Résumé des Caractéristiques du Produit

Prégabaline ......................................................................................................................... 300 mg

PREGABALINE TILLOMED est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l’adulte.

PREGABALINE TILLOMED est indiqué dans le traitement d’appoint des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte.

PREGABALINE TILLOMED est indiqué dans le traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) chez l’adulte.

La posologie varie de 150 à 600 mg par jour en deux ou trois prises fractionnées.

Le traitement par la prégabaline peut être introduit à une dose de 150 mg par jour en deux ou trois prises fractionnées. Selon la réponse et la tolérance au traitement de chaque patient individuel, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après un intervalle de 3 à 7 jours et, si nécessaire, à une dose maximale de 600 mg par jour après un intervalle de 7 jours supplémentaire.

Le traitement par la prégabaline peut être introduit à une dose de 150 mg par jour en deux ou trois prises fractionnées. Selon la réponse et la tolérance au traitement de chaque patient individuel, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après 1 semaine. La dose maximale, qui est de 600 mg par jour, peut être atteinte après une semaine supplémentaire.

La posologie varie de 150 à 600 mg par jour en deux ou trois prises fractionnées. Il convient de réévaluer régulièrement si un traitement est nécessaire.

Le traitement par la prégabaline peut être introduit à une dose de 150 mg par jour. Selon la réponse et la tolérance au traitement de chaque patient individuel, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après 1 semaine. La dose peut être augmentée à 450 mg par jour après une autre semaine. La dose maximale, qui est de 600 mg par jour, peut être atteinte après une semaine supplémentaire.

En accord avec les pratiques cliniques en vigueur et si un arrêt du traitement par la prégabaline s’impose, il est recommandé de le suspendre progressivement sur une période de 1 semaine au minimum, indépendamment de l’indication (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La prégabaline est éliminée de la circulation systémique principalement par excrétion rénale sous une forme inchangée. Étant donné que la clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2), toute réduction de la dose chez un patient chez lequel la fonction rénale est altérée doit être individualisée en fonction de la clairance de la créatinine (CLcr), comme indiqué au Tableau 1, en appliquant la formule suivante :

La prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (élimination de 50 % du médicament en 4 heures). Chez les patients sous hémodialyse, la dose quotidienne de prégabaline doit être ajustée en fonction de la fonction rénale. Outre la dose quotidienne, une dose supplémentaire doit être prise immédiatement après toute séance d’hémodialyse de 4 heures (voir Tableau 1).

Tableau 1. Ajustement de la dose de prégabaline en fonction de la fonction rénale

* La dose quotidienne totale (mg/jour) doit être divisée par le nombre de prises indiqué pour obtenir le nombre de mg par prise.

+ La dose supplémentaire est une dose additionnelle administrée en prise unique.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

La sécurité et l’efficacité de la prégabaline n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans et les adolescents (âgés de 12-17 ans). Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Une réduction de la dose de prégabaline est éventuellement nécessaire chez les patients âgés en raison d’une altération de la fonction rénale (voir Insuffisants rénaux).

PREGABALINE TILLOMED peut être pris au moment d’un repas ou à distance. PREGABALINE TILLOMED doit être administré uniquement par voie orale.

En accord avec les pratiques cliniques en vigueur, un ajustement du traitement hypoglycémiant est éventuellement nécessaire chez certains patients diabétiques en cas de gain de poids sous prégabaline.

Trois rapports concernant des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’œdème de Quincke, figurent dans les données de pharmacovigilance post-AMM. Tout symptôme évocateur d’un œdème de Quincke, comme un gonflement du visage, des lèvres ou des voies aériennes hautes, doit motiver un arrêt immédiat du traitement par la prégabaline.

Sensations vertigineuses, somnolence, perte de conscience, confusion et altération de la fonction mentale

Un traitement par la prégabaline a été associé à des sensations vertigineuses et une somnolence qui pourraient augmenter la survenue de blessures accidentelles (chutes) dans la population âgée. Des cas de perte de connaissance, de confusion et d’altération de la fonction mentale ont également été signalés à la pharmacovigilance post-AMM. Il convient donc de conseiller aux patients de faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils soient habitués aux effets possibles du médicament.

Des effets indésirables visuels à caractère généralement transitoire, y compris une perte de la vue, une vision trouble ou d’autres modifications de l’acuité visuelle, ont également été signalés à la pharmacovigilance post-AMM. L’arrêt du traitement par la prégabaline peut résulter en une résolution ou une amélioration de ces symptômes.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés, un effet indésirable qui a parfois rétrocédé après l’arrêt du traitement par la prégabaline.

Les données disponibles sont insuffisantes pour qu’il soit possible d’envisager un retrait des médicaments antiépileptiques concomitants dans le but d’instaurer une monothérapie par la prégabaline une fois les crises contrôlées avec ce médicament en adjuvant.

Des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients à la suspension d’un traitement à court ou long terme par la prégabaline. Les effets suivants ont été signalés : insomnie, céphalées, nausées, anxiété, diarrhée, syndrome grippal, nervosité, dépression, douleur, convulsions, hyperhidrose et sensations vertigineuses, suggérant une dépendance physique. Les patients doivent en être informés à l’instauration du traitement.

Des convulsions, y compris un état de mal épileptique et des crises de grand mal, peuvent survenir pendant le traitement par la prégabaline ou peu après son arrêt.

En ce qui concerne l’arrêt d’un traitement à long terme par la prégabaline, des données suggèrent que l’incidence et la sévérité des symptômes de sevrage peuvent être proportionnelles à la dose.

Des cas d’insuffisance cardiaque congestive ont été signalés à la pharmacovigilance post-AMM chez certains patients traités par la prégabaline. Ce type de réaction est principalement observé chez des patients âgés à risque au plan cardio‑vasculaire recevant la prégabaline en traitement de douleurs neuropathiques. La prégabaline doit être utilisée avec prudence chez ces patients. L’arrêt du traitement par la prégabaline peut entraîner une résolution de la réaction.

Traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion médullaire

Utilisée dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion médullaire, la prégabaline a été associée à une augmentation de l’incidence d’effets indésirables en général et d’événements relevant du système nerveux central, en particulier de somnolence. Ceci peut être attribué à un effet additif résultant de l’utilisation de médicaments concomitants (p. ex. antispastiques) nécessaires dans cette population. Il convient d’en tenir compte à la prescription de la prégabaline dans ce type de situation.

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés contrôlés contre placebo utilisant des antiépileptiques a également mis en évidence un risque légèrement accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme sous-jacent n’est pas élucidé et les données disponibles ne permettent pas d’écarter la possibilité d’un risque plus élevé sous prégabaline.

Il convient donc de surveiller les patients pour identifier tout signe d’idées et de comportements suicidaires et d’envisager d’instaurer un traitement approprié. Il faut également conseiller aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin à l’émergence de tels signes.

Des effets indésirables évocateurs d’un dysfonctionnement du tube digestif inférieur (p. ex. obstruction intestinale, iléus paralytique, constipation) ont été signalés à la pharmacovigilance post-AMM en relation avec la co-administration de prégabaline et de médicaments susceptibles d’entraîner une constipation, comme les analgésiques opioïdes. À l’utilisation de la prégabaline en association à des opioïdes, des mesures de prévention de la constipation doivent éventuellement être envisagées (en particulier chez les femmes et les personnes âgées).

Des cas de mésusage, d’abus et de dépendance ont été signalés. La prudence s’impose chez les patients qui ont des antécédents d’abus de substances, et ces patients devront être surveillés pour identifier tout signe de mésusage et d’abus de la prégabaline ou de dépendance à ce médicament (le développement d’une tolérance, une augmentation de la dose et un comportement de recherche ont été rapportés).

Des cas d’encéphalopathie ont été signalés, principalement chez des patients présentant des affections sous-jacentes susceptibles de causer cette complication.

Ainsi, des études in vivo n’ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente entre la prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, la gabapentine, le lorazépam, l’oxycodone ou l’éthanol. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les antidiabétiques oraux, les diurétiques, l’insuline, le phénobarbital, la tiagabine et le topiramate n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.

L’administration concomitante de prégabaline et des contraceptifs oraux que sont la noréthistérone et/ou l’éthinylestradiol n’affecte pas la pharmacocinétique à l’état stationnaire de l’une ou l’autre substance.

La prégabaline peut renforcer les effets de l’éthanol et du lorazépam. Des essais cliniques contrôlés ont montré que la prégabaline, administrée à des doses orales multiples en association avec l’oxycodone, le lorazépam ou l’éthanol, n’exerce pas d’effets cliniquement importants sur la fonction respiratoire. Des cas d’insuffisance respiratoire et de coma ont été signalés à la pharmacovigilance post-AMM chez des patients traités par la prégabaline et d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC). Les effets de la prégabaline et de l’oxycodone sur l’altération de la fonction cognitive et de la fonction motrice globale semblent additifs.

Aucune étude spécifique des interactions pharmacodynamiques chez des volontaires âgés n’a été effectuée. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement, car le risque potentiel pour l’être humain n’est pas établi.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation de la prégabaline chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas établi.

PREGABALINE TILLOMED ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les avantages en puissance pour la mère ne l’emportent clairement sur les risques potentiels pour le fœtus.

La prégabaline est excrétée dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). L’effet de la prégabaline sur les nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement par la prégabaline en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la prégabaline sur la fertilité chez la femme.

Lors d’un essai clinique évaluant les effets de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, des sujets sains de sexe masculin ont été exposés à une dose de 600 mg/jour. Aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes n’a été observé après 3 mois de traitement.

Une étude de fertilité chez le rat femelle a mis en évidence des effets délétères sur la reproduction. Des études de fertilité chez le rat mâle permis d’identifier des effets délétères sur la reproduction et le développement. La pertinence clinique de ces observations n’est pas établie (voir rubrique 5.3).

Il convient donc de conseiller aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser des machines complexes et ne pas s’engager dans des activités potentiellement dangereuses avant d’avoir déterminé si ce médicament altère leur aptitude à effectuer de telles activités.

Le programme d’évaluation clinique de la prégabaline a porté sur plus de 8 900 patients exposés à ce médicament, dont plus de 5 600 dans le cadre d’essais en double insu contrôlés contre placebo. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été des sensations vertigineuses et une somnolence. En règle générale, les effets indésirables ont été d’une intensité légère à modérée. Dans l’ensemble des études contrôlées, le taux global de retraits dus à des effets indésirables a été de 12 % chez les patients sous prégabaline et de 5 % chez ceux sous placebo. Les sensations vertigineuses et la somnolence sont les effets indésirables qui ont le plus fréquemment motivé un arrêt du traitement par la prégabaline.

Le Tableau 2 ci-dessous répertorie tous les effets indésirables rapportés à une incidence plus importante que chez les témoins sous placebo et chez plus d’un patient. Ces effets sont regroupés par classes de systèmes d’organes et fréquence [très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)]. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissante.

Les effets indésirables mentionnés peuvent également être associés à la maladie sous-jacente et/ou aux traitements médicamenteux concomitants.

Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion médullaire, l’incidence d’effets indésirables en général et d’effets relevant du système nerveux central, en particulier de somnolence, a été plus élevée (voir rubrique 4.4).

Les réactions supplémentaires qui ont été signalées à la pharmacovigilance post-AMM sont citées en italiques dans la liste ci-dessous.

Classes de systèmes d’organes	Effets indésirables d’origine médicamenteuse
Infections et infestations
Fréquent	Rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent	Neutropénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Hypersensibilité
Rare	Œdème de Quincke, réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Augmentation de l’appétit
Peu fréquent	Anorexie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Fréquent	Humeur euphorique, confusion, irritabilité, désorientation, insomnie, baisse de la libido
Peu fréquent	Hallucinations, attaques de panique, nervosité, agitation, dépression, humeur dépressive, exaltation, agression, sautes d’humeur, dépersonnalisation, manque du mot, rêves anormaux, augmentation de la libido, anorgasmie, apathie
Rare	Désinhibition
Affections du système nerveux
Très fréquent	Sensations vertigineuses, somnolence, céphalées
Fréquent	Ataxie, troubles de la coordination, tremblements, dysarthrie, amnésie, troubles de la mémoire, troubles de l’attention, paresthésies, hypoesthésie, sédation, troubles de l’équilibre, léthargie
Peu fréquent	Syncope, stupeur, myoclonies, perte de connaissance, hyperactivité psychomotrice, dyskinésie, déséquilibre postural, tremblement intentionnel, nystagmus, trouble cognitif, altération de la fonction mentale, troubles du langage, hyporéflexie, hyperesthésie, sensation de brûlure, agueusie, malaise
Rare	Convulsions, parosmie, hypokinésie, dysgraphie
Affections oculaires
Fréquent	Vision trouble, diplopie
Peu fréquent	Perte de la vision périphérique, troubles visuels, gonflement des yeux, déficits du champ visuel, baisse de l’acuité visuelle, douleur oculaire, fatigue visuelle, photopsie, sécheresse oculaire, larmoiements, irritation oculaire
Rare	Perte de la vision, kératite, oscillopsie, altération de perception visuelle, mydriase, strabisme, brillance visuelle
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent	Vertiges
Peu fréquent	Hyperacousie
Affections cardiaques
Peu fréquent	Tachycardie, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, bradycardie sinusale, insuffisance cardiaque congestive
Rare	Allongement de l’intervalle QT, tachycardie sinusale, arythmies sinusales
Affections vasculaires
Peu fréquent	Hypotension, hypertension, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices, sensation de froid aux extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Dyspnée, épistaxis, toux, congestion nasale, rhinite, ronflements, sécheresse nasale
Rare	Œdème pulmonaire, sensation de boule pharyngée
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Vomissements, nausées, constipation, diarrhée, flatulence, distension abdominale, sécheresse de la bouche
Peu fréquent	Reflux gastro-œsophagien, hypersalivation, hypoesthésie buccale
Rare	Ascites, pancréatite, gonflement de la langue, dysphagie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Éruption papuleuse, urticaire, hyperhidrose, prurit
Rare	Syndrome de Stevens-Johnson, sueurs froides
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent	Crampes musculaires, arthralgie, dorsalgie, douleurs dans les membres, spasmes cervicaux
Peu fréquent	Gonflements articulaires, myalgie, contractions musculaires involontaires, douleurs cervicales, raideurs musculaires
Rare	Rhabdomyolyse
Affections rénales et urinaires
Peu fréquent	Incontinence urinaire, dysurie
Rare	Insuffisance rénale, oligurie, rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent	Dysfonction érectile
Peu fréquent	Dysfonction sexuelle, retard de l’éjaculation, dysménorrhée, tension mammaire
Rare	Aménorrhée, écoulement mammaire, hypertrophie mammaire, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent	Œdème périphérique, œdème, anomalies de la marche, chutes, sensation d’ébriété, sensation d’anomalie, fatigue
Peu fréquent	Œdème généralisé, œdème du visage, oppression thoracique, douleur, pyrexie, soif, frissons, asthénie
Investigations
Fréquen	Gain de poids
Peu fréquent	Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la glycémie, diminution de la numération plaquettaire, augmentation de la créatininémie, diminution de la kaliémie, perte de poids
Rare	Diminution du nombre de globules blancs

Des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients à la suspension d’un traitement à court ou long terme par la prégabaline. Les effets suivants ont été signalés : insomnie, céphalées, nausées, anxiété, diarrhée, syndrome grippal, convulsions, nervosité, dépression, douleurs, hyperhidrose et sensations vertigineuses, suggérant une dépendance physique. Les patients doivent en être informés à l’instauration du traitement.

Le profil de la sécurité d’emploi de la prégabaline observé dans deux études pédiatriques (étude de pharmacocinétique et de tolérabilité, n = 65 ; étude de suivi de la sécurité d’emploi en ouvert sur 1 an, n = 54) s’est révélé similaire à celui rapporté dans les études menées chez l’adulte (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés à la pharmacovigilance post-AMM en association à surdosage par la prégabaline ont inclus les suivants : somnolence, état confusionnel, agitation et nervosité.

Le traitement d’un surdosage par la prégabaline doit faire intervenir des mesures générales de soutien et la réalisation d’une hémodialyse si nécessaire (voir rubrique 4.2, Tableau 1).

La substance active, la prégabaline, est un analogue [(S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque] de l’acide gamma-aminobutyrique.

La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine α2-δ) des canaux calciques voltage-dépendants dans le système nerveux central.

L’efficacité a été démontrée dans des essais sur la neuropathie diabétique, la névralgie post-zostérienne et les lésions médullaires. L’efficacité n’a pas été étudiée dans d’autres modèles de douleurs neuropathiques.

La prégabaline a fait l’objet de 10 essais cliniques contrôlés utilisant deux prises par jour (BID) pendant 13 semaines au maximum ou trois prises par jour (TID) pendant 8 semaines au maximum. Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité de ces deux schémas posologiques ont été similaires.

Lors d’essais cliniques d’une durée de 12 semaines au maximum sur les douleurs neuropathiques périphériques et centrales, une réduction de douleur a été observée dès la Semaine 1 et elle a persisté pendant l’ensemble de la période de traitement.

Lors d’essais cliniques contrôlés sur les douleurs neuropathiques périphériques, 35 % des patients sous prégabaline et 18 % de ceux sous placebo ont rapporté une amélioration de 50 % du score de la douleur. Chez les patients qui n’ont pas présenté une somnolence, 33 % des patients sous prégabaline et 18 % de ceux sous placebo ont bénéficié d’une telle amélioration. Chez les patients qui ont présenté une somnolence, les taux de réponses ont atteint 48 % avec la prégabaline et 16 % avec le placebo.

Lors de l’essai clinique contrôlé sur les douleurs neuropathiques centrales, 22 % des patients sous prégabaline et 7 % de ceux sous placebo ont rapporté une amélioration de 50 % du score de la douleur.

La prégabaline a fait l’objet de 3 essais cliniques contrôlés d’une durée de 12 semaines utilisant une posologie BID ou TID. Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité de ces deux schémas posologiques ont été similaires. Une diminution de la fréquence des crises a été observée dès la Semaine 1.

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la prégabaline en traitement d’appoint de l’épilepsie n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans et les adolescents. Les événements indésirables rapportés lors d’une étude sur la pharmacocinétique et la tolérabilité qui incluait des patients âgés de 3 mois à 16 ans (n = 65) ont été similaires à ceux observés chez l’adulte. Les résultats d’une étude de la sécurité d’emploi menée en ouvert sur 1 an chez 54 patients pédiatriques épileptiques âgés de 3 mois à 16 ans ont indiqué que la pyrexie et les infections respiratoires hautes sont des événements indésirables plus fréquents dans cette population que chez l’adulte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

La prégabaline a fait l’objet d’un essai clinique contrôlé d’une durée de 56 semaines à la posologie BID. Sur la base du critère d’évaluation utilisé dans cet essai (absence de crises pendant 6 mois), la prégabaline s’est avérée non inférieure à la lamotrigine. La prégabaline et la lamotrigine ont présenté des profils de sécurité similaires et elles ont été bien tolérées.

La prégabaline a fait l’objet de 6 essais contrôlés d’une durée de 4 à 6 semaines, d’une étude de 8 semaines chez des sujets âgés et d’une étude à long terme comprenant une phase de 6 mois en double insu examinant la prévention des récidives. Un soulagement des symptômes de TAG, évalué par l’échelle d’anxiété de Hamilton (HAM-A), a été observé dès la Semaine 1.

Lors d’essais cliniques contrôlés (d’une durée de 4 à 8 semaines), 52 % des patients sous prégabaline et 38 % de ceux sous placebo ont présenté une amélioration d’au moins 50 % du score HAM-A total entre le début et la fin de l’évaluation.

Lors d’essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante de patients sous prégabaline que de témoins sous placebo a signalé une vision trouble, qui s’est dissipée dans la majorité des cas en dépit de la poursuite du traitement. Des examens ophtalmologiques (y compris une mesure de l’acuité visuelle, une évaluation formelle du champ visuel et un examen du fond de l’œil après dilatation) ont été réalisés chez plus de 3 600 patients dans le cadre des essais cliniques contrôlés. Parmi ces patients, 6,5 % de ceux sous prégabaline et 4,8 % de ceux sous placebo ont présenté une baisse de l’acuité visuelle. Des modifications du champ visuel ont été détectées chez 12,4 % des patients sous prégabaline et 11,7 % de ceux sous placebo. Des anomalies du fond de l’œil ont été rapportées chez 1,7 % des patients sous prégabaline et 2,1 % de ceux sous placebo.

La prégabaline est rapidement absorbée après une administration à jeun, le pic des concentrations plasmatiques étant atteint dans l’heure qui suit la prise d’une dose unique ou de doses multiples. D’après les estimations, la biodisponibilité orale de la prégabaline est ≥90 % et elle est indépendante de la dose. Après des administrations répétées, l’état stationnaire est atteint en l’espace de 24 à 48 heures. La vitesse d’absorption de la prégabaline diminue quand l'administration du médicament concorde avec la prise de nourriture, résultant en une baisse de 25-30 % environ de la C_max et un retard de 2,5 heures environ du T_max. Toutefois, l’administration de la prégabaline au moment d’un repas n’a pas d’effet cliniquement significatif sur le taux d’absorption de ce médicament.

Les études précliniques ont montré que la prégabaline traverse la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. D’après ces études, la prégabaline traverse également le placenta chez la rate et elle est détectée dans le lait maternel dans cette espèce. Chez l’homme, le volume de distribution apparent de la prégabaline est de 0,56 l/kg environ après une administration orale. La prégabaline ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Le métabolisme de la prégabaline est négligeable chez l’homme. Après l’administration d’une dose de prégabaline radiomarquée, 98 % environ de la radioactivité retrouvée dans l’urine a correspondu à la prégabaline sous une forme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la prégabaline détecté dans l’urine, a représenté 0,9 % de la dose administrée. Lors des études précliniques, rien n’a indiqué qu’une racémisation de l’énantiomère S de la prégabaline en l’énantiomère R a lieu.

La prégabaline est éliminée de la circulation systémique principalement par excrétion rénale sous une forme inchangée. La demi-vie d’élimination moyenne de la prégabaline est de 6,3 heures environ. La clairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2, Insuffisance rénale). Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients chez lesquels la fonction rénale est défectueuse ou qui sont traités par hémodialyse (voir rubrique 4.2, Tableau 1).

La pharmacocinétique de la prégabaline est linéaire sur l’éventail des doses quotidiennes recommandées. La variabilité pharmacocinétique inter-individuelle observée avec la prégabaline est basse (<20 %). La pharmacocinétique de la prégabaline administrée à des doses multiples peut être prédite à partir des données obtenues après l’administration d’une dose unique. Il n’est donc pas nécessaire de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques en prégabaline.

Les essais cliniques indiquent que le sexe du patient n’exerce pas une influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques en prégabaline.

La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. En outre, la prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (après une séance d’hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques en prégabaline sont réduites de 50 % environ). Étant donné que l’excrétion rénale est la principale voie d’élimination, il est nécessaire de réduire la dose chez les insuffisants rénaux et d’administrer une dose supplémentaire après hémodialyse (voir rubrique 4.2, Tableau 1).

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée chez les insuffisants hépatiques. Étant donné que la prégabaline ne subit pas un métabolisme important et qu’elle est principalement excrétée sous une forme inchangée dans l’urine, une insuffisance hépatique ne devrait pas modifier significativement les concentrations plasmatiques en prégabaline.

Une étude sur la pharmacocinétique et la tolérabilité a évalué la pharmacocinétique de la prégabaline chez des patients pédiatriques épileptiques (tranches d’âges : 1 à 23 mois, 2 à 6 ans, 7 à 11 ans et 12 à 16 ans) recevant des doses de 2,5, 5, 10 et 15 mg/kg/jour. Après une administration orale de prégabaline chez des patients pédiatriques à jeun, le temps du pic des concentrations plasmatiques, qui a généralement été du même ordre dans toutes les tranches d’âges, a été atteint 0,5 à 2 heures après la prise.

Dans chaque tranche d’âges, la C_max et l’ASC de la prégabaline augmentent d’une manière linéaire avec l’élévation de la dose. Une diminution de 30 % de l’ASC a été mise en évidence chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg, la clairance ajustée en fonction du poids corporel étant augmentée de 43 % chez ces patients par comparaison à ceux pesant ≥30 kg.

La demi-vie terminale de la prégabaline est en moyenne de 3 à 4 heures environ chez les patients pédiatriques jusqu’à l’âge de 6 ans et de 4 à 6 heures à partir de l’âge de 7 ans.

D’après les analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de la créatinine est une covariable significative de la clairance orale de la prégabaline, le poids corporel est une covariable significative du volume de distribution oral apparent de la prégabaline et ces corrélations sont similaires chez les patients pédiatriques et adultes.

La pharmacocinétique de la prégabaline n’a pas été étudiée chez des patients âgés de moins de 3 mois (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

La clairance de la prégabaline a tendance à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance orale de la prégabaline concorde avec la baisse de la clairance de la créatinine liée à l’âge. Une réduction de la dose de prégabaline est éventuellement nécessaire chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale liée à l’âge (voir rubrique 4.2, Tableau 1).

La pharmacocinétique a été évaluée chez 10 femmes allaitantes traitées par la prégabaline à 150 mg toutes les 12 heures (dose quotidienne de 300 mg) 12 semaines au moins dans le post-partum. L’influence de l’allaitement sur la pharmacocinétique de la prégabaline s’est révélée faible ou nulle. Les concentrations moyennes en prégabaline mesurées dans le lait maternel à l’état stationnaire ont représenté 76 % environ des concentrations plasmatiques maternelles. La dose ingérée par le biais du lait maternel (sur la base d’une consommation moyenne de lait de 150 ml/kg/jour) par le nourrisson d’une mère recevant 300 mg/jour ou la dose maximale de 600 mg/jour a été estimée à 0,31 ou 0,62 mg/kg/jour, respectivement. Ces doses estimées correspondent à 7 % environ de la dose maternelle quotidienne totale rapportée au poids en mg/kg.

La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Une toxicité fœtale a été signalée chez le rat et le lapin uniquement uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme. Dans les études de toxicité pré- et postnatale chez le rat, la prégabaline a induit une toxicité chez la descendance à des niveaux d’exposition correspondant à >2 fois la dose clinique maximale recommandée.

Des effets indésirables sur la fertilité chez le rat mâle et femelle ont été observés uniquement à des expositions considérées comme nettement supérieures à l’exposition thérapeutique chez l’homme. Les effets indésirables sur l’appareil reproducteur mâle et sur les paramètres spermatiques du rat ont été réversibles et ils ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition thérapeutique chez l’homme ou en association à des processus dégénératifs spontanés des organes reproducteurs mâles dans cette espèce. Ces effets sont donc considérés comme ayant une pertinence clinique limitée ou nulle.

Les résultats d’une batterie de tests in vitro et in vivo ont montré que la prégabaline n’est pas génotoxique.

Des études de carcinogénicité ont été menées sur deux ans chez le rat et la souris. Aucune tumeur n’a été détectée chez le rat à des niveaux d’exposition jusqu’à 24 fois plus élevés que l’exposition moyenne chez l’homme à la dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour. Chez la souris, aucune augmentation de l’incidence de tumeurs n’a été observée à des niveaux d’exposition similaires à l’exposition moyenne en clinique, mais une incidence accrue d’hémangiosarcomes a été rapportée à des niveaux d’exposition plus élevés. Le mécanisme non génotoxique mis en jeu dans la formation de tumeurs induites par la prégabaline chez la souris fait intervenir des modifications plaquettaires associées à une prolifération des cellules endothéliales. Ces modifications plaquettaires n’ont pas été détectées chez le rat ni chez l’homme, comme l’indiquent des données cliniques à court terme et des données cliniques à long terme limitées. Rien ne suggère qu’un risque correspondant existe chez l’homme.

Les types de toxicité rapportés chez le rat jeune n’ont pas différé sur le plan qualitatif de ceux décrits chez le rat adulte, mais le rat jeune est plus sensible. À des niveaux d’exposition thérapeutiques, des signes cliniques évocateurs d’une neurotoxicité centrale tels qu’une hyperactivité et un bruxisme ont été observés, ainsi que certains effets sur la croissance (inhibition passagère du gain de poids). Des effets sur le cycle œstral ont été décrits à des doses correspondant à 5 fois le niveau d’exposition thérapeutique chez l’homme. Une diminution de la réponse de sursaut acoustique a été rapportée chez le rat jeune 1 à 2 semaines après une exposition >2 fois plus élevée que le niveau d’exposition thérapeutique chez l’homme, un effet qui n’a plus été observé neuf semaines après l’exposition.

Encre noire TEK SW 9008 composée de : gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium, solution concentrée d’ammoniaque

Clairance de la créatinine (CLcr) (ml/min)	Dose quotidienne totale de prégabaline		Schéma posologique
	Dose de départ (mg/jour)	Dose maximale (mg/jour)
≥60	150	600	BID ou TID
≥30-<60	75	300	BID ou TID
≥15-<30	25-50	150	Prise quotidienne unique ou BID
<15	25	75	Prise quotidienne unique
Dose supplémentaire après hémodialyse (mg)
	25	100	Dose unique