Résumé des Caractéristiques du Produit

Si la respiration est stabilisée, le patient doit être placé en position latérale de sécurité et surveillé jusqu'à l’arrivée de professionnels de la santé.

VENTIZOLVE est administré chez les sujets dépendants aux opioïdes, particulièrement chez les sujets à risque de développer des symptômes sévères de sevrage aux opioïdes. Dans certains cas, des doses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose maximale appropriée de VENTIZOLVE est spécifique à la situation. Si l’état du patient ne s’améliore pas, une seconde dose doit être administrée 2 à 3 minutes après la première dose. Si l’état du patient s’améliore après la première administration, et que la fréquence respiratoire ou l’état du patient se dégrade à nouveau, la deuxième dose doit être administrée immédiatement. Les doses suivantes (si disponibles) doivent être administrées alternativement dans chaque narine et le patient doit être surveillé en attendant l'arrivée des services d'urgence.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de VENTIZOLVE chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n'est requise.

Mode d’administration

Administration par voie nasale.

VENTIZOLVE doit être administré dès que possible pour éviter les dommages sur le système nerveux central ainsi que le décès.

Les instructions détaillées sur l'utilisation de VENTIZOLVE sont fournies dans la notice, ainsi que dans un guide rapide d’utilisation qui est inclus dans l'emballage. De plus, une vidéo explicative et une carte d'information du patient sont également mises à disposition.

Le pulvérisateur ne contient qu’une seule dose. Ne pas amorcer ou tester le pulvérisateur avant l'administration. Ne pas réutiliser le pulvérisateur après l’administration.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au chlorhydrate de naloxone ou à l’un des excipients du médicament (voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Information du patient / des utilisateurs pour une utilisation adéquate de VENTIZOLVE

VENTIZOLVE est utilisé pour le traitement d’urgence d’un surdosage aux opioïdes, connu ou suspecté. Par conséquent, le prescripteur doit prendre les mesures appropriées pour s’assurer que le patient et/ou toute autre personne qui pourrait être en mesure d’administrer VENTIZOLVE comprend parfaitement ses indications et ses modalités d’utilisation.

Le prescripteur doit décrire aux patients et aux personnes susceptibles d’administrer VENTIZOLVE, les symptômes qui permettent de diagnostiquer une dépression du système nerveux central (SNC) et/ou une dépression respiratoire ainsi que l’indication et les instructions d’utilisation de VENTIZOLVE.

VENTIZOLVE contient une dose unique de naloxone. Les patients et les personnes susceptibles d’administrer VENTIZOLVE doivent donc connaître les instructions appropriées sur la façon d’utiliser le dispositif, et qu’il ne doit pas être amorcé ou testé avant l’administration, ni réutilisé après l’administration de la dose (voir rubrique 4.2).

Surveillance du patient

Administrer des doses supplémentaires si nécessaire, si le patient ne réagit pas de façon adéquate à la première dose, ou s’il réagit dans un premier temps puis que sa fréquence respiratoire ou son état se dégrade à nouveau (voir rubrique 4.2).

L’importance de contacter les services de secours d’urgence

Le patient doit être surveillé jusqu'à l’arrivée des services d'urgence. La durée d'action de la plupart des opioïdes peut dépasser celle de VENTIZOLVE, entraînant un retour vers la dépression respiratoire et/ou la dépression du système nerveux central après l’amélioration initiale des symptômes. Par conséquent, il est nécessaire de prévenir immédiatement et systématiquement une assistance médicale d'urgence et de garder le patient sous surveillance continue.

Efficacité de la naloxone

La naloxone n'est pas efficace dans le traitement de la dépression du système nerveux central ou la dépression respiratoire causée par des médicaments autres que les opioïdes. L'inversion de la dépression respiratoire causée par des agonistes partiels ou des agonistes / antagonistes mixtes, tels que la buprénorphine et la pentazocine, peut être incomplète et nécessiter des doses plus élevées de naloxone ou des administrations répétées. L'absorption intranasale et l'efficacité de la naloxone peuvent être altérées chez les patients présentant une muqueuse nasale endommagée et des malformations septales. Si une réponse incomplète se produit, la respiration doit être assistée mécaniquement.

Syndrome de sevrage aux opioïdes

L'inversion brutale des effets des opioïdes chez une personne physiquement dépendante peut déclencher un syndrome de sevrage aigu. La sévérité et la durée du syndrome de sevrage est corrélée à la dose de naloxone et au degré et type de dépendance aux opioïdes (voir la rubrique 4.8). Les patients qui sont traités par des opioïdes pour soulager une douleur chronique peuvent voir leur douleur augmenter et peuvent subir des symptômes de sevrage aux opioïdes après une administration de VENTIZOLVE.

VENTIZOLVE contient du chlorure de benzalkonium en tant que conservateur. Le chlorure de benzalkonium peut causer une irritation ou un gonflement dans le nez, surtout s'il est utilisé pendant une longue période.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La naloxone provoque une réponse pharmacologique due à l'interaction avec les opioïdes et les agonistes des opioïdes. Il n'y a pas d'interaction avec les barbituriques ou les tranquillisants lors de l'utilisation de naloxone aux doses standards. Lorsqu'elle est administrée à des sujets dépendants aux opioïdes, la naloxone peut provoquer des symptômes de sevrage aigus chez certains individus. Une hypertension artérielle, des arythmies cardiaques, un œdème pulmonaire et un arrêt cardiaque ont été décrits, plus particulièrement lorsque la naloxone a été administrée en post-opératoire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'administration de naloxone peut atténuer les effets analgésiques des opioïdes lorsqu’ils sont utilisés pour soulager la douleur, en raison de ses propriétés antagonistes (voir rubrique 4.4).

Chez les patients traités par buprénorphine à des fins analgésiques, l'effet analgésique complet de la buprénorphine peut être rétabli par l'administration de naloxone. Cet effet est considéré comme le résultat de la courbe dose-réponse de la buprénorphine qui mène à une diminution de l’analgésie lors de l’utilisation de fortes doses de buprenorphine. L'inversion de la dépression respiratoire causée par la buprénorphine est cependant limitée.

Les données concernant l'interaction de la naloxone avec l'alcool ne sont pas concluantes. Selon la cause de l'intoxication, l'effet de l'administration de naloxone peut être retardé chez les patients atteints d’intoxications multiples par des opioïdes et des sédatifs ou de l'alcool.

Une hypertension sévère a été rapportée lors de l'utilisation de naloxone dans des cas de coma provoqué par un surdosage en clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de naloxone chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction uniquement à des doses toxiques pour la mère. Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu. Ainsi, VENTIZOLVE ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la mère nécessite un traitement par naloxone.

L’utilisation de VENTIZOLVE chez la femme enceinte nécessite une surveillance appropriée du fœtus pour déceler les signes de détresse.

Allaitement

Il n’est pas établi si la naloxone est excrétée dans le lait maternel ou si elle a une influence sur le nouveau-né allaité. Cependant, étant donné la très faible biodisponibilité par voie orale de la naloxone, son potentiel à affecter un nourrisson allaité est négligeable. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de naloxone chez une femme qui allaite, mais il n’est pas nécessaire d’interrompre l’allaitement. Les nouveau-nés allaités par une mère traitée par VENTIZOLVE doivent être surveillés pour contrôler d’éventuels signes de sédation ou d'irritabilité.

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de la naloxone sur la fertilité. Toutefois, les données disponibles chez le rat ne montrent pas d’effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients traités par naloxone pour contrer les effets des opioïdes doivent être avertis de ne pas conduire d’automobiles ou de machines et de ne pas entreprendre d’activités nécessitant une attention particulière ou une aptitude physique spécifique pendant au moins 24 heures, puisque les effets des opioïdes pourraient réapparaître.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment observé suite à l'administration de naloxone est la nausée (très fréquent). L'inversion brutale des effets des opioïdes chez les personnes physiquement dépendantes peut déclencher un syndrome de sevrage aigu.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec VENTIZOLVE et/ou d'autres médicaments contenant de la naloxone au cours des études cliniques et après commercialisation. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence.

La fréquence des effets indésirables rapportés listés ci-dessous est définie selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), et très rare (<1/10 000).

Classes de système d’organes	Effet indésirable
Affections du système immunitaire
Très rare :	Hypersensibilité, choc anaphylactique
Affections du système nerveux
Fréquent : Très rare :	Vertiges, maux de tête Tremblements
Affections cardiaques
Fréquent : Peu fréquent : Très rare :	Tachycardie Arythmie, bradycardie Fibrillation cardiaque, arrêt cardiaque
Affections vasculaires
Fréquent :	Hypotension, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :	Hyperventilation
Très rare :	Œdème pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Fréquent : Peu fréquent :	Nausées Vomissements Diarrhées, sécheresse buccale
Affections cutanées et sous cutanées
Peu fréquent :	Hyperhydrose
Très rare :	Érythème polymorphe
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent :	Syndrome de sevrage aux opioïdes (chez les patients dépendants)

Description de la sélection des effets indésirables

Syndrome de sevrage

Les symptômes du syndrome de sevrage peuvent être : agitation, irritabilité, hyperesthésie, nausées, vomissements, douleurs gastro-intestinales, spasmes musculaires, dysphorie, insomnie, anxiété, hyperhydrose, pilo-érection, tachycardie, augmentation de la tension artérielle, bâillements, pyrexie. Des changements comportementaux, y compris un comportement violent, une nervosité et une excitation peuvent également être observés.

Troubles vasculaires

En utilisation intraveineuse/intramusculaire de naloxone : hypotension, hypertension, arythmie cardiaque (y compris la tachycardie ventriculaire et la fibrillation) et œdème pulmonaire ont été signalés dans l’usage post-opératoire de naloxone. Des effets indésirables cardiovasculaires sont apparus plus fréquemment en post-opératoire chez des patients ayant des maladies cardiovasculaires préexistantes ou lors d'une utilisation concomitante avec des médicaments produisant des effets indésirables cardiovasculaires similaires

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage n'est pas attendu compte tenu de l'indication et du large indice thérapeutique. Des doses uniques de 10 mg de naloxone administrées par voie intraveineuse ont été tolérées sans effets indésirables ou modifications des valeurs biologiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antidote, code ATC : V03AB15

Mécanisme d’action

La naloxone est un dérivé morphinique semi-synthétique (N-alkyl-noroxymorphone) et un antagoniste spécifique aux opioïdes qui s’oppose à leurs effets en se fixant sur leurs récepteurs. L’effet est dû à l’antagonisme des récepteurs aux opioïdes mu, kappa, et delta. L'antagonisme du récepteur mu rétablit la respiration.

Effets pharmacodynamiques

La naloxone inverse les effets des opioïdes, y compris la dépression respiratoire, la sédation et l'hypotension. Elle a une très forte affinité pour les récepteurs aux opioïdes et, par conséquent, déplace à la fois les agonistes opioïdes et les antagonistes partiels (par ex. pentazocine et nalorphine). La naloxone n'inverse pas la dépression du SNC causée par des hypnotiques ou d'autres médicaments non-opioïdes et n'a pas d'effets agonistes ou morphiniques comme les autres antagonistes des opioïdes.

En cas de dépendance aux opiacés, l'administration de naloxone augmentera les symptômes de dépendance physique. Les effets pharmacologiques de la naloxone sont généralement observés dans les 2 minutes suivant son administration. La durée de l'effet antagoniste dépend de la dose, mais est généralement de 1 à 4 heures. La nécessité d'une administration répétée dépend de la quantité, du type et de la voie d'administration de l'opioïde à antagoniser.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Dans une étude pharmacocinétique chez 22 sujets adultes en bonne santé, la biodisponibilité relative d'une pulvérisation nasale dans une narine (dose totale de 1,4 mg de chlorhydrate de naloxone, équivalent à 1.26 mg de naloxone base, administré en tant que 0,1 ml de chlorhydrate de naloxone à 14 mg/ml) et deux pulvérisations nasales administrées dans la même narine (dose totale de 2,8 mg de chlorhydrate de naloxone, équivalent à deux fois 1.26 mg de naloxone base, administré en tant que 2 x 0,1 ml de chlorhydrate de naloxone à 14 mg/ml) a été comparée à une dose unique de 0,8 mg de chlorhydrate de naloxone en injection intramusculaire (IM) et de 0,4 mg de chlorhydrate de naloxone en injection intraveineuse (IV). La biodisponibilité absolue par pulvérisation nasale était en moyenne de 0,49 ± 0,24. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques moyens de la naloxone après administration de Ventizolve de chlorhydrate de naloxone par voie intramusculaire et intraveineuse sur sujets sains.

Paramètre	1.4 mg/dose intranasale – une dose	1.4 mg/dose intranasale – deux doses	0.8 mg injection intramusculaire	0.4 mg injection intraveineuse
t_max (min)	20.16	20.7	13.62	3.48*
C_max (ng/ml)	2.356	4.181	3.734	7.437*
AUC_0-last(h*ng/ml)	2.622	5.232	3.091	1.839
AUC_0-inf (h*ng/ml)	2.842	5.469	3.431	2.087
t_1/2(h)	1.216	1.162	1.414	1.239
Biodisponibilité relative normalisée (%) IN vs IM	0.52

* Temps et concentration au premier point d'échantillonnage = 2 minutes

Les concentrations plasmatiques moyennes de naloxone à 2 et 5 minutes après l’administration de 1,4 mg de Ventizolve en intranasal étaient respectivement de 0,5475 ng/mL (23% de Cmax) et de 0,9519 ng/mL (40% de Cmax). Le début de l’action après administration intranasale peut raisonnablement être attendu chez chaque individu avant que le tmax ne soit atteint. Les concentrations plasmatiques moyennes correspondantes de naloxone à 2 et 5 minutes après l’administration IM de 0.8 mg de naloxone, étaient respectivement de 1.4979 ng/mL (40% de Cmax) et 3.1551 ng/mL (85% de Cmax).

Distribution

La naloxone est un composé hautement lipophile et, après administration parentérale, elle est distribuée rapidement et largement dans les liquides corporels et les tissus, y compris le cerveau. La naloxone passe facilement à travers la barrière fœto-placentaire. Son excrétion dans le lait maternel n’est pas connue.

La naloxone se lie relativement faiblement aux protéines plasmatiques (32-45%). L’albumine contenue dans le plasma est le contenu auquel la naloxone se lie majoritairement, mais elle se lie également de façon significative à d’autres constituants du plasma.

Biotransformation

La naloxone est métabolisée dans le foie, principalement par glucuroconjugaison, le naloxone-3-glucoronide étant le principal métabolite.

Élimination

Chez l’adulte, la demi-vie d'élimination est d'environ 1 à 1,5 heures après l'administration parentérale. Dans une étude de pharmacocinétique, il n'y avait pas de différence significative dans l'élimination après l'administration de VENTIZOLVE ou de formulations intramusculaire de 0,8 mg de formulations intraveineuse de 0,4 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité en administration unique et répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Génotoxicité et carcinogénicité

La naloxone s’est révélée faiblement positive dans le test d'Ames et dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et négative dans les essais de mutagenèse HGPRT des cellules V79 de hamster chinois et dans l'étude in vivo des aberrations chromosomiques de la moelle osseuse chez le rat.

Dans l'ensemble, les preuves apportées indiquent que la naloxone présente un risque minime, voire nul, de génotoxicité et de cancérogénicité chez l’humain.

Toxicité sur la reproduction et le développement

La naloxone n'a eu aucun effet sur la fertilité et la reproduction chez le rat, ni sur le développement embryonnaire précoce du rat et de la souris. La naloxone n'est pas tératogène chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone

Glycérol

Edétate disodique

Chlorure de benzalkonium

Acide citrique monohydraté

Citrate de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Conserver les récipients unidoses dans leur boîte en plastique, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La solution est conditionnée dans un flacon en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle. Le dispositif de pulvérisation est composé d'un actionneur en polypropylène, d'une goupille de pulvérisation et d'une canule en acier inoxydable.

Une boîte contient 2 récipients unidoses de 0,1 ml de spray nasal, contenus dans un emballage plastique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FARMA INDUSTRI AS

KARIHAUGVEIEN 22

NO-1086 OSLO

NORVEGE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 616 8 5 : Solution en flacon pulvérisateur unidose de 0,1mL (verre), boîte de 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]