RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZORYON 10 mg, sirop

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthadone (chlorhydrate)....................................................................................................... 10 mg

Pour un récipient unidose

Excipient à effet notoire : alcool, saccharose.

Chaque récipient unidose contient : 100 mg d’alcool, et 4,6 g de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Sirop.

Liquide limpide, brun clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZORYON est indiqué chez les adultes et les adolescents à partir de 15 ans dans le traitement de fond de douleurs d’origine cancéreuse d’intensité modérée à sévère chez les patients qui ne sont pas soulagés de façon adéquate par d’autres opioïdes de palier 3, en raison d’une efficacité insuffisante et/ou d’effets indésirables excessifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par une équipe hospitalière spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou des soins palliatifs et expérimentée dans l’utilisation de la méthadone.

Posologie

La posologie de chaque patient doit être déterminée individuellement, en fonction de la situation clinique (traitement antalgique antérieur, facteurs de risques d’addiction) et de l’objectif thérapeutique.

Plusieurs protocoles de conversion d’un traitement opioïde vers la méthadone ont été étudiés et sont actuellement utilisés lors de l’instauration d’un traitement par méthadone dans les douleurs d’origine cancéreuses. Les deux protocoles utilisés dans l’étude clinique ayant évalué ZORYON (EQUIMETH2) n’ont pas démontré une supériorité d’efficacité l’un par rapport à l’autre (voir rubrique 5.1).

Le choix du protocole à utiliser lors de l’instauration du traitement est laissé à l’appréciation de l’équipe hospitalière.

Mode d’administration

Ce médicament est administré par voie orale.

Surveillance particulière

L’instauration et la titration du traitement nécessitent l’hospitalisation du patient.

Une surveillance ECG doit être réalisée chez tous les patients avec un examen avant l’instauration de la méthadone et poursuivie si nécessaire tout au long du traitement (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Phase de titration

Le patient doit être hospitalisé lors de la phase de titration, du fait d’une surveillance attentive nécessaire afin de détecter tout signe de surdosage, en particulier afin de prévenir et prendre en charge tout risque de dépression respiratoire (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 4.9). Ce risque est maximal durant les premiers jours après l’introduction de ZORYON.

Une fois que la posologie optimale a été obtenue, le traitement peut être poursuivi à domicile. Le patient et son entourage doivent être avertis des signes de surdosage qui doivent les amener à consulter un médecin en urgence.

L’intérêt de la poursuite du traitement doit être régulièrement réévalué au regard des besoins antalgiques et des effets indésirables.

Ajustement de la posologie

La posologie doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’utilisation moyenne quotidienne d’analgésiques jusqu’à ce qu’un équilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint. L’ajustement de la posologie peut être fait toutes les 24-48 heures. Toute augmentation de posologie présente un risque de surdosage qui doit être surveillé. En cas de mauvaise tolérance d’effets indésirables, la dose suivante peut être diminuée ou les intervalles modifiés (p.ex. toutes les 8 heures ou toutes les 12 heures).

Conversion de la méthadone vers d’autres opioïdes

S’il s’avère nécessaire de remplacer ZORYON par un autre opioïde, il convient de tenir compte de la durée et de la variabilité de la demi-vie de la méthadone (voir rubrique 5.2).

Arrêt du traitement

Comme tout traitement analgésique opioïde, le traitement par ZORYON doit être arrêté progressivement afin d’éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Enfants et adolescents de moins de 15 ans

ZORYON est contre-indiqué chez l’enfant de moins de 15 ans en raison de l’absence de données d’efficacité et de sécurité dans cette population (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

ZORYON doit être administré avec précaution chez le sujet âgé compte tenu du risque accru d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de la présence d’affections concomitantes et de la prise d’autres médicaments.

Ces patients doivent être suivis de façon encore plus attentive pendant la titration, en particulier pour déceler tout signe de dépression respiratoire ou du système nerveux central.

Insuffisance rénale ou hépatique

La pharmacocinétique de la méthadone n’ayant pas été évaluée de façon approfondie chez des patients avec une insuffisance rénale ou hépatique, la prudence s’impose chez ces patients, notamment au moment de la titration, afin de détecter d’éventuels signes de dépression respiratoire ou du système nerveux central.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Enfants et adolescents de moins de 15 ans, (voir rubrique 4.2),

· Douleurs chroniques non cancéreuses,

· Situations à risque élevé de dépression respiratoire, en particulier : patients naïfs aux opioïdes, douleurs aiguë ou post-opératoire (pas de possibilité de titration lors d’une utilisation de courte durée), insuffisance respiratoire sévère décompensée (en l'absence de ventilation artificielle).

· Patients présentant un iléus paralytique constitué,

· En association avec un agoniste-antagoniste morphinique (buprénorphine, nalbuphine), avec un antagoniste partiel morphinique (naltrexone, nalméfène), avec le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine, le millepertuis, l’oxybate de sodium ou la pipéraquine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Dépendance

Des dépendances physique et psychique peuvent apparaitre au cours d’un traitement par méthadone.

Syndrome de sevrage

L’arrêt brutal du traitement peut entraîner un syndrome de sevrage pouvant se manifester par les symptômes suivants : agitation, larmoiement, éternuement, rhinorrhée, bâillements, sudation, frisson, tremblements, mydriase, irritabilité, anxiété, douleurs des extrémités, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, contracture musculaire, spasme musculaire, faiblesse, crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, diarrhée, hausse de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque, piloérection, et fièvre.

L'apparition de ce syndrome de sevrage sera évitée par une diminution progressive des doses.

Abus et mésusage

La méthadone est un stupéfiant qui peut donner lieu à un mésusage et un usage abusif chez des personnes à risque. L'usage détourné peut entraîner des effets indésirables graves pouvant être fatals. La méthadone doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles d’usage de substance, y compris d’alcool.

Ingestion accidentelle

La dose létale de la méthadone est de l’ordre de 1 mg/kg pour les enfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opioïdes. Afin d’éviter tout risque d’ingestion accidentelle, les patients doivent être avertis de mettre les flacons en sûreté, de ne jamais ouvrir les flacons à l’avance, de tenir les flacons hors de portée et de la vue des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant des enfants.

Un service d’urgence doit être contacté immédiatement en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion (voir rubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointe

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été rapportés au cours de traitements par la méthadone, principalement pour des posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administrée avec prudence, sous surveillance clinique, électrolytique et ECG. La surveillance ECG doit être réalisée chez tous les patients avant l’instauration de la méthadone, avec un autre test ECG à la stabilisation de la posologie.

La surveillance de l’ECG doit être poursuivie tout au long du traitement, et en particulier après chaque augmentation de posologie ou chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT, c’est-à-dire en cas :

· d'antécédent connu d’allongement du QT (congénital ou acquis),

· d’antécédents familiaux de mort subite,

· de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,

· de pathologie cardiaque évoluée,

· de traitements médicamenteux susceptibles de donner des torsades de pointes: antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), arsénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amilsupride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib, delamanide, hydroxychloroquine, méquitazine, moxifloxacine, prucalopride, sulfaméthaxazole + triméthoprime, torémifène, vandétanib, vincamine IV (voir rubrique. 4.5)

· de traitements médicamenteux connus pour provoquer une hypokaliémie, ou pour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement le métabolisme de la méthadone (voir rubrique. 4.5).

Dépression du SNC

La surveillance et l’évaluation des patients pendant la première semaine sont primordiales. En effet lors de l’administration de méthadone, l’état d’équilibre est obtenu tardivement, avec en particulier un risque d’augmentation de la concentration plasmatique entre le 4ème et le 6ème jour, d’où une vigilance clinique accrue pendant cette période.

Dans ce contexte, pendant la première semaine de traitement, une évaluation de la douleur et des effets indésirables (surtout somnolence et fréquence respiratoire) devra être réalisée plusieurs fois par jour, associée à une surveillance cardiovasculaire (pouls, tension artérielle, ECG).

Si les effets indésirables sont trop importants (somnolence en particulier), la dose doit être réduite de moitié.

La prise de méthadone avec de l’alcool ou des dépresseurs du système nerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs, hypnotiques) peut augmenter le risque de dépression du système nerveux central.

L'utilisation concomitante de méthadone et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Par conséquent, les patients recevant des dépresseurs du système nerveux central et de la méthadone doivent être encore plus étroitement surveillés pour détecter les signes de dépression respiratoire, sédation et hypotension.

En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pas d'autres options thérapeutiques.

Dans le cas d’une décision de prescrire la méthadone en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique 4.5).

Autres mises en garde

Les opioïdes, comme la méthadone, peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ou gonadique. Certaines modifications ont été observées telles qu’une augmentation de la prolactinémie et une diminution du cortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques.

La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l’alcool est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient 1,6% de volume d'éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 100 mg par flacon, ce qui équivaut à 2,5 ml de bière ou 1 ml de vin par flacon. L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Ce médicament contient environ 4,6 g de saccharose par flacon, dont il faut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Précautions d’emploi

La constipation est un effet indésirable connu de la méthadone. Il est impératif de rechercher et de prendre en charge une constipation pendant le traitement.

Une perte de poids importante au cours du traitement doit conduire à une surveillance attentive pour déceler tout signe de surdosage qui pourrait être entrainé par un relargage soudain de la méthadone dans la circulation sanguine.

La méthadone est à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, les femmes enceintes (voir rubrique 4.6), les patients présentant une pathologie telle que : asthme, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique sévères et diabète.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique chez les patients ambulatoires.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien et entraîner des convulsions : ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes, d'autres circonstances dans lesquelles la pression du liquide céphalo-rachidien peut être augmentée, ou en cas d’antécédents d’épilepsie.

Les opioïdes doivent être également utilisés avec précaution chez les patients souffrant d'hypotension, d’hypovolémie, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.

Le myosis induit par les opioïdes, les changements de niveau de conscience, ou les changements dans la perception de la douleur comme symptôme d’une maladie peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou modifier le diagnostic ou l'évolution d’une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de myxœdème, d’hypothyroïdie, ou d'insuffisance cortico-surrénalienne (par exemple, maladie d'Addison).

Les opioïdes pouvant augmenter la pression intra-cholédocienne, ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une dysfonction des voies biliaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l’intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, de l'hydroxychloroquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), de l’arsénieux, du crizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Associations contre-indiquées

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : buprénorphine, nalbuphine

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif des récepteurs.

+ Morphiniques antagonistes partiels : nalméfène, naltrexone

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage

Diminution de l’effet antalgique.

+ Citalopram, escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations de méthadone par le millepertuis, avec risque de syndrome de sevrage Diminution de l’effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)

Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointes.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointe : Antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires* (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), arsénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib**, delamanide**, hydroxychloroquine, méquitazine, moxifloxacine, prucalopride, torémifène, vandétanib, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

* Si cela est possible, interrompre l’un des 2 traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

** Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographiques réguliers.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Alfuzosine, anagrélide, bédaquiline, fluoxétine, olanzapine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Bocéprevir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage et diminution de l’effet antalgique, par augmentation de son métabolisme hépatique par le bocéprévir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, certains antiarythmiques de classe III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil), anticholinestérasiques, bêtabloquants, digoxine, pilocarpine, etc…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée; si besoin, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée; si besoin, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.

+ Hypokaliémiants : amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes, diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, réglisse, rhubarbe, ricin, tétracosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, dabrafénib, éfavirenz, enzalutamide, eslicarbazépine, fosphénytoïne, lumacaftor, névirapine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, pitolisant, primidone, rifabutine, rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage et diminution de l’effet antalgique, par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque de surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage et diminution de l’effet antalgique par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

+ Télaprévir

Risque d’augmentation de l’intervalle QT.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone. Aucune adaptation des doses de méthadone n’est requise lorsque l’on initie une co-administration avec le télaprévir. Toutefois, une surveillance clinique est recommandée, car la dose de méthadone peut devoir être adaptée chez certains patients.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Associations à prendre en compte

+Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, et augmentation du risque de sédation, de coma et de décès en raison de la potentialisation de l'effet dépresseur du système nerveux central. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir section 4.4).

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Rilpivirine

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’initiation d’un traitement associant la méthadone et la rilpivirine. Cependant une surveillance clinique est recommandée, car un ajustement posologique de la méthadone peut être nécessaire chez certains patients.

+ Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitement substitutif.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La méthadone traverse la barrière placentaire. Le rapport bénéfice/risque doit être pris en compte et son utilisation pendant la grossesse se fera si cela est absolument nécessaire. En cas d’utilisation régulière pendant la grossesse, une surveillance néonatale doit être réalisée afin de prévenir le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

La méthadone étant excrétée dans le lait maternel, l’allaitement doit être évité pendant le traitement.

Fertilité

La méthadone ne semble pas altérer la fertilité féminine humaine.

Des études chez des hommes inclus dans des programmes de substitution avec la méthadone ont montré que la méthadone diminue la testostérone sérique et déprime nettement le volume de l'éjaculat et la motilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La méthadone a une influence majeure sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines pendant et après le traitement. En cas de prise avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, l'effet est susceptible d'être plus prononcé (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le délai après lequel ces activités peuvent être reprises en toute sécurité est extrêmement patient-dépendant et doit être décidé par le médecin.

4.8. Effets indésirables

Les risques majeurs de ZORYON sont la dépression respiratoire et les troubles du système nerveux central (somnolence, confusion, etc.). Bien que ces risques puissent survenir avec tout opioïde, la probabilité de survenue est élevée et maximale quelques jours après l’initiation du traitement pour la méthadone. Ces risques peuvent également être augmentés par les traitements concomitants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chez le sujet non dépendant physiquement aux opioïdes, la méthadone entraîne les mêmes effets que tous les opioïdes.

Chez le sujet physiquement dépendant aux opioïdes, les dépressions respiratoires et les troubles du système nerveux central sont très fréquents.

Des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés avec différentes formes de méthadone.

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence. Les fréquences issues des essais cliniques sont classées en : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Utilisation de la méthadone dans les douleurs cancéreuses

Au cours d’un essai clinique évaluant la méthadone dans les douleurs cancéreuses (N= 144), les effets indésirables les plus fréquemment observés, rapportés chez plus de 10% des patients ont été : somnolence (47,2%), constipation (18,1%), vomissements (17,4%), état confusionnel (16,0%), hyperhidrose (13,2%), nausées (12,5%), myoclonies (11,1%) et surdosage (11,1%).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés au cours de cet essai et considérés comme liés à la méthadone.

Utilisation de la méthadone dans la substitution des pharmacodépendances majeures aux opioïdes (fréquence indéterminée)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Myosis, bradypnée sévère, dépression respiratoire, somnolence sévère pouvant évoluer en stupeur voire coma, hypotension artérielle, bradycardie.

En cas d’intoxication sévère, apnée, collapsus circulatoire, arrêt cardiaque et décès peuvent survenir. Dans quelques cas, le coma peut être associé à une hypothermie.

Comme avec les autres opioïdes, des cas d'encéphalopathie ont été rapportés.

Traitement

Un surdosage aux opioïdes est traité par l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes, tel que la naloxone. La longue durée d'action de la méthadone (jusqu'à 48 heures) peut nécessiter une administration répétée d’antagoniste.

Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et de l'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.

Des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés (voir section 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques opioïdes, code ATC : N02AC

Effets pharmacodynamiques

La méthadone est un analgésique opioïde synthétique, agoniste principalement des récepteurs opioïdes mu, mais aussi des récepteurs delta et kappa. Deux autres activités (antagonisme du N-méthyl-d-aspartate (NMDA) et inhibition de la recapture des monoamines) contribuent à ses effets analgésiques tout en limitant le phénomène de tolérance.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité de la méthadone chez les patients présentant des douleurs liées à un cancer, nécessitant un changement d’opioïdes en raison d’une analgésie insuffisante ou d’un traitement opioïde de palier III mal toléré, a été évaluée dans une étude clinique (EQUIMETH2) de phase III, multicentrique, en groupes parallèles, réalisée en ouvert, comparant la proportion de succès entre deux méthodes d’administration.

Le succès était défini selon un critère binaire incluant un soulagement adéquat de la douleur et une absence de surdosage.

Le soulagement adéquat de la douleur était défini par un score EVA <5 durant deux jours entre J1 et J4 et une diminution d’au moins deux points de l’EVA à J4.

Le surdosage était défini par un score de Rudkin supérieur à 3 (=Yeux fermés, répondant à l’appel) ET une fréquence respiratoire < 8/min entre J1 et J4.

Au final, aucune différence statistique n’a été mise en évidence entre les groupes traités par les deux méthodes d’administration sur le critère primaire d’efficacité (39.4% et 46.6% de succès, respectivement pour le protocole « à la demande » et le protocole à dose fixe).

Respectivement 5 patients (7%) et 6 patients (8.2 %) pour les protocoles « à la demande » et à dose fixe ont rempli les critères définissant un surdosage.

Les deux protocoles utilisés sont détaillés ci-après :

Protocole par autocontrôle de la dose par le patient, sans chevauchement avec le traitement opioïde antérieur (protocole « à la demande », DEM)

Ce protocole repose sur deux principes pour éviter tout surdosage :

· L’arrêt de l’opioïde précédent avec relais d’emblée par la méthadone sans chevauchement,

· L’équilibration se fait par une administration à la demande par le patient lui-même (il n’y a pas de prise imposée par un horaire régulier et le patient ne prendra une dose que s’il a mal).

Modalités de conversion :

· Conversion de la posologie de l’opioïde à arrêter en Morphine Equivalent Oral (MEO) selon les ratios habituels. Vérification des autres médicaments pris par le patient, susceptibles de pouvoir interagir avec la méthadone,

· Arrêt de l’opioïde précédent et administration de la méthadone d’emblée, à la demande, jusqu’à équilibration du traitement qui advient entre le 4ème et le 6ème jour,

· La dose unitaire de méthadone représente 10 % de la dose en MEO par 24h, sans dépasser 30 mg par prise,

· Après une 1ère dose, une 2ème dose peut être administrée au bout d’une heure en cas de douleur résiduelle, sans dépasser 6 prises/jour,

· Une évaluation quotidienne est nécessaire : si le patient a pris plus de 3 doses par 24 heures la dose unitaire est augmentée de 30 à 50%,

· A partir du 6ème jour, possibilité de passer à 2 prises par jour en cas de dose stable depuis 48 heures. La dose des 48 heures divisée par 4 sera administrée toutes les 12 heures. De plus, en cas de nécessité d’interdose, 1/6ème de la dose fixe des 24 h pourra être administrée toutes les 3 heures.

Protocole de conversion à dose fixe avec chevauchement avec le traitement opioïde antérieur (3DS):

Ce protocole repose sur le principe d’un relais progressif pour éviter un syndrome de sevrage lié à l’arrêt de l’opioïde antérieur.

Modalités de conversion :

· Conversion de la posologie de l’opioïde à arrêter en Morphine Equivalent Oral (MEO) selon les ratios habituels. Vérification des autres médicaments pris par le patient susceptibles de pouvoir interagir avec la méthadone (voir rubrique 4.5),

· Utilisation d’un ratio de conversion (MEO: méthadone) variable selon la posologie en MEO de l’ancien opioïde :

o 4:1 pour les patients qui recevaient entre 30 et 90 mg en MEO par jour (diviser par la dose MEO pour obtenir la dose de méthadone à administrer),

o 6:1 pour les patients qui recevaient entre 90 et 300 mg en MEO par jour,

o 8:1 pour les patients qui recevaient plus de 300 mg en MEO par jour,

· Répartition de la méthadone en 3 prises (dose de 24 h/3) par voie orale sur 24 heures sans dépasser 30 mg par prise,

· Diminution de 50% de la posologie de l’ancien opioïde au moment de la rotation et à nouveau le lendemain puis arrêt. Il existe un chevauchement des deux opioïdes pendant deux jours (pour éviter un syndrome de sevrage du premier opioïde et laisser le temps à la méthadone de saturer les graisses).

· Possibilité pour le patient d’avoir 3 doses supplémentaires de même posologie de méthadone que la titration en cas de réapparition de la douleur de J1 à J3,

· Evaluation du risque de surdosage à J4 – J5, en particulier somnolence et fréquence respiratoire. Adaptation de la posologie de méthadone en fonction de la qualité du soulagement et de la tolérance et maintien de 3 prises par jour.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voie orale est bien absorbée par le tube digestif, le pic plasmatique est observé 2,5 à 4 heures après l’administration. Elle subit un effet de premier passage hépatique.

Distribution

La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques et tissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitesse d'élimination (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60% à 90%). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sont supérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers le placenta et est excrétée dans le lait. Sa demi-vie plasmatique est très variable d’un patient à l’autre : des demi-vies de 12 à plusieurs dizaines d’heures ont été rapportées.

Biotransformation

La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où elle subit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Les métabolites sont inactifs.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le cytochrome P3A4 a peu d’influence sur la distribution, le métabolisme et la clairance de la méthadone. Par ailleurs, les cytochromes CYP2B6 et CYP2C19 ont des effets stéréosélectifs sur son métabolisme, le CYP2B6 métabolisant préférentiellement la S-méthadone et le CYP2C19 la R-méthadone. Le métabolisme de la méthadone dépend principalement de l’isoenzyme CYP2B6; la pertinence clinique de l’effet des substances inhibant cette isoenzyme est incertaine.

Élimination

La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit une réabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l’augmentation du pH urinaire.

L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principale d'élimination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20% sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13% sous forme métabolisée. 20 à 40% de la dose initiale sont également excrétés dans les fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut être trouvée dans la sueur et la salive.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

Dans une étude de toxicité d’un an chez le chien, la méthadone administrée en gélules, à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 20 mg/kg, a entraîné une réduction de la prise de poids, une sédation liée à la dose, une salivation excessive et des vomissements, une hyper irritabilité, une augmentation du rythme cardiaque et du complexe ventriculaire. Ces changements ont disparu dans la période de récupération. À la dose la plus élevée, les changements à l'électrocardiogramme étaient encore perceptibles après 6 semaines de récupération. Aucune modification histopathologique du cœur n’a été observée au moment du sacrifice. Après 6 et 12 mois de traitement, aucune anomalie n’a été observée au niveau du poids des organes, pathologie ou histopathologie quelle que soit la dose.

Carcinogénèse

Une étude de carcinogénèse réalisée chez la souris a montré une augmentation significative des adénomes hypophysaires à 15 mg/kg/jour, mais pas à 60 mg/kg/jour.

Une étude de carcinogénèse réalisée chez le rat n’a pas montré d'augmentation de l'incidence des tumeurs liées au traitement, chez les rats mâles ou femelles.

Mutagénèse

La méthadone a montré une certaine activité génotoxique dans des essais in vitro, mais surtout dans des tests non validés et/ou à un niveau excessif de toxicité. Elle semblait être mutagène dans des essais in vivo chez la souris, mais pas chez le rat. Aucune conclusion finale ne peut être tirée concernant le potentiel génotoxique et l'extrapolation de ces données à l’homme est difficile.

Fertilité

Des études publiées montrent que le traitement par la méthadone de rats mâles peut altérer la fonction de reproduction. La méthadone produit une régression significative des organes sexuels secondaires et des testicules de souris et de rats mâles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide sorbique, glycérol, D-xylose, saccharose, concentré pour sirop d’orange amère, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon unidose (verre brun), fermé par un bouchon sécurité enfant muni d’un joint d’étanchéité en polyéthylène.

Boîtes de 1 ou 70.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le flacon ne doit jamais être ouvert à l’avance. Le sirop doit être bu immédiatement après l’ouverture du flacon.

Ne pas conserver de flacon ouvert ou à demi consommé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS

3, AVENUE VICTORIA

75184 PARIS CEDEX 04

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 679 0 8 : 1 flacon unidose (verre brun)

· 34009 550 614 6 5 : 70 flacons unidose (verre brun)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Stupéfiant. Prescription sur ordonnances sécurisées. Prescription limitée à 28 jours. Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Le prescripteur peut néanmoins préciser sur l'ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l'ordonnance la mention «délivrance en une seule fois», ou préciser que la dispensation doit se faire quotidiennement.

La délivrance est effectuée par une pharmacie de ville.