Résumé des Caractéristiques du Produit

Le traitement doit être initié et suivi par un médecin. La crème imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple : lundi, mercredi et vendredi) pendant 4 semaines avant l’heure du coucher et rester en contact pendant une huitaine d’heures. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. La disparition de la kératose doit être évaluée 4 semaines après la période de traitement. Si des lésions persistent, le traitement doit être répété pendant quatre autres semaines.

Une interruption du traitement doit être envisagée si les réactions inflammatoires locales intenses se développent (voir rubrique 4.4) ou si une infection est observée au site d’application. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prendre d’autres mesures appropriées. Même en cas d’oubli ou de périodes de repos le traitement ne doit pas être étendu au-delà de 4 semaines.

Si la zone traitée n’apparait pas complètement guérie lors de l’examen de suivi à environ 8 semaines après le dernier traitement de 4 semaines, un traitement additionnel de 4 semaines par l’imiquimod peut être envisagé.

Une autre thérapie est recommandée si la (les) lésion(s) traitée(s) montre(nt) une réponse insuffisante à l’imiquimod.

Les lésions de kératose actinique guéries après une ou deux périodes de traitement et qui réapparaissent ultérieurement peuvent être retraitées avec la crème imiquimod pendant une ou deux autres périodes de traitement après une période de repos d’au moins 12 semaines (voir rubrique 5.1).

En cas d’oubli d’une administration, le patient devra appliquer la crème dès que possible puis continuer le rythme habituel d’applications. Cependant, il convient de ne pas appliquer la crème plus d’une fois par jour.

L'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée. Aucune donnée sur l'utilisation de l'imiquimod chez l'enfant et l'adolescent n'est disponible dans l’indication approuvée. Imiquimod ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant un molluscum contagiosum en raison de l'absence d'efficacité dans cette indication (voir rubrique 5.1).

Avant d'appliquer la crème imiquimod, les patients doivent nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter. La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester en contact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter les douches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuite d'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux. Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l'application de la crème.

La crème imiquimod est susceptible d'exacerber les affections cutanées inflammatoires.

La crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une maladie auto- immune (cf. rubrique 4.5). Le rapport bénéfice risque du traitement par imiquimod doit être évalué chez ces patients au regard du risque d’aggravation de leur condition auto-immunitaire.

La crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une transplantation d’organe (cf. rubrique 4.5). Le rapport bénéfice risque du traitement par imiquimod doit être évalué chez ces patients au regard de la possibilité de risque de rejet de greffe ou d’une réaction du greffon contre l’hôte.

L'emploi de la crème imiquimod est déconseillé tant que la peau n'a pas cicatrisé après un traitement médicamenteux ou chirurgical antérieur. L’application sur peau lésée pourrait entraîner une augmentation de l’absorption systémique avec un risque accru d’effets indésirables (voir rubriques 4.8 et 4.9)

L'utilisation d'un pansement occlusif est déconseillée avec le traitement par la crème imiquimod.

Les excipients suivants méthylhydroxybenzoate (E 218) et propylhydroxybenzoate (E216) peuvent entraîner des réactions allergiques (éventuellement retardées). L'alcool cétylique et l'alcool stéarylique peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact).

Rarement, des réactions locales inflammatoires intenses, tel qu’un exsudat ou une érosion, peuvent apparaître après quelques applications seulement de la crème imiquimod. Ces réactions inflammatoires locales peuvent être accompagnées ou précédées de signes pseudo grippaux et de symptômes tels que malaise, fièvre, nausée, myalgie et frissons. L’interruption du traitement doit être envisagée.

L’imiquimod doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une réserve hématologique réduite (voir rubrique 4.8d).

Les lésions cliniquement atypiques de KA ou évoquant un cancer doivent être biopsiées pour établir le traitement le plus approprié.

L'imiquimod n'a pas été évalué pour le traitement des kératoses actiniques des paupières, de l’intérieur des narines ou des oreilles, ou de la zone des lèvres à l’intérieur du vermillon.

Il existe très peu de données disponibles sur l’utilisation de l’imiquimod dans le traitement des kératoses actiniques situées ailleurs que sur le visage et le cuir chevelu. Les résultats obtenus dans le traitement des avant-bras et des mains ne confirmant pas son efficacité dans cette indication, son utilisation dans ce cadre n’est pas recommandée.

L’imiquimod n’est pas recommandé pour le traitement des lésions de KA avec hyperkératose ou hypertrophie marquée comme dans le cas des cornes cutanées.

Pendant le traitement et jusqu'à la cicatrisation, la peau peut avoir un aspect très différent de celui de la peau saine. Les réactions cutanées locales sont fréquentes, mais leur intensité diminue généralement en cours de traitement ou elles cessent après l'arrêt de l'application de la crème imiquimod. Une relation a été établie entre le taux d'élimination complète et l'intensité des réactions cutanées locales (un érythème par exemple). Ces réactions cutanées locales peuvent être liées à la stimulation de la réponse immunitaire locale. Si la gêne occasionnée ou l'intensité de la réaction cutanée locale le requièrent, une période de repos de plusieurs jours peut être prescrite. Le traitement par la crème imiquimod peut être repris après atténuation de la réaction cutanée.

Chaque période de traitement ne doit pas être prolongée au-delà de 4 semaines, même en cas d’oublis de doses et de périodes de repos.

Le résultat clinique du traitement peut être déterminé après la régénération de la peau traitée, environ 4 à 8 semaines après la fin du traitement.

Nous n’avons aucune expérience clinique de l'utilisation de la crème imiquimod chez les patients immunodéprimés.

Les informations sur le re-traitement des lésions de kératose actinique qui ont guéri après une ou deux cures de traitement et qui réapparaissent ultérieurement sont présentées dans les rubriques 4.2 et 5.1.

Les données d'un essai clinique réalisé en ouvert suggèrent que la présence de plus de 8 lésions de KA a moins de chance de répondre au traitement par imiquimod.

Ce médicament contient 12,5 mg d’alcool benzylique par sachet équivalent à 50 mg/g. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec les immunosuppresseurs. De telles interactions avec des médicaments administrés par voie générale seraient limitées du fait de l'absorption percutanée minime de la crème imiquimod.

Du fait de ses propriétés immunostimulantes, la crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (cf. rubrique 4.4).

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’imiquimod chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Imiquimod ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte.

Dans la mesure où aucune concentration quantifiable d’imiquimod (> 5 ng/ml) ne peut être détectée dans le sérum après administration locale unique ou réitérée, aucun conseil spécifique ne peut être donné pour une utilisation éventuelle chez les femmes allaitantes.

Dans les études pivot utilisant une application de crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 2 cures de 4 semaines chacune, 56 % des patients ont rapporté au moins un événement indésirable. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site d’application (22 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de myalgies (2 %) ont également été rapportées.

Les réactions indésirables rapportées chez les 252 patients traités par la crème imiquimod pour une kératose actinique dans des études cliniques de phase III contrôlées contre placebo sont présentées ci- après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Les fréquences moindres observées dans les essais cliniques ne sont pas rapportées ici.

Infections et infestations:
Infection	Peu fréquente
Pustules	Peu fréquentes
Rhinite	Peu fréquente
Grippe	Peu fréquente
Affections hématologiques et du système lymphatique
Lymphadénopathie	Peu fréquente
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie	Fréquente
Affections psychiatriques :
Dépression	Peu fréquente
Affections du système nerveux :
Céphalées	Fréquentes
Affections oculaires
Irritation conjonctivale	Peu fréquente
Œdème des paupières	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Congestion nasale	Peu fréquente
Douleur pharyngo-laryngée	Peu fréquente
Affections gastro-intestinales :
Nausées	Fréquentes
Diarrhée	Peu fréquente
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Kératose actinique	Peu fréquente
Erythème	Peu fréquent
Œdème du visage	Peu fréquent
Ulcère cutané	Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgies	Fréquentes
Arthralgies	Fréquentes
Douleur des extrémités	Peu fréquente
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Prurit au site d'application	Très fréquent
Douleurs au site d'application	Fréquentes
Brûlure au site d'application	Fréquente
Irritation au site d'application	Fréquente
Erythème au site d'application	Fréquente
Réaction au site d’application	Fréquente
Saignement au site d'application	Peu fréquent
Papules au site d'application	Peu fréquentes
Paresthésies au site d'application	Peu fréquentes
Fatigue	Fréquente
Fièvre	Peu fréquente
Asthénie	Peu fréquente
Frissons	Peu fréquents
Dermatite au site d’application	Peu fréquente
Ecoulement au site d'application	Peu fréquent
Hyperesthésie au site d’application	Peu fréquente
Œdème au site d'application	Peu fréquent
Desquamation au site d'application	Peu fréquente
Cicatrice au site d’application	Peu fréquente
Tuméfaction au site d'application	Peu fréquente
Ulcération au site d'application	Peu fréquente
Vésicules au site d'application	Peu fréquentes
Chaleur au site d’application	Peu fréquente
Gêne	Peu fréquente
Inflammation	Peu fréquente

Dans les essais cliniques avec application de la crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 4 ou 8 semaines les réactions indésirables les plus fréquentes au site d’application étaient les démangeaisons (14 %) et les brûlures (5 %). Les érythèmes sévères (24 %) et l'excoriation/la desquamation sévères (20 %) ont été très fréquents. Les réactions cutanées locales, tel que l'érythème, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod. Voir 4.2 et 4.4 pour plus de détails sur les périodes de repos.

Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu’aucunes séquelles graves n’aient été observées la possibilité d’infection de la peau endommagée doit toujours être envisagée.

Des cas d'hypopigmentation et d'hyperpigmentation localisées ont été rapportés après utilisation de la crème imiquimod. Les données de suivi suggèrent que ces modifications de la coloration de la peau pourraient être définitives chez certains patients.

Les études cliniques examinant l’utilisation de l’imiquimod dans le traitement de la kératose actinique ont détecté l'apparition d'une alopécie dans 0,4 % des cas (5/1214) au site d’application ou la zone environnante.

Des diminutions de l'hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre absolu de granulocytes neutrophiles et du nombre de plaquettes ont été observées dans les essais cliniques. Ces diminutions ne sont pas jugées cliniquement significatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Les patients présentant des réserves hématologiques réduites n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Les rapports de pharmacovigilance ont fait état de diminutions des paramètres hématologiques nécessitant une intervention clinique. Des cas d’élévation des enzymes hépatiques ont été signalés après la mise sur le marché.

De rares cas de réactions dermatologiques éloignées du site d’application, incluant l’érythème multiforme ont été reportés dans les essais cliniques. Depuis sa première mise sur le marché, imiquimod a fait l’objet de rapports de réactions cutanées graves, dont d’érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de lupus érythémateux cutané.

L’imiquimod a été étudié dans des études cliniques contrôlées chez des enfants (voir rubriques 4.2 et 5.1). Il n’a pas été observé de réactions systémiques. Des réactions au site d’application sont apparues plus fréquemment avec l’imiquimod qu’avec l’excipent, néanmoins la fréquence et l’intensité de ces réactions n’ont pas été différentes de celles qui sont observées chez l’adulte dans les indications approuvées. Il n’a pas été constaté d’effets indésirables graves causés par l’imiquimod chez l’enfant.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Après ingestion accidentelle, des nausées, des vomissements, des céphalées, des myalgies et de la fièvre pourraient survenir après une prise unique de 200 mg d'imiquimod, ce qui correspond au contenu d'environ 16 sachets. Les événements indésirables cliniques les plus graves, rapportés après prise orale réitérée de doses supérieures ou égales à 200 mg, ont été représentés par des hypotensions corrigées par administration orale ou intraveineuse de solutés.

L'imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire. Les études d’affinité évoquent l'existence d'un récepteur membranaire de l'imiquimod à la surface des cellules immunitaires répondeuses.

L'imiquimod n’a pas d'activité antivirale directe. Dans des modèles animaux, l'imiquimod est efficace contre les infections virales et se comporte comme un agent antitumoral, principalement par induction de l'interféron alpha et d'autres cytokines.

Des augmentations de la concentration systémique de l'interféron alpha et d'autres cytokines après application topique d'imiquimod ont été observées dans une étude pharmacocinétique.

Kératose actinique (données disponibles pour le produit à tester, BASCELLEX 50 mg/g, crème).

Une étude clinique randomisée, en double aveugle, sur plusieurs sites, contrôlée contre placebo et réalisée en parallèle, a été conduite pour évaluer l'équivalence thérapeutique entre le produit à tester, BASCELLEX 50 mg/g, crème et le produit de référence, Imiquimod 5% crème chez des patients atteints de Kératose Actinique. Les patients ont été randomisés et traités pendant 8 semaines (deux sessions de 4 semaines).

Les évaluations d'efficacité étaient basées sur le nombre de lésions, observées par l'investigateur lors de toutes les visites cliniques. L'analyse statistique primaire d’intérêt a porté sur la proportion de patients considérés comme complètement guéris, définie comme étant une disparition à 100% de toutes les lésions AK dans la zone de traitement.

Pour l'évaluation de l'équivalence thérapeutique du critère principal dans les populations per protocole et en intention de traiter (ITT) modifiée, les résultats suivants ont été observés: l'intervalle de confiance à 95% pour la différence entre la proportion de patients considérés comme complètement guéris dans le groupe du produit à tester et le groupe du produit de référence a été compris dans l'intervalle d'équivalence de -20% à + 20% dans les deux populations. Concernant les analyses de supériorité du critère principal, les résultats suivants ont été observés: la proportion de patients considérés comme complètement guéris dans le groupe à tester et le groupe de référence était significativement plus élevée de 5% (p < 0,05) par rapport à la proportion de patients considérés comme complètement guéris dans le groupe placebo.

L’IC à 95% est basé sur l’Ecart-type de la différence en utilisant les réponses individuelles (non groupées); La valeur P est basée sur l’Ecart-type de la différence en utilisant la réponse groupée.

Par conséquent, l'équivalence et la supériorité ont été démontrées pour le critère principal.

Kératose actinique (données disponibles pour le produit de référence, imiquimod 5% crème

L’efficacité d’imiquimod appliqué 3 fois par semaine pendant une ou 2 cures, séparé par une période de repos de 4 semaines, a été étudiée dans deux études cliniques menées en double aveugle contre excipient.Les patients avaient des kératoses actiniques visibles, cliniquement typiques, non confluentes, non hypertrophiques, non hyperkératosiques, sur la calvitie ou sur la face sur une surface traitée contiguë de 25 cm2. Quatre à huit lésions ont été traitées. La disparition complète (effet imiquimod moins effet excipient) dans les essais cumulés est de 46.1% (IC 39.0%,53.1%).

Les données à un an issues de deux études observationnelles indiquent un taux de récidive de 27 % (35/128) chez les patients ne présentant plus de lésions après une ou deux cures de traitement. Le taux de récidive des lésions individuelles était de 5,6 % (41/737). Le taux correspondant de récidive pour l’excipient était de 47% (8/17 patients) et de 7.5% (6/80 lésions).

Deux études cliniques en ouvert, randomisées, contrôlées, ont comparé les effets à long terme de l'imiquimod avec ceux du diclofénac topique chez des patients ayant une kératose actinique à l'égard du risque de progression vers un carcinome à cellules squameuses in situ ou invasif (CCS).

Les traitements ont été administrés selon les recommandations officielles. Si la zone de kératose actinique traitée n'était pas complètement guérie des lésions, des cures de traitement additionnelles pouvaient être initiées. Tous les patients étaient suivis jusqu'à la sortie de l'essai ou jusqu'à 3 ans après la randomisation. Les résultats sont issus d'une méta-analyse des deux études.

Un total de 482 patients ont été inclus dans les études, parmi lesquels 481 patients ont reçu les traitements de l'étude, et dont 243 patients étaient traités avec de l'imiquimod et 238 patients avec du diclofénac topique. La zone de kératose actinique traitée était localisée sur le cuir chevelu avec une calvitie ou sur le visage avec une surface contiguë d'environ 40 cm² pour les deux groupes de traitement présentant un nombre médian de 7 lésions de kératose actinique cliniquement typiques à l'inclusion. 90 patients ont eu au moins 3 cures de traitement avec l'imiquimod, 80 patients ont reçu au moins 5 cures de traitement avec l'imiquimod durant les 3 ans d'étude.

En ce qui concerne le critère primaire, la progression histologique, au global 13 des 242 patients (5,4 %) du groupe imiquimod et 26 des 237 patients (11,0 %) du groupe diclofénac ont montré une progression histologique vers un CCS in situ ou invasif dans les 3 ans, une différence de -5,6 % (95 % IC : -10,7 % à -0,7 %). De ceux-ci, 4 des 242 patients (1,7 %) du groupe imiquimod et 7 des 237 patients (3,0 %) du groupe diclofénac ont montré une progression histologique vers un CCS invasif dans les 3 ans.

Un total de 126 des 242 patients traités avec imiquimod (52,1 %) et 84 des 237 patients traités par du diclofénac topique (35,4 %) ont montré une guérison clinique complète de la zone de kératose actinique traitée à la semaine 20 (à savoir environ 8 semaines après la fin de la cure de traitement initiale) ; une différence de 16,6 % (95 % IC : 7,7 % à 25,1 %). La récurrence des lésions de kératose actinique a été évaluée chez les patients dont la zone traitée a été cliniquement complètement guérie. Un patient était considéré comme récurrent dans ces études si au moins une lésion de kératose actinique était observée dans la zone complètement guérie et une lésion récurrente pouvait être une lésion qui apparaissait au même endroit que la lésion précédemment guérie ou une nouvelle lésion identifiée n'importe où dans la zone traitée. Le risque de récurrence des lésions de kératose actinique dans la zone traitée (comme définie ci-dessus) était de 39,7 % (50 des 126 patients) jusqu'à 12 mois pour les patients traités avec de l'imiquimod comparé à 50,0 % (42 des 84 patients) pour les patients traités avec du diclofénac topique, une différence de -10,3 % (95 % IC : -23,6 % à 3,3 %) ; et 66,7 % (84 des 126 patients) pour un traitement avec de l'imiquimod et 73,8 % (62 des 84 patients) pour le diclofénac topique jusqu'à 36 mois, une différence de -7,1 % (95 % IC : -19,0 % à 5,7 %).

Un patient avec des lésions de kératose actinique récurrentes (comme définies ci-dessus) dans la zone qui a été complètement guérie avait une probabilité d'environ 80 % d'obtenir à nouveau une guérison complète après une cure de traitement additionnelle par imiquimod comparé à environ 50 % pour un retraitement avec du diclofénac topique.

L’indication approuvée kératose actinique n’est généralement pas observée chez l'enfant et n'a pas été étudiée.

Imiquimod a été évalué dans quatre essais randomisés, contrôlés, en double aveugle chez des enfants de 2 à 15 ans atteints de molluscum contagiosum (imiquimod n = 576, excipient n = 313). Ces études n'ont pas permis de démontrer l'efficacité de l'imiquimod quelque-soit la posologie utilisée (3 x/semaine pendant ≤ 16 semaines ou 7 x/semaine pendant ≤ 8 semaines).

Le bénéfice-risque de BASCELLEX 50 mg/g, crème dans les indications de verrues génitales et péri-anales externes et de petits carcinomes baso-cellulaires superficiels, approuvés pour le produit de référence imiquimod 5% crème est inconnu en raison de l’absence de données.

L’exposition systémique (pénétration percutanée) a été calculée à partir de l’élimination dans les urines et les fèces de l’imiquimod marqué au carbone 14.

Une faible absorption systémique de la crème imiquimod à 5% à travers la peau de 58 patients présentant une kératose actinique a été observée avec l'administration trois fois par semaine pendant 16 semaines. Le taux d'absorption percutanée n'a pas varié significativement entre la première et la dernière dose de cette étude. Le pic de concentration sérique à la fin de la 16esemaine a été observé entre 9 à 12 heures et a été de 0,1, 0,2 et 1,6 ng/ml respectivement pour les applications sur le visage (12,5 mg, 1 sachet à usage unique), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur les mains/bras (75 mg, 6 sachets). La surface de la zone d'application n'était pas contrôlée dans les groupes d'application sur le cuir chevelu et les mains/bras. Aucune proportionnalité avec la dose n'a été observée. Une demi-vie apparente a été calculée, qui a été 10 fois supérieure environ à la demi-vie de deux heures observée après administration sous-cutanée dans une étude précédente, ce qui suggère une rétention prolongée du médicament dans la peau. L'élimination urinaire a été inférieure à 0,6% de la dose appliquée à la semaine 16 chez ces patients.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'imiquimod ont été étudiées après application locale unique ou répétée chez l'enfant atteint de molluscum contagiosum (MC). Les données d'exposition systémique démontrent que l'absorption de l'imiquimod après application locale sur des lésions de MC chez l'enfant de 6 à 12 ans est faible et comparable à celle qui est observée chez le volontaire sain et l'adulte atteint de kératose actinique. Chez des patients plus jeunes de 2-5ans, l'absorption, évaluée par les valeurs de Cmax, est supérieure par rapport à celle de l'adulte.

Dans une étude de quatre mois de la toxicité dermique chez le rat, on a observé une diminution significative du poids corporel et une augmentation du poids de la rate avec les doses de 0,5 et 2,5 mg/kg; aucun effet comparable n'a été constaté dans une étude de quatre mois de la toxicité dermique chez la souris. Une irritation dermique locale a été observée dans ces deux espèces, en particulier avec les doses élevées.

Lors d’une étude de carcinogénicité de deux ans réalisée chez la souris, l'application cutanée 3 jours par semaine n'a pas entraîné l'apparition de tumeurs dans la zone d'application. Chez les animaux traités cependant, la fréquence des tumeurs hépatocellulaires a été plus élevée que chez les témoins. Le mécanisme n’est pas connu, mais l'absorption systémique de l'imiquimod à partir de la peau humaine étant minime et l'imiquimod n'étant pas mutagène, le risque pour l'homme résultant d'une exposition systémique apparaît faible. De plus, aucune tumeur n'a été décelée en quelque endroit que ce soit dans une étude de carcinogenicité par voie orale pendant deux ans chez le rat.

La crème imiquimod a été évalué dans un test biologique de la photo-carcinogénicité réalisé sur des souris albinos nues exposées à des rayons ultra-violets artificiels. Les animaux ont reçu la crème imiquimod trois fois par semaine et ont été irradiés cinq jours par semaine pendant 40 semaines. Les souris ont été conservées pendant 12 semaines de plus, soit un total de 52 semaines. Des tumeurs sont apparues plus précocement et en plus grand nombre dans le groupe des souris recevant la crème placebo que dans le groupe témoin exposé à un faible rayonnement UV. La signification de cette observation pour l'homme n’est pas connue. L'administration locale de la crème imiquimod n'a pas entraîné d'augmentation des tumeurs, à quelque dose que ce soit, par rapport au groupe recevant la crème placebo.

Equivalence: population - par protocole
			Différence de traitements
Groupe de traitement	No	Proportion de patients avec une élimination partielle de KA (%)	Différence		95 % IC-évaluation
Test	187	60,43 %	-1,11 %		-11,61; 9,39
Reference	182	61,54 %	-1,11 %		-11,61; 9,39
Equivalence: population mITT
Groupe de traitement	No	Proportion de patients avec une élimination partielle de KA (%)	Différence		95 % IC- évaluation
Test	235	54,47 %	-3,29 %		-12,72 %, 6,13
Reference	232	57,76 %	-3,29 %		-12,72 %, 6,13
Supériorité: population mITT
Groupe de traitement	No	Proportion de patients avec une élimination partielle de KA (%)	Différence	95 % IC		valeur-P
Placebo	79	39,24 %	-	-		-
Test	235	54,47 %	15,23 %	1,87; 28,58		0,0270
Reference	232	57,76 %	18,52 %	5,17; 31,87		0,0066