubrique 4.8).

Si une anesthésie générale doit être pratiquée, le traitement par Lévodopa/Bensérazide peut être poursuivi tant que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement par Lévodopa/Bensérazide doit être interrompu temporairement, il pourra être repris à la posologie antérieure dès que la consommation de liquides sera autorisée.

Lorsque le traitement a été interrompu pendant des durées plus longues, la posologie doit à nouveau être adaptée progressivement; dans de nombreux cas cependant, les patients peuvent revenir rapidement à leur dose thérapeutique antérieure.

Si un patient doit subir une intervention chirurgicale en urgence sans que le traitement par Lévodopa/Bensérazide ait été suspendu, l'halothane doit être évité pour l'anesthésie.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les sujets prédisposés.

L'expérience chez les patients de moins de 25 ans est limitée.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'antipsychotiques inhibant les récepteurs dopaminergiques, notamment les antagonistes des récepteurs D2, les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter une perte de l'effet antiparkinsonien ou une aggravation des symptômes parkinsoniens (voir rubrique 4.5).

La lévodopa pourrait favoriser la survenue de mélanome malin. C'est pourquoi il est recommandé de ne pas utiliser Lévodopa/Bensérazide chez des patients ayant eu ou souffrant d'un mélanome malin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

L'administration concomitante de trihexyphénidyle et de Lévodopa/Bensérazide diminue la vitesse d'absorption de la lévodopa.

Le sulfate ferreux diminue le pic plasmatique et l'aire sous la courbe (ASC) de la lévodopa de 30 à 50 %. Les modifications pharmacocinétiques observées pendant un traitement concomitant avec du sulfate ferreux semblent atteindre la significativité clinique chez certains, mais pas chez tous les patients.

Le métoclopramide augmente la vitesse d'absorption de la lévodopa.

Interactions pharmacodynamiques

Substances agissant sur le système moteur extrapyramidal

Associations contre-indiquées

+ Opiacés, antihypertenseurs à base de réserpine et neuroleptiques (à l'exception de la clozapine)

Peuvent diminuer l'effet de Lévodopa/Bensérazide. L'association de Lévodopa/Bensérazide et de neuroleptiques est contre-indiquée. Si elle est nécessaire, il convient d'administrer la dose minimale des deux produits.

+ IMAO

Lévodopa/Bensérazide ne doit pas être co-administré avec des inhibiteurs de la MAO non sélectifs. L'utilisation d'IMAO-B purs (par exemple la sélégiline, jusqu'à 10 mg par jour) ou d'IMAO-A sélectifs (par exemple le moclobémide) n'est pas contre-indiquée. Dans certains cas, la sélégiline peut augmenter l'effet antiparkinsonien de la lévodopa, sans induire d'interactions dangereuses.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO-A et de la MAO-B est équivalente à l'action d'un inhibiteur non sélectif de la MAO. Ces associations ne doivent donc pas être administrées avec Lévodopa/Bensérazide.

L'administration concomitante d'inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la MAO (par exemple la tranylcypromine) peut provoquer une crise hypertensive qui peut durer jusqu'à deux semaines après l'arrêt de l'IMAO.

+ Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée en cas d'administration d'associations de lévodopa et d'un inhibiteur de la décarboxylase à des patients recevant un traitement antihypertenseur. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'agent antihypertenseur.

+ Sympathomimétiques

Lévodopa/Bensérazide ne doit pas être administré avec des sympathomimétiques. L'association peut augmenter l'effet de l'agent sympathomimétique. Si cette association est nécessaire, la fonction cardiovasculaire doit être surveillée et la posologie de l'agent sympathomimétique doit être diminuée.

+ Autres antiparkinsoniens

Lévodopa/Bensérazide peut être associé à d'autres médicaments antiparkinsoniens connus (par exemple agonistes dopaminergiques, amantadine, anticholinergiques), en diminuant si nécessaire la posologie de Lévodopa/Bensérazide ou de l'autre médicament. En cas d'instauration d'un traitement adjuvant par un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT), il peut être nécessaire de diminuer la dose de Lévodopa/Bensérazide. Les anticholinergiques ne doivent pas être arrêtés brutalement lorsqu'un traitement par Lévodopa/Bensérazide est instauré car l'effet de la lévodopa n'apparaît qu'après un certain temps.

Repas riches en protéines

Les repas riches en protéines peuvent diminuer l'effet de Lévodopa/Bensérazide.

Modifications des résultats des examens biologiques

Lévodopa/Bensérazide peut interagir avec plusieurs tests diagnostiques:

· dosages: catécholamine, créatinine, acide urique, glucose, phosphatase alcaline, sérum glutamate oxaloacétique transaminase (SGOT, aspartate transaminase, ASAT), sérum glutamate pyruvate transaminase (SGPT, alanine transaminase, ALAT), lactate déshydrogénase (LDH) et bilirubine;

· une augmentation des taux d'azote uréique du sang a été observée avec Lévodopa/Bensérazide;

· résultats faux positifs lors du dosage des corps cétoniques sur bandelette réactive (la réaction n'est pas modifiée en cas d'ébullition de l'urine);

· résultats faux négatifs du dosage de la glycosurie par la méthode à la glucose oxydase;

· résultats faux positifs du test de Coombs.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles concernant l'utilisation de Lévodopa/Bensérazide chez la femme enceinte sont insuffisants. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'embryon ou le fœtus n'est pas connu.

Lévodopa/Bensérazide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus. Il est préférable de différer l'administration de lévodopa après le premier trimestre; s'il est impossible de différer la mise en route du traitement ou en l'absence d'une autre option thérapeutique, une surveillance prénatale s'impose. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables.

Allaitement

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel en quantités importantes. Il a été démontré que la lactation est supprimée pendant le traitement par la lévodopa. L'innocuité de la lévodopa et du bensérazide chez le nourrisson n'est pas connue. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lévodopa/Bensérazide.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Il convient de recommander aux patients qui présentent une somnolence diurne excessive ou des épisodes d'endormissement soudain pendant le traitement par Lévodopa/Bensérazide de ne pas conduire ou utiliser des machines pouvant les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie à l'aide de la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000; <1/100), rare (≥1/10000; < 1/1000), très rare (<1/10000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare	Leucopénie transitoire, anémie hémolytique, thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare	Augmentation du taux d'azote uréique du sang (BUN)
Affections psychiatriques
Rare	Hallucinations, désorientation temporelle
Très rare	Agitation, anxiété, troubles du sommeil, délires, humeur dépressive*, anorexie
Fréquence indéterminée	Exaltation légère, somnolence, agressivité, manifestation des psychoses latentes Des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes de la dopamine, y compris la lévodopa, notamment à des doses élevées, ont présenté des signes de comportement de jeu pathologique, d'augmentation de la libido et d'hypersexualité, généralement réversibles après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.
Affections du système nerveux
Fréquent	Fluctuations de la réponse thérapeutique, telles que réactions de « freezing », phénomènes de « fin de dose » et « on-off », dyskinésies, mouvements involontaires (choréiformes ou athétosiques)*,
Très rare	Somnolence diurne excessive, épisodes d'endormissement
Affections cardiaques
Très rare	Arythmies
Affections vasculaires
Très rare	Hypotension orthostatique*
Affections gastro-intestinales
Très rare	Agueusie, dysgueusie, nausées, vomissements, diarrhées
Fréquence indéterminée	Hémorragies digestives
Affections hépatobiliaires
Très rare	Elévation des transaminases et des phosphatases alcalines
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare	Réactions allergiques cutanées telles que prurit, rash
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare	Coloration des urines*
Fréquence indéterminée	Urémie
Autres
Fréquence indéterminée	Bouffées vasomotrices, hypersudation

*voir sous-rubrique b)

**voir rubrique 4.4

b) Les effets indésirables fréquents en début de traitement (perte d'appétit, nausées, vomissements, modifications du goût), peuvent généralement être soulagés en prenant Lévodopa/Bensérazide avec des aliments ou une boisson ou en augmentant la dose plus progressivement.

Les mouvements involontaires (choréiformes ou athétosiques par exemple) qui peuvent apparaître aux stades avancés de la maladie peuvent être contrôlés en réduisant la posologie.

Des fluctuations de la réponse thérapeutique (« freezing », phénomènes de « fin de dose » et « on-off ») peuvent apparaître après un traitement prolongé et elles sont généralement atténuées ou plus tolérables lorsque la dose quotidienne est fractionnée en prises plus fréquentes au cours de la journée. On peut ensuite essayer d'augmenter la dose de lévodopa par paliers pour améliorer l'efficacité du traitement.

Des troubles tels qu'agitation, anxiété, troubles du sommeil, hallucinations, délires et désorientation temporelle peuvent survenir, notamment chez les sujets âgés et chez les patients ayant des antécédents de tels troubles.

En général, l'hypotension artérielle orthostatique peut être soulagée en réduisant la dose de Lévodopa/Bensérazide.

Une légère coloration des urines peut se produire, généralement de couleur brun-rouge et s'assombrissant à la lumière.

4.9. Surdosage

Symptômes d'un surdosage

Le surdosage est caractérisé par des symptômes ayant un profil d'événements indésirables plus sévère, essentiellement une augmentation des dyskinésies, une confusion, des hallucinations et des troubles du sommeil. Dans de rares cas, des nausées, des vomissements et des arythmies ont été observés après un surdosage par Lévodopa/Bensérazide.

Traitement d'un surdosage

Les mesures suivantes doivent être prises en cas de surdosage aigu par Lévodopa/Bensérazide: lavage gastrique immédiat, surveillance intensive, maintien des fonctions vitales et surveillance étroite de la fonction cardiaque. Les troubles du rythme cardiaque peuvent nécessiter l'administration d'agents antiarythmiques, par exemple des bêta-bloquants. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agent antiparkinsonien, lévodopa et inhibiteur de la décarboxylase, Code ATC: N04BA02.

La lévodopa, un acide aminé, est utilisée pour pallier le déficit en dopamine dans la maladie de Parkinson.

Etant donné que 95 % au moins de la lévodopa administrée par voie orale est décarboxylée dans les organes autres que le cerveau (intestins, foie, reins, cœur, estomac), seule une fraction faible atteint le système nerveux central après l'administration de lévodopa en monothérapie. L'accumulation extracérébrale de dopamine et des substances adrénergiques correspondantes entraînent de nombreux effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires lorsque la lévodopa est utilisée en monothérapie.

Aux doses thérapeutiques, le bensérazide, un inhibiteur de la décarboxylase, ne traverse la barrière hémato-encéphalique qu'en faibles quantités (moins de 6 % de la concentration plasmatique). L'administration concomitante de bensérazide inhibe presque totalement la décarboxylation périphérique de la lévodopa (en particulier dans la muqueuse intestinale). Par conséquent, la dose de lévodopa nécessaire pour induire un effet clinique comparable peut être réduite de près de 20 % par rapport à la dose en monothérapie. Les effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires de l'accumulation périphérique de dopamine sont également fortement réduits.

Le bensérazide, l'un des composants de l'association, peut augmenter la concentration de prolactine, du fait de l'inhibition de la décarboxylation.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La lévodopa est absorbée essentiellement dans l'intestin grêle proximal, quelque soit le niveau. La concentration plasmatique maximale est atteinte une heure environ après l'administration de la formulation à libération immédiate. Le pic plasmatique et l'ASC de la lévodopa augmentent de façon dose-dépendante dans la fourchette de doses allant de 50 mg à 200 mg.

Les aliments diminuent la vitesse et le taux d'absorption de la lévodopa. La C_max est diminuée d'environ 30 % et le T_max est multiplié par 2 ou 3 après l'ingestion d'un repas classique. L'absorption est diminuée d'environ 15 % lorsque la lévodopa est prise avec des aliments. L'absorption de la lévodopa est influencée par les modifications du délai de vidange gastrique.

Distribution

La lévodopa traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE) par un mécanisme de transport saturable. Elle n'est pas liée aux protéines plasmatiques. Son volume de distribution est de 57 litres. L'ASC de la lévodopa dans le liquide céphalo-rachidien représente 12 % de l'ASC plasmatique.

Contrairement à la lévodopa, le bensérazide ne traverse pas la BHE aux doses thérapeutiques. Les concentrations les plus élevées de bensérazide sont observées dans les reins, les poumons, l'intestin grêle et le foie. Le bensérazide traverse la barrière placentaire.

Métabolisme

La lévodopa est métabolisée essentiellement par décarboxylation, O-méthylation, transamination et oxydation.

La principale voie métabolique est la décarboxylation en dopamine par la décarboxylase, un acide aminé aromatique. Ses principaux métabolites sont l'acide homovanillique et l'acide dihydroxyphénylacétique. La méthylation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa par la COMT est une voie secondaire. La demi-vie d'élimination de la 3-O-méthyldopa est de 15 heures. Il se produit donc une accumulation de ce métabolite chez les patients qui reçoivent des doses thérapeutiques de Lévodopa/Bensérazide.

L'administration concomitante de lévodopa et de bensérazide diminue la décarboxylation périphérique. Cela se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques d'acides aminés (lévodopa, 3-O-méthyldopa) et une diminution des concentrations plasmatiques de catécholamines (dopamine, noradrénaline) et des acides à groupe phénylcarbonyle (acide homovanillique, acide dihydroxyphénylacétique).

Le bensérazide est hydrolysé en trihydroxybenzylhydrazine dans la muqueuse intestinale et le foie. Ce métabolite est un inhibiteur actif de l'acide aminé aromatique décarboxylase.

Elimination

Après l'inhibition de sa décarboxylation périphérique, la demi-vie d'élimination de la lévodopa est d'environ 1,5 heure. Elle est augmentée d'environ 25 % chez les patients parkinsoniens âgés (65 à 78 ans). La clairance de la lévodopa est de 430 ml/mn.

Le bensérazide est excrété presque totalement sous forme de métabolites. Les métabolites sont excrétés essentiellement dans l'urine (64 %) et dans une moindre mesure dans les fèces (24 %).

Biodisponibilité

La biodisponibilité absolue de la lévodopa est de 98 % en moyenne (intervalle 74 % - 112 %) lorsqu'elle est administrée en association avec le bensérazide pour inhiber la décarboxylase périphérique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

Dans les études de toxicité chronique chez le rat, Lévodopa/Bensérazide administré par voie orale a induit des malformations squelettiques dose-dépendantes dues à l'absence de fermeture des disques épiphysaires. Des anomalies osseuses n'ont été observées que chez les animaux en période de croissance et elles ont été causées par le bensérazide. Des augmentations dose-dépendantes des enzymes hépatiques, une dégénérescence adipeuse du foie, un allongement du temps de prothrombine et une diminution du tissu hématopoïétique médullaire ont été observés chez le chien.

Génotoxicité

Les études in vitro de cultures bactériennes et cellulaires montrent que la lévodopa et le bensérazide ont un potentiel génotoxique faible. Il n'a pas été mis en évidence de potentiel génotoxique associé à l'utilisation clinique.

Toxicité sur la reproduction

Les études de Lévodopa/Bensérazide chez le rat n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Des doses maternotoxiques n'ont induit qu'une diminution du poids des fœtus.

Chez le lapin, des doses maternotoxiques de Lévodopa/Bensérazide ont induit une embryolétalité et augmenté les anomalies squelettiques des fœtus. Ces effets toxiques ont été attribués à la lévodopa, sur la base de résultats précédents avec la lévodopa ou avec le bensérazide seuls, qui ont révélé une augmentation des anomalies squelettiques et des malformations cardiovasculaires chez des lapins ayant reçu des doses élevées (maternotoxiques) de lévodopa.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, cellulose microcristalline, povidone K-30, talc, stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule:

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172), érythrosine (E127), indigotine (E132).

Encre d'impression:

Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation