RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/09/2018
FLECAINIDE MICROLABS 50 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, gravés avec « F1 » sur une face et lisse sur l’autre face, avec un diamètre approximatif de 6,5 mm.
4.1. Indications thérapeutiques
Arythmies cardiaques supraventriculaires
Les comprimés d'acétate de flécaïnide sont indiqués dans le traitement et la prévention des récidives des arythmies supraventriculaires symptomatiques et tachycardiques nécessitant un traitement.
Arythmie ventriculaire
Traitement et prévention des récidives des arythmies ventriculaires tachycardiques si elles sont considérées comme menaçant le pronostic vital par les médecins et si d'autres formes de thérapie sont inefficaces ou non tolérées.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent aux adultes :
Le flécaïnide devrait généralement être administré par dose « progressive » ; les « doses de charge » (saturations rapides) ne sont pas recommandées. Les informations posologiques suivantes sont adaptées à un poids corporel de 70 kg. Les indications du traitement par le flécaïnide doivent être respectées (voir ci-dessous).
Adultes sans restriction posologique :
Arythmies supraventriculaires :
La posologie initiale recommandée est de 50 mg d'acétate de flécaïnide deux fois par jour, ce qui équivaut à 1 comprimé d'acétate de flécaïnide deux fois par jour (équivalent à 100 mg d'acétate de flécaïnide par jour).
La posologie moyenne est de 200 mg d'acétate de flécaïnide par jour.
Si nécessaire, par exemple en cas de poids corporel plus élevé, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 300 mg d'acétate de flécaïnide par jour.
Arythmies ventriculaires :
La posologie initiale recommandée pour le contrôle rapide des arythmies ventriculaires considérées comme menaçant le pronostic vital chez les patients pesant 70 kg est de 100 mg d'acétate de flécaïnide deux fois par jour, ce qui équivaut à 2 comprimés d'acétate de flécaïnide deux fois par jour (équivalent à 200 mg d'acétate de flécaïnide par jour).
Si nécessaire, cette dose peut être augmentée progressivement, sous contrôles répétés de l’ECG, jusqu'à une dose maximale de 150 mg d'acétate de flécaïnide deux fois par jour (équivalant à 300 mg d'acétate de flécaïnide par jour).
Dans ce cas, les comprimés avec un dosage plus élevé (100 mg d'acétate de flécaïnide) sont disponibles.
Pour les patients ayant un poids corporel significativement différent de 70 kg ou dans les cas où il est nécessaire de contrôler rapidement l'arythmie, la dose quotidienne maximale peut être augmentée à 400 mg.
L'augmentation de la dose ne doit pas être supérieure à 50 mg d'acétate de flécaïnide 2 fois par jour, soit 1 comprimé d'acétate de flécaïnide deux fois par jour.
En règle générale, la dose doit être augmentée au plus tôt après 4 à 6 jours. Il peut être possible de réduire la posologie pendant un traitement de longue durée.
Adultes avec restriction posologique
Les données posologiques suivantes sont également adaptées à un poids corporel de 70 kg.
Patients âgés
Comme l'élimination plasmatique du flécaïnide peut être diminuée chez les patients âgés, la posologie initiale doit être de 50 mg d'acétate de flécaïnide deux fois par jour, soit 1 comprimé d'acétate de flécaïnide deux fois par jour (équivalent à 100 mg d'acétate de flécaïnide par jour). Cela devrait être pris en compte lors du titrage de la dose. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée à intervalles de 4 à 6 jours pour une posologie ne dépassant pas 50 mg d'acétate de flécaïnide 2 fois par jour, ce qui équivaut à 1 comprimé d'acétate de flécaïnide deux fois par jour, à un maximum de 2 fois 150 mg par jour, ce qui équivaut à 3 comprimés d'acétate de flécaïnide, 2 fois par jour (équivalent à 300 mg d'acétate de flécaïnide par jour).
Patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min/1,73 m² ou créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dl) :
Chez ces patients, la posologie initiale maximale doit être de 100 mg d'acétate de flécaïnide par jour, ce qui équivaut à 1 comprimé d'acétate de flécaïnide deux fois par jour.
En raison de l'altération du métabolisme et de l'excrétion, les augmentations posologiques de flécaïnide doivent se produire après un minimum de 6 à 8 jours et pour une posologie ne dépassant pas 50 mg d'acétate de flécaïnide deux fois par jour, ce qui équivaut à 1 comprimé d'acétate de flécaïnide deux fois par jour, à un maximum de deux fois 150 mg par jour, ce qui équivaut à 3 comprimés d'acétate de flécaïnide deux fois par jour (équivalent à 300 mg d'acétate de flécaïnide par jour).
Pour ces patients, des contrôles fréquents de la concentration plasmatique et d’ECG sont nécessaires (voir les notes pour le traitement par l'acétate de flécaïnide). Il est possible de réduire la posologie pendant un traitement de longue durée.
Patients atteints d'insuffisance hépatique (cliniquement manifeste) :
Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés et la posologie ne doit pas dépasser 100 mg d'acétate de flécaïnide par jour, ce qui équivaut à 1 comprimé d'acétate de flécaïnide deux fois par jour.
Patients sous amiodarone ou cimétidine :
En cas de traitement concomitant par l'amiodarone et/ou la cimétidine, la posologie ne doit généralement pas dépasser 100 mg d'acétate de flécaïnide 2 fois par jour, ce qui équivaut à 2 comprimés d'acétate de flécaïnide par jour (équivalent à 200 mg d'acétate de flécaïnide par jour).
Patients avec pacemaker implanté :
Lorsque les patients porteurs d'un pacemaker sont traités de manière concomitante avec du flécaïnide, en raison d'un changement possible de la stimulation (augmentation de la stimulation endocardique), la posologie habituelle ne doit pas dépasser 100 mg d'acétate de flécaïnide deux fois par jour, ce qui équivaut à 2 comprimés d'acétate de flécaïnide deux fois par jour (équivalent à 200 mg de flécaïnide par jour)
Population pédiatrique
L'acétate de flécaïnide n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 12 ans.
Indications de traitement avec le flécaïnide
Traitement des arythmies ventriculaires
L'ajustement posologique de l'acétate de flécaïnide doit se faire sous surveillance hospitalière directe chez les patients présentant des arythmies ventriculaires considérées comme menaçant le pronostic vital.
L'ajustement des antiarythmiques pour les arythmies ventriculaires nécessite une surveillance cardiaque attentive et ne doit être effectué qu'en présence d'un équipement d'urgence cardiaque et d'un contrôle de surveillance facultatif.
Surveillance de l’ECG
La posologie d'acétate de flécaïnide chez tous les patients doit être déterminée par des contrôles répétés de l’ECG et des contrôles de l’ECG à long terme. Ceci s'applique à l’initiation du traitement, pendant les changements de posologie et lors de la réévaluation du traitement de longue durée.
Chez les patients sans restriction posologique, on peut s'attendre à obtenir tous les effets après environ 4 jours (conditions stables) en raison du métabolisme et de l'excrétion de la substance (voir rubrique 5.2).
Cependant, chez les patients avec restriction posologique, le temps d'atteinte d’un état stable peut aller jusqu'à 2 à 3 semaines.
A l’instauration du traitement, et en particulier lors de l'augmentation des posologies, les contrôles de l’ECG sont recommandés à des intervalles de 2 à 4 jours. Chez les patients insuffisants cardiaques, hépatiques ou rénaux (insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale), les doses individuelles doivent également être contrôlées, au cours de la 2ème ou 3ème semaine de traitement par des contrôles répétés de l’ECG (prolongation des intervalles PQ et QRS) en raison d’une potentielle diminution de l’activité métabolique ou de l’élimination du flécaïnide.
Pour la réévaluation du traitement de longue durée, les contrôles de l’ECG doivent être effectués à intervalles réguliers (par exemple à intervalles d'un mois avec l’ECG standard ou trois mois avec l’ECG à long terme et, si nécessaire, l'ECG de stress). En cas d'aggravation de paramètres individuels, par exemple un intervalle QRS prolongé ou un intervalle QT prolongé de plus de 25 %, ou un intervalle PQ prolongé de plus de 50 %, un allongement du QT supérieur à 500 ms, ou une augmentation du nombre ou de la sévérité des arythmies cardiaques, une réévaluation du traitement doit être réalisée.
Des contrôles répétés de l’ECG doivent également être effectués pour la vérification de la posologie lorsque les patients sont traités simultanément par du flécaïnide et de l’amiodarone ou de la cimétidine.
Surveillance du niveau de plasma
Au cours du traitement par le flécaïnide, les déterminations du taux plasmatique de flécaïnide doivent être effectuées en tant que contrôle thérapeutique supplémentaire. Cela doit être fait en même temps que les contrôles de l’ECG pour la réévaluation du traitement concernant les schémas posologiques, et spécifiquement pour l'augmentation des posologies.
À des doses relativement faibles, les concentrations plasmatiques thérapeutiquement efficaces sont habituellement atteintes en raison d'une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min/1,73 m2 ou créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dl), ou de lésions hépatiques importantes, ou si les patients sont traités de façon concomitante avec de l'amiodarone et/ou de la cimétidine. Dans ces cas, la posologie habituelle peut conduire à des taux plasmatiques trop élevés.
La concentration plasmatique de flécaïnide thérapeutique est comprise entre 200 et 1000 ng/ml dans des conditions d'équilibre (voir ci-dessus) si le sang est prélevé peu de temps avant l'ingestion du comprimé (la valeur dite à jeun). Le taux souhaité peut aller jusqu'à 700 ng/ml en régime permanent. À des concentrations plasmatiques supérieures à 700-1000 ng/ml, il existe un risque accru d'effets indésirables.
Chez les patients dont la capacité d'élimination du flécaïnide est altérée, si le taux plasmatique au matin du 3ème jour de traitement est supérieur à 400 ng/ml, la posologie doit être réduite.
Les déterminations de la concentration plasmatique de flécaïnide sont possibles avec la chromatographie liquide à haute performance (CLHP).
Passer du traitement par IV au traitement par voie orale
En raison de la biodisponibilité presque complète du flécaïnide par voie orale, il est possible de passer de l'administration de flécaïnide par voie intraveineuse à l'administration de flécaïnide par voie orale sans nouvel ajustement posologique. En règle générale, un délai de 8 à 12 heures doit s'écouler entre la fin de l'administration intraveineuse et l'ingestion du premier comprimé. Étant donné que le flécaïnide a un spectre thérapeutique étroit, une surveillance étroite est nécessaire.
Mode d’administration
Les comprimés doivent être pris avec suffisamment de liquide pendant ou après les repas. La durée de l'administration est généralement illimitée et dépend de la présentation clinique du patient.
Les patients présentant une cardiopathie structurelle et/ou une fonction ventriculaire gauche altérée (insuffisance cardiaque congestive avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 35 %) ne doivent pas être traités par du flécaïnide en raison du risque accru d'activité pro-arythmique. De plus, le flécaïnide ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :
· hypersensibilité (allergie) à la substance active acétate de flécaïnide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· après un infarctus du myocarde, sauf chez les patients présentant une tachycardie ventriculaire menaçant le pronostic vital,
· choc cardiogénique,
· bradycardie sévère,
· blocs sino-auriculaires,
· troubles de conduction intra-auriculaire ou intra-ventriculaire du 2ème et du 3ème degré, ainsi que des blocages fasciculaires ou des blocages distaux, si aucun pacemaker n'est implanté,
· dysfonctionnement du nœud sinusal ou syndrome de bradycardie-tachycardie si aucun pacemaker n’est implanté,
· fibrillation auriculaire permanente,
· patients ayant une insuffisance valvulaire hémodynamiquement efficace,
· utilisation concomitante d'antiarythmiques de classe I,
· syndrome de Brugada connu.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Plus précisément, en cas de dysfonctionnement cardiaque, hépatique ou rénal sévère nécessitant un traitement antiarythmique par du flécaïnide, ou si les patients sont traités simultanément par le flécaïnide et l'amiodarone ou le flécaïnide et la cimétidine, l'arrêt du traitement, le changement de posologie et le traitement de longue durée doivent être envisagés, sous réserve de contrôles répétés de l’ECG et d'une surveillance concomitante des taux plasmatiques de flécaïnide (voir rubrique 4.2).
Un suivi à l'hôpital ou par un spécialiste doit également être effectué dans les cas suivants :
· patients ayant une tachycardie auriculo-ventriculaire nodale réciproque, des arythmies associées au syndrome de Wolff-Parkinson-White et d’autres affections des voies de conduction accessoires.
· une fibrillation auriculaire paroxystique chez les patients ayant des symptômes limitants.
Le déséquilibre électrolytique doit être corrigé avant l'administration de flécaïnide. L'hypokaliémie ou l'hyperkaliémie peuvent influencer les effets des antiarythmiques de classe I. Les patients prenant des diurétiques, des corticostéroïdes ou des laxatifs peuvent présenter une hypokaliémie.
Une bradycardie sévère ou une hypotension prononcée doit être corrigée avant d'utiliser le flécaïnide.
En cas d'insuffisance cardiaque sévère (insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV ou FEVG inférieure à 35 %), le traitement par arythmie ventriculaire menaçant le pronostic vital avec flécaïnide doit être effectué uniquement lorsque la correction (médicamenteuse) a été atteinte par l'utilisation de médicaments augmentant le débit cardiaque.
Comme l'élimination plasmatique du flécaïnide peut être significativement retardée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère (clairance de la créatinine inférieure à 35 ml/min/1,73 m2), le flécaïnide ne doit être utilisé chez ces patients qu'après une évaluation critique des bénéfices/risques. Le contrôle des taux plasmatiques est fortement recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Le flécaïnide s’est avéré augmenter le seuil de stimulation endocardique ; en d’autres termes, il diminue la sensibilité à la stimulation endocardique. Cet effet est réversible et est plus marqué sur le seuil de stimulation aigu que sur le seuil de stimulation chronique.
Le flécaïnide a un effet sélectif qui augmente la période réfractaire de la conduction antérograde, et plus spécialement rétrograde des impulsions Chez la plupart des patients, cet effet peut être visualisé sur l’ECG par l’élargissement du complexe QRS de 12 à 20 % et l’allongement de l’intervalle QT, ce qui entraîne un effet mineur sur l’intervalle JT. Néanmoins, il existe des rapports faisant état d’un allongement de l’intervalle JT allant jusqu’à 4 %. Cet effet est toutefois moins marqué que celui observé avec les médicaments antiarythmiques de classe Ia.
Le flécaïnide doit donc être utilisé avec précaution chez tous les patients porteurs de pacemakers permanents ou temporaires et ne doit pas être administré aux patients présentant un seuil de stimulation très peu contrôlé ou porteurs de pacemakers non programmables, uniquement si un pacemaker adapté est disponible en cas d’urgence.
De manière générale, pour rétablir la maîtrise du rythme cardiaque, il suffit de doubler soit la durée de l’impulsion, soit le voltage, mais il peut s’avérer difficile d’obtenir des seuils ventriculaires inférieurs à 1 volt lors d’implantation initiale en présence de flécaïnide.
L’effet inotrope négatif mineur du flécaïnide peut être dangereux chez les patients prédisposés à l’insuffisance cardiaque. La défibrillation s’est avérée difficile chez certains patients. La plupart des cas rapportés présentaient une cardiopathie préexistante, telle qu’une : hypertrophie cardiaque, des antécédents d’infarctus du myocarde, une cardiopathie artérioscléreuse et une insuffisance cardiaque.
Comme les autres antiarythmiques, le flécaïnide peut induire des effets proarythmiques ; cela signifie qu’il peut provoquer l’apparition d’un type plus sévère d’arythmie ou augmenter la fréquence d’une arythmie existante (voir rubrique 4.8).
Le flécaïnide doit être évité chez les patients présentant une maladie cardiaque structurelle ou une fonction ventriculaire gauche anormale (voir rubrique 4.8).
Le flécaïnide doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une fibrillation auriculaire aiguë à la suite d'une chirurgie cardiaque.
Dans une large étude clinique contrôlée versus placebo, chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant une arythmie ventriculaire asymptomatique, le flécaïnide administré par voie orale a été associé à une incidence 2,2 fois plus élevée de mortalité ou d’arrêt cardiaque non fatal par rapport au placebo correspondant. Dans cette même étude, une incidence de mortalité encore plus élevée a été observée chez les patients traités par du flécaïnide ayant eu plus d’un infarctus du myocarde.
Un syndrome de Brugada peut être révélé par un traitement au flécaïnide. Si, pendant le traitement par du flécaïnide, des modifications de l’ECG apparaissent, pouvant indiquer un syndrome de Brugada, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Le taux d'élimination plasmatique de flécaïnide peut être réduit chez les patients âgés. Cela devrait être pris en compte lors de l'ajustement posologique.
Les produits laitiers (lait, préparation pour nourrissons et éventuellement yaourt) peuvent réduire l'absorption du flécaïnide chez les enfants et les nourrissons. L’utilisation de flécaïnide n’est pas autorisée chez les enfants de moins de 12 ans, bien qu’une toxicité du flécaïnide ait été signalée durant le traitement par le flécaïnide chez des enfants ayant réduit leur consommation de lait, ainsi que chez des nourrissons chez qui les préparations lactées avaient été remplacées par des solutions de dextrose.
Remarque :
Pendant l'administration, il doit être considéré qu'aucun médicament anti-arythmique de classe I pour le traitement de l'arythmie cardiaque ne s'est révélé prolonger la durée de vie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les interactions suivantes avec ce médicament doivent être prises en compte :
Le flécaïnide ne doit pas être administré en même temps que d'autres antiarythmiques de classe I ou avec d'autres inhibiteurs des canaux sodiques en raison d'un risque accru d'événements cardiaques indésirables (voir rubrique 4.3).
L'utilisation concomitante de flécaïnide et d'autres classes d'antiarythmiques doit être limitée à un effet thérapeutique significatif et nécessite une surveillance clinique étroite ainsi qu’une surveillance de l'ECG.
En raison des effets cumulatifs possibles, la prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante de flécaïnide et de médicaments ayant des effets inotropes négatifs ou bradycardisants, ainsi que de médicaments ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire tels que bêtabloquants, antagonistes du vérapamil, glucosides digitaliques ou l'amiodarone. Ces interactions nécessitent une réduction de la posologie.
Lorsque le flécaïnide et le propranolol sont coadministrés, les taux plasmatiques de flécaïnide peuvent augmenter jusqu'à 20 % et ceux du propranolol jusqu'à 30 %. Par conséquent, un ajustement de la posologie des deux substances peut être nécessaire.
Au cours du traitement concomitant par le flécaïnide et la digoxine, les concentrations plasmatiques de digoxine peuvent augmenter d'environ 15 % à 25 %. Par conséquent, l'effet de la digoxine doit être contrôlé cliniquement par des examens répétés de l’ECG ou, le cas échéant, par des études sur la concentration plasmatique de digoxine. Il est recommandé de mesurer le taux plasmatique de la digoxine chez les patients digitalisés au moins six heures après toute prise de digoxine, avant ou après l’administration de flécaïnide.
Une hypokaliémie peut survenir chez les patients qui prennent des diurétiques avec une cardiotoxicité ultérieure.
L'administration concomitante d'anticoagulants oraux est possible.
L'utilisation concomitante de flécaïnide et de médicaments qui sont également métabolisés ou inhibés par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) peut respectivement diminuer le taux d’élimination et augmenter les concentrations plasmatiques du flécaïnide.
Les inhibiteurs sont par exemple les antidépresseurs, les neuroleptiques, le propranolol, le ritonavir et certains antihistaminiques, les inducteurs sont la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine.
Inhibiteurs d'enzymes
Antiarythmiques
Lorsque le flécaïnide est administré en association avec l’amiodarone, les taux plasmatiques de flécaïnide peuvent doubler. Par conséquent, la dose habituelle de flécaïnide doit être réduite de 50% (voir rubrique 4.2).
Antihistaminiques
Un risque accru d'arythmie ventriculaire peut survenir avec la mizolastine et la terfénadine (éviter l'utilisation concomitante).
Lorsque le flécaïnide et la cimétidine sont administrées de manière concomitante, les taux plasmatiques de flécaïnide peuvent doubler, en particulier si la fonction rénale est altérée (insuffisance rénale). Par conséquent, la dose habituelle de flécaïnide doit être réduite de 50% (voir rubrique 4.2).
Antiviraux
L'utilisation concomitante de flécaïnide et de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de flécaïnide (risque accru d'arythmie ventriculaire). L'utilisation concomitante devrait être évitée.
Antidépresseurs
L'utilisation concomitante de flécaïnide avec la fluoxétine, la paroxétine ou le moclobémide peut augmenter les taux plasmatiques de flécaïnide. L'utilisation concomitante de flécaïnide et d'antidépresseurs tricycliques est associée à un risque accru d'arythmie.
Antipsychotiques
L'utilisation concomitante de flécaïnide et de clozapine augmente le risque d'arythmie.
Antipaludiques
La quinine et la quinidine augmentent la concentration plasmatique de flécaïnide.
Antimycotiques
La terbinafine peut augmenter la concentration plasmatique de flécaïnide.
L'administration concomitante de bupropion (médicament pour le sevrage tabagique), métabolisé par le CYP2D6 et de flécaïnide, nécessite des précautions et doit être réalisée avec la dose la plus faible possible de médicaments concomitants. Si du bupropion est administré à un patient sous traitement par le flécaïnide, il faut envisager de réduire la posologie de traitement existant.
Inducteurs d'enzymes
L'utilisation concomitante de flécaïnide et d'inducteurs enzymatiques connus (tels que la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine) peut augmenter jusqu'à 30 % l'élimination du flécaïnide.
Lors de la co-administration de flécaïnide et de charbon actif (par exemple des compresses de charbon), il convient de noter que, dans ces cas, l'absorption du flécaïnide par l'intestin et donc l'efficacité du flécaïnide peuvent être affectées.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas ou pas assez de données sur l'utilisation de flécaïnide chez l'Homme pendant la grossesse.
Le flécaïnide ne doit être utilisé pendant la grossesse uniquement sur instruction expresse du médecin, car le flécaïnide pénètre dans la circulation fœtale via le placenta.
Dans des études animales, la toxicité pour la reproduction a été démontrée sur une souche spécifique de lapin.
Le flécaïnide passe dans le lait maternel et apparaît à des concentrations correspondant à celles du sang maternel. Par conséquent, il ne faut pas allaiter pendant la prise de flécaïnide.
Fertilité
Il n'y a pas de données chez l'Homme sur les effets du flécaïnide sur la fertilité. Dans les études animales, le flécaïnide n'a montré aucun effet sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les vertiges et les troubles visuels, qui surviennent chez environ 15 % des patients. Ces effets indésirables disparaissent habituellement après quelques jours lorsque le traitement est poursuivi ou peuvent être éliminés par une diminution de la posologie.
Les catégories suivantes sont utilisées pour la fréquence des effets secondaires :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence inconnu (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Affections hématologiques et su système lymphatique :
Peu fréquent : leucocytopénie, thrombocytopénie, érythrocytopénie. Ces effets sont habituellement modérés.
Affections du système immunitaire :
Très rare : augmentation des anticorps antinucléaires avec ou sans inflammation systémique.
Affections psychiatriques :
Fréquent : dépression, anxiété, insomnie
Peu fréquent : confusion, amnésie, hallucination
Affections du système nerveux :
Très fréquent : vertiges (troubles de l'équilibre), habituellement transitoires
Fréquent : céphalée, paresthésie, hypoesthésie, ataxie, syncope, rougeur, hyperhidrose, tremblements
Peu fréquent : dyskinésie, myokymie, neuropathie périphérique, convulsions
Rare : somnolence
Affections oculaires :
Très fréquent : altération visuelle, telle que diplopie, vision floue, vision trouble
Très rare : dépôts cornéens
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquent : acouphène
Rare : vertige
Affections cardiaques :
Fréquent : Proarrhythmie (plus susceptible de se produire chez les patients présentant une maladie cardiaque structurelle et/ou une altération ventriculaire gauche significative, voir 4.3 « Contre-indications »).
Étant un antiarythmique de Classe I, le flécaïnide a des effets pro-arythmiques et peut déclencher de nouvelles arythmies cardiaques ou altérer ou aggraver les arythmies existantes. Cela peut conduire à une altération sévère de l'activité cardiaque avec, pour conséquence possible, un arrêt cardiaque. Plus précisément, lors de l'utilisation de fortes doses de flécaïnide, il existe une possibilité d'augmentation des arythmies cardiaques ou de la fréquence cardiaque.
L'apparition d'arythmies ventriculaires et de tachycardies ventriculaires a été rapportée, par exemple : augmentation des extrasystoles ventriculaires, augmentation de la fréquence des contractions ventriculaires prématurées, augmentation de la fréquence et de la sévérité des tachycardies ventriculaires, fibrillation ventriculaire.
Chez les patients présentant un flutter auriculaire, le flécaïnide a entraîné une conduction auriculo-ventriculaire 1 : 1 après la décélération initiale de l'activité atriale et l'accélération consécutive de l'activité ventriculaire.
Les troubles de la conduction peuvent s'aggraver sous traitement par le flécaïnide. Des blocs auriculo-ventriculaires (du 2ème et du 3ème degré), un bloc de branche complet ou un bloc sino-auriculaire ont été observés. Dans ces cas, le traitement par le flécaïnide doit être interrompu.
Une bradycardie ou un arrêt sinusal peut s'ensuivre.
Le traitement par le flécaïnide peut provoquer une insuffisance cardiaque. Une insuffisance cardiaque auparavant peu visible (insuffisance cardiaque latente, NYHA I) peut s'aggraver avec le flécaïnide (manifestations cliniques). Dans ce cas, une réduction de la posologie ou une administration supplémentaire de médicaments augmentant le débit cardiaque (correction médicamenteuse) est requise (voir rubrique 4.2).
Fréquence inconnue : un arrêt cardiaque, une angine de poitrine, une hypotension, un infarctus du myocarde, des palpitations, une tachycardie auriculaire et un démasquage d'un syndrome de Brugada préexistant peuvent survenir.
Des augmentations, liées à la dose, des intervalles PR et QRS et du seuil de stimulation modifié peuvent survenir (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : essoufflement (dyspnée)
Peu fréquent : pneumonie interstitielle
Fréquence inconnue : fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire interstitielle
Affection gastro-intestinale :
Fréquent : nausée, vomissement, diarrhée, indigestion, constipation
Peu fréquent : xérostomie, dysgueusie, douleurs abdominales, perte d'appétit, flatulence
Affections hépatobiliaires :
Rare : augmentation des enzymes hépatiques avec et sans jaunisse
Fréquence inconnue : dysfonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : éruption cutanée
Peu fréquent : réactions cutanées allergiques, alopécie
Rare : urticaire grave
Très rare : réaction de photosensibilité
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :
Peu fréquent : arthralgie, myalgie (possiblement accompagnée de fièvre)
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : Impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : faiblesse, fatigue, fièvre, œdème
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Un surdosage de flécaïnide constitue une urgence médicale pouvant engager le pronostic vital.
Une sensibilité accrue aux médicaments et des taux plasmatiques supérieurs aux niveaux thérapeutiques peuvent résulter d'une interaction médicamenteuse (voir rubrique 4.5).
Les symptômes du surdosage de flécaïnide dépendent de la dose prise, du moment des mesures de détoxification et de l'état fonctionnel du myocarde.
Un surdosage peut provoquer des effets indésirables cardiaques et extracardiaques, énumérés à la section 4.8. En outre, en cas d'intoxication grave, qu'elle soit accidentelle ou suicidaire, une asystolie, un arrêt respiratoire et une augmentation aiguë du seuil de stimulation endocardique peuvent survenir.
Aucun antidote spécifique n'est connu pour le traitement du surdosage de flécaïnide.
Il n'existe aucun moyen connu pour éliminer rapidement le flécaïnide de l’organisme, mais la diurèse forcée avec acidification peut théoriquement être utile (pour l'élimination du flécaïnide en fonction du pH, voir la section 5.2).
Le traitement doit inclure les mesures suivantes :
La gestion :
· Arrêt du flécaïnide ou réduction de la dose,
· Lavage gastrique et élimination de la substance non absorbée du tractus gastro-intestinal ; perfusion simultanée de grandes quantités de charbon actif, pouvant se lier à l'acétate de flécaïnide restant dans la lumière intestinale et pouvant réduire significativement l'absorption,
· Mesures médicales symptomatiques intensives.
Mesures pour le bloc sino-auriculaire et le bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degré :
· Parasympatholyse par l'atropine ou le bromure d'ipratropium. Sympathotonisation par orciprénaline ; éventuellement un traitement par pacemaker.
Mesures pour la formation de bloc intraventriculaire (blocs fasciculaires) :
Réduction ou arrêt de la dose de flécaïnide, éventuellement un traitement par pacemaker. En l'absence d’une stimulation électrique adaptée avec un pacemaker, il est possible d'améliorer la réactivité du myocarde par de fortes doses d'orciprénaline.
Mesures en décompensation cardiaque aiguë, avec hypotension :
· arrêt du flécaïnide, saturation rapide en IV avec des glycosides cardiaques ; dans le cas d'un œdème pulmonaire existant, administration intraveineuse de furosémide, réduction de la précharge par administration de nitrate à forte dose, si nécessaire, catécholamines (par exemple adrénaline et/ou dopamine/dobutamine et/ou isoprotérénol). L’assistance circulatoire par pompe à ballonnet intra-aortique peut être tentée.
Mesures spécifiques pour les intoxications sévères :
· En cas d'hypotension sévère et de bradycardie (patients habituellement inconscients) : atropine 0,5 - 1 mg en IV, épinéphrine 0,5 - 1 mg en IV, éventuellement goutte-à-goutte d'adrénaline continue. Le taux d'écoulement goutte-à-goutte dépend de l'effet clinique ; si nécessaire, parasympatholyse avec de l'atropine/bromure d'ipratropium ; si nécessaire, stimulation du pacemaker antibradycardique.
· En cas d’attaques cérébrales : par exemple le diazépam en IV, protégeant les voies respiratoires, si nécessaire, intubation et ventilation contrôlée sous relaxation (par exemple pancuronium 2 - 6 mg).
· En cas d'arrêt cardiaque dû à une asystolie ou à une fibrillation ventriculaire :
Mesures de base de réanimation cardio-pulmonaire (règle ABC) :
o Voies respiratoires : libération des voies aériennes ou intubation.
o Respiration : ventilation (artificielle), si possible avec une oxygénation accrue.
o Circulation, c'est-à-dire, assurer la circulation du sang par massage cardiaque externe (si nécessaire sur plusieurs heures).
L'épinéphrine 0,5-1 mg en IV ou avec 10 ml de solution isotonique de NaCl, dilué par intubation endotrachéale, dans le cas où il n'y a pas d'accès veineux central au cœur. Selon l'effet clinique, une administration multiple et répétée d'épinéphrine peut être effectuée.
· En cas de fibrillation ventriculaire : défibrillation. Pour l’état réfractaire, administrer 5 à 15 mEq chlorure de potassium en IV, puis adopter de nouvelles mesures de défibrillation.
· Si la conversion d'une tachycardie ventriculaire maligne par des mesures conventionnelles (voir ci-dessus) n'est pas réalisable, la tentative de stimulation par un stimulateur cardiaque anti-tachycardie est justifiée (par exemple une suppression de surmultiplication).
· Compensation de l'acidose métabolique avec du NaHCO3 8,4 % : la dose initiale est de 1 ml/kg en IV, répéter après 15 minutes.
· Des tentatives doivent être faites pour améliorer les fonctions cardiaques et rénales par des perfusions avec addition de catécholamines (par exemple épinéphrine et/ou dopamine/dobutamine).
· En général, les antiarythmiques de classe I ont un effet antagoniste sur les troubles toxicologiques de la conduction saltatoire résultant de l'administration IV d'une solution concentrée de Na+ (environ 100 mM de solution de chlorure de sodium en IV). Un taux sérique de sodium de 145 à 150 mEq/L ne doit pas être dépassé.
· En utilisant 25-100 mg de dexaméthasone ou de bétaméthasone en IV et/ou de solution de mannitol ou de sorbitol à 40 %, 1 ml/kg de poids corporel en IV, une prophylaxie ou un traitement de l'œdème cérébral peut être tenté.
L'administration intraveineuse d'émulsions lipidiques ou l'oxygénation membranaire extracorporelle (OMEC) peut être envisagée au cas par cas.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiarythmiques, classe Ic, code ATC : C01BC04.
L'acétate de flécaïnide est un antiarythmique de classe Ic avec un effet inotrope négatif. Le flécaïnide inhibe la libération de Ca induite par RyR2 à partir du réticulum sarcoplasmique dans le cœur. Ses actions peuvent être reflétées dans l'ECG par la prolongation de l'intervalle PR et l'élargissement du complexe QRS. Il se lie aux canaux Na+ des membranes musculaires et conduit ainsi à un ralentissement significatif de la conduction cardiaque et à la suppression des complexes ventriculaires prématurés spontanés. Dans le myocarde, l'acétate de flécaïnide se lie fortement aux canaux rapides et ralentit ainsi le taux de dépolarisation ; la conduction dans l'oreillette, dans le nœud auriculoventriculaire, dans les ventricules et dans les fibres de Purkinje est réduite. L'effet le plus évident est montré dans les fibres de Purkinje.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Volume de distribution : 8,7 l/kg de poids corporel
Valeur pKa : 9,3
Le flécaïnide est rapidement et presque complètement absorbé et a une biodisponibilité de 90 à 95 %.
Généralement, les conditions d'équilibre sont atteintes après environ 4 jours (équivalant à environ 5 demi-vies). Chez les patients présentant des limitations posologiques (voir rubrique 4.2), en raison de modifications concomitantes du métabolisme et de l'excrétion du flécaïnide, 6 à 8 jours peuvent s'écouler, dans des cas extrêmement rares, jusqu'à 20 jours pour atteindre un état stable.
Les concentrations plasmatiques maximales de flécaïnide (valeurs maximales) sont atteintes à environ 3 heures (entre 2 et 6 heures) après administration orale.
La demi-vie plasmatique moyenne chez les patients cardiaques est d'environ 20 heures. La grande majorité des patients qui ont été traités avec succès par du flécaïnide ont montré des concentrations plasmatiques à jeun de 200 à 1000 ng/ml (concentrations résiduelles), en fonction de la dose choisie. Après avoir atteint les conditions d'état d'équilibre (après environ 4 jours), chacune des doses uniques administrées augmente la valeur du pic du taux plasmatique de flécaïnide de 35 à 40 % par rapport aux taux à jeun. Dans un intervalle de 12 heures sans traitement, les valeurs du pic du taux plasmatique de flécaïnide sont réduites de 25 à 30 %.
Le flécaïnide n'est pas soumis à un métabolisme de premier passage hépatique significatif, mais à un métabolisme secondaire marqué. Les métabolites précédemment détectés montrent peu ou pas d'activité antiarythmique et, selon les résultats précédents, ne provoquent aucun effet secondaire. Le flécaïnide et les métabolites connus à ce jour (y compris les composés conjugués) sont excrétés presque complètement par les reins et seulement 5 % de flécaïnide, y compris les métabolites, se retrouvent dans les selles.
Des études ont montré que l'élimination du flécaïnide dépend du pH de l'urine. À un pH urinaire de 4,4 à 5,4, environ 45 % d'une dose unique de flécaïnide est éliminé sous forme non métabolisé par voie rénale dans les 32 heures. A un pH urinaire de 7,4-8,3, le taux d'élimination du flécaïnide non métabolisé est de 7,4 %.
Pour l'interaction avec d'autres substances, voir la section 4.5.
La liaison du flécaïnide aux protéines plasmatiques est de 32 à 47 % et est indépendante de la dose utilisée et des taux plasmatiques de flécaïnide. Le taux plasmatique de flécaïnide libre a une corrélation étroite avec la dose administrée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez les lapines blanches néo-zélandaises gravides, l'administration orale de fortes doses de flécaïnide a entraîné des effets embryotoxiques et tératogènes. Cependant, des effets embryotoxiques et tératogènes n'ont pas été observés après administration orale chez des lapines gravides Dutch-Belted. De plus, aucun effet n'a été observé chez les souris (orale et intraveineuse) ou les rats (orale).
La prolongation des périodes de gestation a été observée chez les rates gravides après l'administration orale de 50 mg/kg de flécaïnide.
L'expérience chez l’Homme est insuffisante pour l'utilisation pendant la grossesse et l'allaitement.
Cellulose microcristalline silicifiée, croscarmellose sodique, amidon de maïs, stéarate de magnésium.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en Aluminium/PVC/PVDC de 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 168 et 180 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LYONER STRAßE 14,
60528 FRANKFURT/MAIN
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 591 2 5 : Comprimé sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC), boite de 30
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.