RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 07/05/2020
CILOXAN 0,3 POUR CENT, collyre
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ciprofloxacine...................................................................................................................... 0,300 g
sous forme de chlorhydrate de ciprofloxacine........................................................................ 0,350 g
Pour 100 ml de collyre.
Excipient à effet notoire : chlorure de benzalkonium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement antibactérien local des infections oculaires sévères (conjonctivites sévères, kératites, ulcères cornéens et abcès de cornée) dues à des germes sensibles à la ciprofloxacine.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes, et population pédiatrique [adolescents (12-16 ans), enfants (2-11 ans), nourrissons et enfants en bas âge (28 jours à 23 mois) et nouveau-nés (0-27 jours)].
Abcès cornéens :
L’administration doit se faire aux intervalles suivants, même pendant la nuit :
Le premier jour, instiller 2 gouttes dans l’œil atteint, toutes les 15 minutes pendant les six premières heures puis 2 gouttes toutes les 30 minutes pendant le reste de la journée.
Le second jour, instiller 2 gouttes dans l’œil atteint toutes les heures.
Du troisième au quatorzième jour, mettre 2 gouttes dans l’œil atteint toutes les 4 heures.
Si le patient nécessite un traitement dépassant 14 jours, le schéma posologique est laissé à l’appréciation du médecin traitant.
Conjonctivites, kératites, ulcères cornéens :
Les deux premiers jours, instiller 1 ou 2 gouttes dans le cul-de-sac conjonctival de l’œil ou des yeux infecté(s) toutes les 2 heures pendant l’état de veille, puis 1 ou 2 gouttes toutes les 4 heures jusqu’à disparition de l’infection bactérienne.
Les schémas posologiques peuvent être adaptés selon l’appréciation du médecin.
Mode d’administration
Voie ophtalmique.
En instillation oculaire.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Générales :
Utilisation par voie ophtalmique uniquement.
Ne pas injecter, ne pas avaler.
Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (choc anaphylactique), dont certaines survenant après l’administration de la première dose, ont été observées chez des patients traités par quinolones administrées par voie générale. Certaines réactions étaient accompagnées de collapsus cardio-vasculaire, perte de connaissance, fourmillements, œdème pharyngé ou facial, dyspnée, urticaire et démangeaisons. Le traitement doit être interrompu dès les premiers signes d’éruption cutanée ou de toute autre réaction d’hypersensibilité.
Des réactions graves d'hypersensibilité aiguë à la ciprofloxacine peuvent nécessiter un traitement d'urgence immédiate. Une oxygénothérapie et une assistance respiratoire doivent être administrées lorsque cela est cliniquement indiqué.
Comme toutes les présentations pharmaceutiques d’antibiotique, une utilisation prolongée peut favoriser une émergence ou une sélection de bactéries résistantes ou le développement de champignons. En cas de surinfection, un traitement approprié doit être initié.
Des tendinites et ruptures de tendons peuvent survenir avec un traitement systémique par fluoroquinolone comme la ciprofloxacine, en particulier chez le sujet âgé et chez ceux traités simultanément par des corticostéroïdes. Par conséquent, CILOXAN doit être interrompu au premier signe de tendinite.
Liées au collyre :
Le collyre ne doit pas être utilisé en injection péri- ou intra-oculaire.
L’expérience clinique chez les enfants âgés de moins de un an, en particulier les nouveau-nés, est très limitée. En l’absence d’évaluation, l’utilisation de ce collyre est déconseillée chez les nouveau-nés ayant une conjonctivite néonatale due à Neisseria gonorrhoeae ou due à Chlamydia trachomatis. Ceux-ci doivent recevoir un traitement approprié.
L’utilisation de ce collyre doit tenir compte d’un risque de passage rhinopharyngé pouvant contribuer à l’émergence et à la diffusion de la résistance bactérienne.
Il peut exister une résistance croisée entre quinolones.
Lors de l’instillation, ne pas toucher l’œil, les paupières ou d’autres surfaces avec l’extrémité du flacon.
Chez les patients avec ulcère cornéen et nécessitant une administration fréquente de CILOXAN, des précipités blancs (résidus de médicament) ont été observés mais ceux-ci disparaissent lors de la poursuite du traitement par CILOXAN. Le précipité n'empêche pas de continuer à utiliser CILOXAN et n'entrave pas le processus clinique de guérison.
Liées aux excipients :
Le port de lentilles de contact n’est pas recommandé durant un traitement pour une infection oculaire. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients de ne pas porter de lentilles durant le traitement par CILOXAN.
Chlorure de BenzalkoniumCe médicament contient 6 mg de chlorure de benzalkonium pour 100 ml de collyre.
Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Les lentilles de contact sont à retirer avant application et il est nécessaire d’attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritation des yeux, surtout si le patient souffre du syndrome de l’œil sec ou de troubles de la cornée. Informez le patient qu’en cas de sensation anormale, de picotements ou de douleur dans les yeux après avoir utilisé ce médicament, un médecin doit être consulté.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Bien que les quantités de ciprofloxacine passant dans la circulation systémique soient faibles après instillation oculaire, il convient de tenir compte des interactions observées avec la ciprofloxacine par voie générale.
+ Agomélatine
Augmentation des concentrations d'agomélatine, avec risque de majoration des effets indésirables.
+ Méthotrexate
Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antivitamines K
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par la fluoroquinolone et après son arrêt.
+ Clozapine
Augmentation des concentrations de clozapine avec risque de surdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la ciprofloxacine.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la clozapine pendant le traitement par la ciprofloxacine et après son arrêt.
+ Fer
Diminution de l'absorption digestive des fluoroquinolones.
Prendre les sels de fer à distance des fluoroquinolones (plus de 2 heures, si possible).
+ Phénitoïne (et, par extrapolation, fosphénitoïne)
Variation, éventuellement importante, des concentrations de phénytoïne en cas de traitement par la ciprofloxacine.
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de l’anticonvulsivant pendant le traitement par ciprofloxacine et après son arrêt.
+ Ropinirole
Augmentation des concentrations de ropinirole avec risque de surdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la ciprofloxacine.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie du ropinirole pendant le traitement par la ciprofloxacine et après son arrêt.
+ Strontium
Diminution de l'absorption digestive du strontium.
Prendre le strontium à distance des fluoroquinolones (plus de deux heures, si possible).
+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Sucralfate
Diminution de l'absorption digestive des fluoroquinolones.
Prendre le sucralfate à distance des fluoroquinolones (plus de 2 heures, si possible).
+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la ciprofloxacine.
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.
+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants
Diminution de l'absorption de ces substances.
Par mesure de précaution, il convient de prendre ces topiques ou antiacides à distance de tout autre médicament (plus de 2 heures, si possible).
+ Zinc
Diminution de l'absorption digestive des fluoroquinolones.
Prendre les sels de zinc à distance des fluoroquinolones (plus de 2 heures, si possible).
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène
Risque accru de convulsions.
+ Caféine
Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution de son métabolisme hépatique.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)
Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.
+ Mycophénolate mofétil
Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ un tiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a peu ou pas de données sur l'utilisation de CILOXAN chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal avec la ciprofloxacine n'indiquent pas d'effets directs nocifs sur la reproduction.
L'exposition systémique à la ciprofloxacine après une utilisation topique est faible. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d’utiliser CILOXAN pendant la grossesse, sauf si le bénéfice thérapeutique attendu est plus important que le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel après administration orale. On ignore si la ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel à la suite d’une administration topique oculaire ou auriculaire. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu.
Par conséquent, CILOXAN est contre-indiqué pendant l’allaitement.
Fertilité
Les études permettant d’évaluer l’effet de l’administration topique de la ciprofloxacine sur la fertilité n'ont pas été effectuées chez l’Homme. L’administration orale chez l’animal n'indique pas d'effets directs nocifs sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une vision floue provisoire ou d’autres troubles visuels peuvent diminuer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
Résumé du profil de sécurité
Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : gêne oculaire, dysgueusie et dépôts cornéens survenant chez environ 6%, 3% et 3% des patients, respectivement.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques avec CILOXAN et sont classés selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à <1/1000), très rares (<1/10000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l'utilisation oculaire de CILOXAN :
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Classe de système d’organe |
Effets indésirables Terme préféré MedDRA (v. 15.1) |
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Affections du système immunitaire |
Rare : hypersensibilité |
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Affections du système nerveux |
Peu fréquent : maux de tête Rare : vertiges |
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Affections oculaires |
Fréquent : dépôts cornéens, gêne oculaire, hyperémie oculaire Peu fréquent : kératopathie, kératite ponctuée, infiltrats cornéens, coloration cornéenne, photophobie, baisse de l’acuité visuelle, œdème de la paupière, vision floue, douleur oculaire, sécheresse oculaire, gonflement des yeux, prurit oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, larmoiement augmenté, écoulement oculaire, formation de croûtes sur le bord de la paupière, exfoliation de la paupière, œdème conjonctival, érythème de la paupière Rare : toxicité oculaire, kératite, conjonctivite, affection de la cornée et de l'épithélium cornéen, diplopie, hypoesthésie oculaire, asthénopie, orgelet, irritation oculaire, inflammation oculaire, hyperhémie conjonctivale |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
Rare : douleurs auriculaires |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rare : hypersécrétion des sinus paranasaux, rhinite |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent : dysgueusie Peu fréquent : nausées Rare : diarrhée, douleurs abdominales |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rare : dermatite |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Rare : intolérance au médicament |
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Investigations |
Rare : tests biologiques anormaux |
D’autres effets indésirables identifiés à partir de la surveillance post-commercialisation sont présentés ci-dessous. Les fréquences ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles.
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Classe de système d’organe |
Effets indésirables Terme préféré MedDRA (v. 15.1) |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Troubles tendineux |
Description de certains effets indésirables :
Effets locaux :
Avec les fluoroquinolones administrées localement, éruption cutanée (généralisé), épidermolyse toxique, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens Johnson et urticaire sont très rarement observés.
Dans des cas isolés, une vision floue, une baisse de l’acuité visuelle, et des résidus de médicaments ont été observés avec la ciprofloxacine administrée par voie ophtalmique.
Effets systémiques :
Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (choc anaphylactique), dont certaines survenant après l’administration de la première dose, ont été observées chez des patients traités par quinolones administrées par voie générale. Certaines réactions étaient accompagnées de collapsus cardiovasculaire, perte de connaissance, fourmillements, œdème pharyngé ou facial, dyspnée, urticaire et démangeaisons.
Des ruptures des tendons de l'épaule, de la main, du tendon d'Achille, ou d'autres tendons nécessitant une intervention chirurgicale ou entraînant une invalidité prolongée ont été rapportées chez des patients recevant des fluoroquinolones par voie systémique. Les études et l’expérience post-commercialisation de l’administration systémique des fluoroquinolones indiquent que le risque de ces ruptures est augmenté chez les patients traités par corticostéroïdes, en particulier chez les patients âgés, et dans le cas où le tendon est soumis à un stress élevé, y compris le tendon d'Achille.
Une phototoxicité sévère à modérée a été observée chez des patients traités par quinolones administrées par voie générale. Toutefois, les réactions phototoxiques à la ciprofloxacine sont peu fréquentes.
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de ce collyre ont été évaluées chez 230 enfants âgés de 0 à 12 ans. Aucune réaction indésirable grave n’a été observée chez ces patients.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
En cas d’application locale excessive, rincer abondamment avec de l’eau tiède.
En raison des caractéristiques de cette préparation, aucun effet toxique n’est à prévoir avec un surdosage oculaire de ce produit, ni en cas d'ingestion accidentelle du contenu d'un flacon.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, anti-infectieux, code ATC : S01AE03.
La ciprofloxacine est un antibiotique de synthèse appartenant à la famille des quinolones, du groupe des fluoroquinolones. Son activité est fortement bactéricide par inhibition de l'ADN-gyrase bactérienne empêchant la synthèse de l'ADN chromosomique bactérien.
SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :
S £ 1 mg/l et R > 2 mg/l.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
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Catégories |
Fréquence de résistance acquise en Europe (> 10 %) (valeurs extrêmes) |
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ESPECES SENSIBLES |
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Aérobies à Gram positif |
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Bacillus anthracis** |
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Staphylococcus méticilline-sensible |
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Aérobies à Gram négatif |
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Acinetobacter baumannii |
6 – 93 % |
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Bordetella pertussis |
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Campylobacter |
0 – 80 % |
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Citrobacter freundii |
0 – 26 % |
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Enterobacter cloacae |
0 – 13 % |
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Escherichia coli |
0 – 10 % |
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Haemophilus influenzae |
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Klebsiella oxytoca |
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Klebsiella pneumoniae |
2 – 13 % |
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Legionella |
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Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) |
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Morganella morganii |
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Neisseria |
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Pasteurella |
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Proteus mirabilis |
0 – 10 % |
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Proteus vulgaris |
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Providencia |
10 – 65 % |
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Pseudomonas aeruginosa |
1 – 45 % |
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Salmonella |
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Serratia |
0 – 21 % |
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Shigella |
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Vibrio spp. |
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Yersinia |
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Anaérobies |
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Mobiluncus |
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Peptostreptococcus |
25 – 30 % |
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Propionibacterium acnes |
5 – 10 % |
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Autres |
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Mycoplasma hominis |
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ESPECES MODEREMENT SENSIBLES (in vitro de sensibilité intermédiaire) Aérobies à Gram positif Corynebacteria Streptococcus Streptococcus pneumoniae Autres Mycoplasma pneumoniae |
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ESPECES RESISTANTES Aérobies à Gram positif Enterococci Listeria monocytogenes Nocardia asteroides Staphylococcus méticilline-résistant* Anaérobies A l’exception de Mobiluncus, Peptostreptococcus et Propionibacterium acnes Autres Ureaplasma urealyticum |
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* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 % à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
** Bacillus anthracis : une étude conduite sur un modèle d'infection expérimentale du charbon, effectuée par inhalation de spores de Bacillus anthracis chez le singe Rhésus, montre que l'antibiothérapie commencée précocement après exposition, évite la survenue de la maladie si le traitement est poursuivi jusqu'à ce que le nombre de spores persistantes dans l'organisme tombe au-dessous de la dose infectante.
Mycobactéries atypiques : la ciprofloxacine a in vitro une activité modérée sur certaines espèces de mycobactéries : Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, moindre sur Mycobacterium kansasii, et encore moindre sur Mycobacterium avium.
Résistance croisée :
Il existe une résistance croisée in vitro entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones. Etant donné le mécanisme d’action, il n’existe pas en général de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres classes d’antibactériens.
Remarque : ce spectre correspond à celui des formes systémiques de la ciprofloxacine. Avec les présentations pharmaceutiques locales, les concentrations obtenues in situ sont très supérieures aux concentrations plasmatiques. Quelques incertitudes demeurent sur la cinétique des concentrations in situ, sur les conditions physico-chimiques locales qui peuvent modifier l’activité de l’antibiotique et sur la stabilité du produit in situ.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez l'homme
La pénétration dans la cornée est aux alentours de 5 µg/g après 1 goutte/heure pendant 10 heures, et augmente aussi fortement avec la multiplication des doses (173 µg/g après 1 goutte toutes les 15 minutes pendant 4 heures) et avec l’abrasion de la cornée (900 µg/g).
La cinétique dans les larmes montre un taux de 16 µg/ml 4 heures après 1 goutte de ce produit chez le volontaire sain.
Les concentrations sériques maximales moyennes ne sont pas plus élevées (2,6 ng/ml) lors de l'administration intensive dans les ulcères de cornée que lors de l’administration à la posologie des conjonctivites (2,4 ng/ml). Ces taux correspondent au 1/1000 des taux sériques après administration d’un comprimé de ciprofloxacine à 500 mg.
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité, de cancérogénèse et de tératogénèse n’ont pas mis en évidence de risque particulier.
Dans la plupart des espèces étudiées, la ciprofloxacine et d’autres quinolones administrées par voie orale ont provoqué des arthropathies chez les jeunes animaux. Le degré d’impact sur le cartilage dépendait de l’âge, des espèces et de la posologie. A la dose de 30 mg/kg, l’effet de la ciprofloxacine sur les articulations était minime.
Une étude d’un mois évaluant l’administration oculaire de ciprofloxacine à 3 mg/ml chez de jeunes chiens n’a pas montré de lésion articulaire. Aussi n’y-a-t-il pas de signes précliniques suggérant que la forme ophtalmique puisse avoir des effets sur les articulations.
Aucune survenue de cataracte n’a été rapportée dans les études toxicologiques.
2 ans.
Ne pas utiliser au delà de 15 jours après première ouverture du flacon.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en flacon compte-gouttes (PE).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE
92500 RUEIL-MALMAISON
[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 337 375 3 5 : 5 ml en flacon compte-goutte (PE).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.