Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOXIBEN 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg d’eszopiclone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de couleur blanche, portant l’inscription «2» marquée en creux sur une face et présentant un diamètre moyen d’environ 6,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NOXIBEN est indiqué pour le traitement des insomnies chez l’adulte, habituellement sur une courte durée.

L’utilisation de benzodiazépines ou de substances apparentées aux benzodiazépines est indiquée uniquement en cas de troubles sévères, invalidants ou générant une détresse extrême.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes : La dose initiale recommandée est de 1 mg. Une augmentation de la dose à 2 mg ou 3 mg est possible si elle est cliniquement indiquée. Il est recommandé d’utiliser la dose efficace d’eszopiclone la plus faible possible chez le patient. La dose totale d’eszopiclone ne doit pas dépasser 3 mg.

L’eszopiclone doit faire l’objet d’une prise unique juste avant le coucher et la prise ne doit pas être renouvelée au cours de la même nuit.

Dans tous les cas, la durée du traitement doit être limitée au minimum nécessaire à un traitement efficace et ne doit pas dépasser quatre semaines, phase d’arrêt progressif incluse.

Dans certains cas, par exemple chez les patients présentant des insomnies chroniques, il peut être nécessaire de prolonger le traitement jusqu’à une durée maximale de 6 mois (voir rubrique 5.1). Un suivi et une évaluation de l’état du patient doivent alors être régulièrement assurés car le risque d’usage abusif et de dépendance augmente avec la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

Interactions médicamenteuses

La dose ne doit pas dépasser 2 mg chez les patients adultes non âgés prenant du kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4. Chez les patients âgés recevant un traitement concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP3A4, l’eszopiclone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Par ailleurs, une réduction de la dose d’eszopiclone peut être nécessaire en cas d’administration concomitante de médicaments connus pour leurs effets dépresseurs sur le SNC (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Personnes âgées de 65 ans ou plus :

La dose initiale recommandée chez les patients âgés est de 1 mg, à prendre juste avant le coucher. Chez ces patients, une augmentation de la dose à 2 mg est possible si elle est cliniquement indiquée.

La dose recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l’eszopiclone est contre-indiquée car elle pourrait précipiter la survenue d’une encéphalopathie (voir rubrique 4.3 et rubrique 5.2).

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2).

La dose maximale recommandée d’eszopiclone chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère est de 2 mg.

Population pédiatrique :

L’eszopiclone ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

La sécurité et l’efficacité de l’eszopiclone chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

Mode d’administration

NOXIBEN doit être administré par voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être écrasés ni cassés avant ingestion, car la substance active a un goût amer.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à la zopiclone ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Myasthénie

Insuffisance respiratoire sévère

Syndrome d’apnée du sommeil sévère

Insuffisance hépatique sévère

Patients âgés recevant un traitement concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5)

Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

Dans la mesure du possible, la cause des insomnies doit être identifiée. Les facteurs sous-jacents doivent être traités avant de prescrire un hypnotique. L’absence de rémission des insomnies au bout de 7 à 14 jours de traitement peut indiquer la présence d’un trouble primaire d’ordre psychiatrique ou physique et le patient doit être soigneusement réévalué à intervalles réguliers.

Insuffisance respiratoire chronique

La prudence est de rigueur en cas de prescription d’eszopiclone chez des patients atteints d’insuffisance respiratoire car il a été montré que les benzodiazépines et les substances apparentées aux benzodiazépines peuvent altérer le réflexe respiratoire.

Risque lié à l’utilisation concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante d’eszopiclone et d’opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés comme l’eszopiclone en concomitance avec des opioïdes doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autre option thérapeutique. S’il est décidé de prescrire l’eszopiclone en concomitance avec des opioïdes, la dose efficace la plus faible devra être utilisée et la durée du traitement devra être aussi courte que possible (voir également les recommandations posologiques générales dans la rubrique 4.2).

Les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation devront être étroitement surveillés. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs aidants (le cas échéant) afin qu’ils soient attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Risque de dépendance

L’utilisation de benzodiazépines et de substances apparentées aux benzodiazépines telles que l’eszopiclone peut entraîner l’apparition d’une dépendance physique et psychologique.

Le risque de dépendance augmente:

avec la dose et la durée du traitement ;

il est également accru chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques et/ou d’alcoolisme ou de toxicomanie ;

chez les patients présentant d’importants troubles de la personnalité.

Si une dépendance physique s’est développée, l’arrêt brutal du traitement s’accompagnera de symptômes de sevrage. Il pourra s’agir notamment de céphalées, de douleurs musculaires, d’une anxiété extrême, d’une tension, d’impatiences, d’une confusion et d’une irritabilité. Dans les cas sévères, les symptômes suivants pourraient survenir : déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et fourmillement dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations ou crises épileptiques.

Lorsqu’un traitement prolongé est nécessaire (voir rubrique 4.2), les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier et d’une évaluation des potentiels signes de dépendance (par exemple, prise du médicament à des doses plus élevées ou sur une durée plus longue que prévu, envie persistante ou tentatives infructueuses de réduction ou de contrôle de l’utilisation du médicament) et ils doivent être pris en charge selon les besoins cliniques.

Sevrage

Des symptômes de sevrage (douleurs abdominales, céphalées, augmentation de l’appétit et insomnies, notamment) ont été rapportés après l’arrêt du traitement par l’eszopiclone.

Rebond d’insomnie

Un rebond d’insomnie se manifestant par un allongement du délai d’endormissement durant une à deux nuit(s) a été observé après l’arrêt du traitement par l’eszopiclone. Cet effet s’est résorbé sans intervention. Il est important que les patients soient avertis de l’éventualité d’un phénomène de rebond, cela permettant de limiter l’anxiété générée par ces symptômes, le cas échéant, lors de l’arrêt du médicament.

Tolérance

Lors des études cliniques effectuées avec l’eszopiclone, le développement d’une tolérance n’a été observé pour aucun des paramètres de mesure du sommeil sur des durées de traitement allant jusqu’à six mois (voir rubrique 5.1).

Troubles de la mémoire et troubles psychomoteurs

Les benzodiazépines et les substances apparentées aux benzodiazépines, telles que l’eszopiclone, peuvent induire une amnésie antérograde et des troubles psychomoteurs, notamment des blessures accidentelles et des chutes. Les patients âgés, en particulier, peuvent être plus vulnérables aux chutes, ce qui peut conduire à des blessures telles que des fractures du col du fémur.

L’amnésie se manifeste habituellement plusieurs heures après l’ingestion du médicament. Afin de limiter les risques, les patients doivent s’assurer qu’ils pourront bénéficier d’au moins 8 heures de sommeil ininterrompu (voir rubrique 4.8).

Le risque de troubles psychomoteurs survenant le lendemain, notamment la réduction de l’aptitude à conduire des véhicules, est accru si :

l’eszopiclone est prise moins de 12 heures avant d’entreprendre des activités nécessitant de la vigilance (voir rubrique 4.7);

une dose supérieure à la dose recommandée est prise ;

l’eszopiclone est associée à d’autres dépresseurs du SNC ou d’autres médicaments faisant augmenter les concentrations sanguines de l’eszopiclone, à l’alcool ou à des stupéfiants (voir rubrique 4.5).

L’eszopiclone doit faire l’objet d’une prise unique juste avant le coucher et la prise ne doit pas être renouvelée au cours de la même nuit.

Dépression et risque suicidaire

L’eszopiclone doit être administrée avec prudence chez les patients présentant des symptômes dépressifs.

Les benzodiazépines et les substances apparentées aux benzodiazépines telles que l’eszopiclone ne doivent pas être utilisées sans un traitement approprié de la dépression ou de l’anxiété associée à la dépression (le suicide pourrait être précipité chez ces patients).

Ces troubles pouvant être associés à des tendances suicidaires, la dose la plus faible possible d’eszopiclone devra être délivrée à ces patients en raison de la possibilité d’un surdosage intentionnel (voir rubrique 5.1). L’utilisation de l’eszopiclone peut révéler une dépression préexistante.

Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence une incidence accrue des suicides et tentatives de suicide chez les patients atteints ou non de dépression traités par des benzodiazépines ou d’autres hypnotiques, y compris la zopiclone. Le lien de causalité n’a pas été établi.

Alcoolisme et toxicomanie

L’eszopiclone doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients ayant des problèmes actuels ou des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Réactions psychiatriques et «paradoxales»

On sait que des réactions de type impatiences, aggravation des insomnies, agitation, irritabilité, agressivité, délire, accès de colère, cauchemars, parasomnies, dépersonnalisation, hallucinations, psychoses, comportements inappropriés et autres effets comportementaux indésirables peuvent survenir lors de l’utilisation de benzodiazépines ou de substances apparentées aux benzodiazépines. Elles peuvent être induites par le médicament, survenir spontanément ou résulter d’un trouble psychiatrique ou physique sous-jacent. Ces réactions sont davantage susceptibles de survenir chez les personnes âgées. Face à tout nouveau signe ou symptôme comportemental, une évaluation soigneuse et immédiate devra être réalisée et l’arrêt de l’eszopiclone devra être envisagé.

Somnambulisme et comportements associés

Des crises de somnambulisme et autres comportements associés, tels que la conduite de véhicule, la préparation et la consommation de nourriture, des appels téléphoniques ou une activité sexuelle, sans souvenir de l’événement, ont été décrits chez des patients qui avaient pris de l’eszopiclone et n’étaient pas totalement réveillés.

La prise d’alcool et d’autres dépresseurs du SNC en association avec l’eszopiclone semble augmenter le risque de survenue de ces comportements, de même que l’utilisation d’eszopiclone à des doses supérieures à la dose maximale recommandée. L’arrêt de l’eszopiclone doit être sérieusement envisagé chez les patients rapportant ce type de comportements, en raison des risques qu’ils font courir au patient et aux autres (voir rubrique 4.5 et rubrique 4.8).

NOXIBEN contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La consommation concomitante d’alcool doit être évitée car l’effet sédatif de l’eszopiclone pourrait être amplifié (voir rubrique 4.7). En cas d’association avec d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) (antipsychotiques, anxiolytiques, myorelaxants, antiépileptiques et antihistaminiques sédatifs, par exemple), une amplification de la sédation centrale peut être observée. Une réduction de la dose d’eszopiclone peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’agents connus pour leurs effets dépresseurs sur le SNC, tels que l’olanzapine.

Le CYP3A4 constitue une voie métabolique majeure pour l’élimination de l’eszopiclone, le CYP2E1 y contribuant également de façon secondaire. L’exposition à l’eszopiclone a été multipliée par 2 environ lors de l’administration concomitante de 400 mg par jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, pendant 5 jours. Un effet similaire peut être anticipé avec les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que les antifongiques azolés, les antibiotiques de type macrolides, le jus de pamplemousse). Cela peut avoir pour conséquence d’amplifier l’effet hypnotique de l’eszopiclone (voir rubrique 4.4). Une réduction de la dose d’eszopiclone peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.2). Chez les patients âgés recevant un traitement concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP3A4, l’eszopiclone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’exposition à la zopiclone racémique a été réduite de 80 % lors de l’utilisation concomitante de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4. Un effet similaire peut être anticipé avec l’eszopiclone en cas d’utilisation concomitante d’autres inducteurs puissants des enzymes du cytochrome P450 tels que la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis.

L’eszopiclone n’a pas eu d’influence sur le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique de la paroxétine, de la digoxine, de la warfarine, ni sur le profil pharmacodynamique du lorazépam.

Chez les patients présentant des troubles de l’humeur, l’administration concomitante d’eszopiclone et de fluoxétine ou d’escitalopram n’a pas eu d’influence délétère sur les effets pharmacodynamiques de l’eszopiclone ou du médicament antidépresseur (voir rubrique 5.1).

L’administration de benzodiazépines ou de substances apparentées aux benzodiazépines en concomitance avec des analgésiques narcotiques peut amplifier l’effet euphorisant de ces derniers et peut conduire à une augmentation de la dépendance physique.

Opioïdes

L’utilisation de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés comme l’eszopiclone en concomitance avec des opioïdes augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison des effets dépresseurs cumulatifs sur le SNC. La posologie et la durée du traitement concomitant devront être limitées (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de l’eszopiclone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. NOXIBEN n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Lorsque la zopiclone racémique est utilisée en fin de grossesse, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né après la naissance. Durant le dernier trimestre, il existe un risque d’effets pharmacologiques indésirables sur le fœtus et/ou le nouveau-né, tels qu’une hypotonie, une dépression respiratoire et une hypothermie.

Allaitement

On ne sait pas si l’eszopiclone ou le métabolite (S)-N-déméthyl-zopiclone sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’être humain et l’animal avec la zopiclone racémique ont révélé un passage dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

NOXIBEN ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Au cours des études cliniques, aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé chez les hommes ou les femmes après un traitement d’une durée allant jusqu’à 6 mois.

Cependant, les études effectuées chez l’animal avec l’eszopiclone ont montré une altération de la fertilité des mâles et des femelles chez différentes espèces (voir rubrique 5.3). L’influence de l’eszopiclone sur la fertilité masculine et l’œstrus féminin après administration chronique (> 6 mois) chez l’être humain n’est pas connue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’eszopiclone a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pendant plusieurs heures après administration. La sédation, l’amnésie, la vision floue, les troubles de la concentration et les troubles musculaires peuvent nuire à l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Si la durée du sommeil est insuffisante, le risque d’une baisse de vigilance peut être accru.

Il doit être conseillé aux patients de s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines s’ils ressentent l’un de ces effets le lendemain du traitement par l’eszopiclone. Il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre la prise de l’eszopiclone et la conduite de véhicules, l’utilisation de machine ou le travail en hauteur, afin de limiter au maximum les effets mentionnés.

Des altérations de l’aptitude à conduire et des comportements tels que la conduite de véhicules en état de somnambulisme se sont produits avec l’eszopiclone utilisée seule à doses thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

Par ailleurs, la prise d’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC en concomitance avec l’eszopiclone augmente le risque de survenue de ces comportements (voir rubriques 4.4 et 4.5). Les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent pas consommer d’alcool ou d’autres substances psychoactives pendant le traitement par l’eszopiclone.

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées concernant les effets indésirables reposent sur l’expérience issue des essais cliniques menés sur une durée allant jusqu’à 6 mois avec 1 à 3 mg d’eszopiclone ou un placebo chez des adultes non âgés. Au cours de ces essais cliniques, 1626 patients au total ont pris de l’eszopiclone et 858 ont reçu le placebo. L’effet indésirable signalé le plus fréquemment a été la dysgueusie (goût désagréable). Des céphalées, des somnolences, une sécheresse buccale, des étourdissements et des nausées ont également été observés de façon fréquente (< 10 % des patients).

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables dont l’incidence a été plus élevée que sous placebo et qui sont survenus chez au moins 2 patients. Les effets sont présentés par classe de système d’organes et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Infections et infestations
Peu fréquent :	Infection, infection virale

Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent :	Anémie hypochrome, anémie, leucopénie, éosinophilie

Affections du système immunitaire
Peu fréquent :	Réaction allergique
Rare :	Angio-œdème, réaction anaphylactique

Affections endocriniennes
Peu fréquent :	Hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent :	Œdème périphérique, anorexie, soif, augmentation de l’appétit, hypokaliémie

Affections psychiatriques
Fréquent :	Nervosité, dépression, anxiété
Peu fréquent :	Instabilité émotionnelle, diminution de la libido, confusion, agitation, hallucinations, insomnies, apathie, euphorie
Rare :	Irritabilité, agressivité, impatiences, délire, colère, comportement anormal (pouvant être associé à une amnésie) et somnambulisme (voir rubrique 4.4)
Fréquence indéterminée :	Dépendance (voir rubrique 4.4), syndrome de sevrage, émoussement affectif

Affections du système nerveux
Très fréquent :	Dysgueusie (goût désagréable)
Fréquent :	Céphalées, somnolences, étourdissements, rêves anormaux, troubles de la mémoire, pensées anormales
Peu fréquent :	Vertige, ataxie, démarche anormale, incoordination, hypokinésie, paresthésies, stupeur, tremblement
Fréquence indéterminée :	Dysosmie, troubles de l’attention, allongement du temps de réaction

Affections oculaires
Fréquent :	Vision floue (principalement chez les patients âgés)
Peu fréquent :	Sécheresse oculaire
Fréquence indéterminée :	Diplopie*

Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :	Acouphènes, douleur dans les oreilles

Affections vasculaires
Fréquent :	Migraine
Peu fréquent :	Hypertension, syncope

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :	Pharyngite
Peu fréquent :	Dyspnée, rhinite, hoquet
Fréquence indéterminée :	Dépression respiratoire (voir rubrique 4.4)*

Affections gastro-intestinales
Fréquent :	Sécheresse buccale, diarrhée, nausées, dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements
Peu fréquent :	Halitose, ulcères buccaux, colite, gastroentérite, œdème de la langue

Affections hépatobiliaires
Très rare :	Élévation légère à modérée des transaminases et/ou de la phosphatase alcaline sanguine*

Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Fréquent :	Éruption cutanée
Peu fréquent :	Réaction de photosensibilité, sudation, acné, sécheresse cutanée, eczéma
Rare :	Prurit (fréquent chez les patients âgés)

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :	Dorsalgie, myalgie
Peu fréquent :	Crampes dans les jambes, contractions musculaires, myasthénie, troubles articulaires
Fréquence indéterminée :	Faiblesse musculaire*

Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :	Augmentation de la fréquence des mictions, infection urinaire, douleur rénale, incontinence urinaire, calculs rénaux, albuminurie

Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :	Dysménorrhée, métrorragie, douleur mammaire, hypoménorrhée, impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :	Asthénie, douleur
Peu fréquent :	Fièvre, fatigue*

Investigations
Peu fréquent :	Prise de poids, perte de poids
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Rare :	Chute (principalement chez les patients âgés)*

* Effets indésirables qui n’ont pas été signalés avec l’eszopiclone mais l’ont été avec la zopiclone racémique.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut survenir aux doses thérapeutiques recommandées, le risque augmentant en cas d’utilisation de doses plus élevées. Les effets amnésiques peuvent être associés à des comportements inappropriés (voir rubrique 4.4).

Dépression

L’utilisation de benzodiazépines ou d’agents apparentés peut révéler une dépression préexistante.

Réactions psychiatriques et « paradoxales »

On sait que des réactions de type impatiences, agitation, irritabilité, diminution des inhibitions, agressivité, pensées anormales, délires, accès de colère, cauchemars, dépersonnalisation, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié, extraversion inhabituelle et autres réactions comportementales indésirables peuvent survenir lors de l’utilisation de benzodiazépines ou de substance apparentées aux benzodiazépines. Les réactions de ce type sont davantage susceptibles de survenir chez les personnes âgées.

Dépendance

L’utilisation de benzodiazépines et de substances apparentées aux benzodiazépines (même à doses thérapeutiques) peut entraîner l’apparition d’une dépendance physique ; l’arrêt du traitement peut engendrer un syndrome de sevrage ou un phénomène de rebond (voir rubrique 4.4). Une dépendance psychologique peut se développer. Des cas d’usage abusif des benzodiazépines et des substances apparentées aux benzodiazépines ont été rapportés.

Personnes âgées

Dans les essais cliniques menés chez des patients âgés atteints d’insomnies, le profil des effets indésirables a été généralement similaire à celui observé dans les essais cliniques menés chez des patients non âgés atteints d’insomnies. Un effet indésirable supplémentaire, la vision floue (fréquente), a été décrit chez les patients âgés. Le prurit a été fréquent.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage se manifeste habituellement par des degrés divers de dépression du système nerveux central, pouvant aller de la somnolence jusqu’au coma, selon la quantité ingérée.

Un traitement symptomatique et des mesures de soutien, prodigués dans un environnement clinique adapté, sont indiqués. Une attention particulière doit être portée aux fonctions cardiovasculaire et respiratoire. Le lavage gastrique n’a d’utilité que s’il est réalisé rapidement après l’ingestion. L’intérêt de l’hémodialyse, bien qu’il n’ait pas été évalué, est douteux étant donné le volume de distribution important de l’eszopiclone. Le flumazénil peut constituer un antidote utile.

Durant les études cliniques menées avec l’eszopiclone, un cas de surdosage ayant atteint jusqu’à 36 mg d’eszopiclone a été rapporté, le patient concerné s’étant entièrement rétabli. Depuis le début de la commercialisation, des surdosages avec des doses allant jusqu’à 270 mg ont fait l’objet de déclarations spontanées.

Le risque de surdosage fatal est plus important lorsque l’eszopiclone est pris en association avec d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool. Les patients se sont rétablis à la suite de surdosages allant jusqu’à 270 mg d’eszopiclone utilisée seule.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : système nerveux ; psycholeptiques ; hypnotiques et sédatifs ; médicaments reliés aux benzodiazépines., Code ATC: N05CF04.

Mécanisme d’action

L’eszopiclone est une substance hypnotique non-benzodiazépine, qui est un dérivé pyrrolo-pyrazine de la classe des cyclopyrrolones avec une structure chimique sans lien avec les pyrazolopyrimidines, les imidazopyridines, les benzodiazépines ou les barbituriques. Le mécanisme d’action exact de l’eszopiclone n’est pas connu, mais on pense que son effet résulte de la modulation des complexes macromoléculaires du récepteur GABA (acide gamma-aminobutyrique)-A, contenant les sous-unités alpha-1, alpha-2, alpha-3 et alpha-5. On pense qu’elle augmente la conductance évoquée au chlorure liée au GABA, entraînant une hyperpolarisation neuronale, inhibant ainsi la transmission neuronale et déclenchant le sommeil.

Insomnies transitoires

Lors de l’étude d’un modèle d’insomnie transitoire chez des volontaires sains adultes sur une seule nuit, une dose de 3 mg d’eszopiclone a été supérieure au placebo s’agissant des mesures de l’endormissement et du maintien du sommeil évaluées par polysomnographie objective. Par ailleurs, les scores d’auto-évaluation de la qualité du sommeil et de la profondeur du sommeil ont été significativement meilleurs pour l’eszopiclone que pour le placebo.

Insomnies primaires

Lors des études contrôlées contre placebo menées sur une durée allant jusqu’à 6 mois chez des patients atteints d’insomnies chroniques, l’eszopiclone a été associée à une amélioration durable des paramètres d’endormissement et de réveils nocturnes, du temps de sommeil total et de qualité du sommeil (sommeil réparateur) pendant toute la durée du traitement, tels que mesurés par la polysomnographie objective et les évaluations subjectives. L’état de fonctionnement du lendemain, évalué sur la base d’un certain nombre de mesures, a été amélioré par l’administration de l’eszopiclone. Le développement d’une tolérance n’a pas été constaté au cours des études contrôlées contre placebo menées chez des patients atteints d’insomnies chroniques et traités par l’eszopiclone sur une durée allant jusqu’à 6 mois et chez des patients atteints d’insomnies ou de comorbidités de type dépression, anxiété ou douleur traités par l’eszopiclone sur une durée allant jusqu’à 8 semaines. Il est à noter que la dose de 1 mg, chez l’adulte, a montré une efficacité inconstante en termes d’amélioration des paramètres d’endormissement ou de réveils nocturnes et n’a amélioré le temps de sommeil total dans aucune étude. Il est donc probable que la dose efficace soit généralement de 2 ou 3 mg chez l’adulte.

Insomnies associées à des comorbidités

Chez les patients atteints d’insomnies associées à une dépression ou une anxiété, l’administration concomitante d’eszopiclone et d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) pendant 8 semaines a conduit à des améliorations significatives des paramètres du sommeil ainsi que de certaines mesures cliniquement pertinentes de la réponse aux antidépresseurs et aux anxiolytiques (échelles de Hamilton pour l’évaluation de la dépression et de l’anxiété, par exemple) par comparaison avec l’administration de l’ISRS en monothérapie. Au cours des études de 4 semaines sur les insomnies associées à la polyarthrite rhumatoïde ou aux symptômes de la périménopause, l’eszopiclone a conduit à des améliorations significatives des paramètres du sommeil (endormissement et maintien du sommeil) pendant toute la durée de l’étude. Durant ces études, des améliorations ont également été notées au niveau de la perception de la douleur chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et au niveau de l’humeur et des symptômes liés à la ménopause chez les femmes en périménopause ou ménopausées lors du traitement par l’eszopiclone.

Personnes âgées

L’exposition à l’eszopiclone est accrue chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2) et la dose quotidienne totale d’eszopiclone ne doit pas dépasser 2 mg chez les personnes âgées. Au cours des études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients âgés atteints d’insomnies chroniques sur une durée allant jusqu’à 12 semaines, la prise de 2 mg d’eszopiclone une fois par jour au coucher a conduit à des améliorations significatives des paramètres du sommeil (endormissement et maintien du sommeil) pendant toute la durée de l’étude.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’eszopiclone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des insomnies. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’eszopiclone est rapidement absorbée après administration orale. Les pics de concentration plasmatique sont atteints en l’espace de 1 heure après administration orale.

Distribution

L’eszopiclone se lie faiblement aux protéines plasmatiques (52 % à 59 %). Il est donc improbable que l’élimination de l’eszopiclone soit affectée par les interactions médicamenteuses impliquant la liaison avec les protéines. Le ratio sang/plasma de l’eszopiclone est inférieur à 1, indiquant l’absence de captation sélective par les globules rouges.

Métabolisme

Après administration orale, l’eszopiclone est largement métabolisée par oxydation et déméthylation. Les principaux métabolites plasmatiques sont la (S)-zopiclone-N-oxyde et la (S)-N-déméthyl-zopiclone.

Les études in vitro ont montré que les enzymes CYP3A4 et CYP2E1 sont impliquées dans le métabolisme de l’eszopiclone. Les résultats des études in vitro menées sur des hépatocytes humains avec l’eszopiclone ont montré qu’aucune inhibition des enzymes CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 n’était observée. Chez l’être humain, l’administration concomitante de kétoconazole a entraîné une augmentation de l’exposition à l’eszopiclone. Une réduction de l’exposition systémique à l’eszopiclone peut être anticipée avec les puissants inducteurs du CYP3A4.

Elimination

Après administration orale, l’eszopiclone est éliminée avec une t1/2 moyenne d’environ 6 heures. Jusqu’à 75 % d’une dose orale de zopiclone racémique sont excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Un profil d’excrétion similaire peut être attendu pour l’eszopiclone, isomère S de la zopiclone racémique. Moins de 10 % de la dose d’eszopiclone administrée par voie orale sont excrétés dans les urines sous forme de substance mère.

Effets des aliments

Chez les adultes sains, l’administration d’eszopiclone après un repas à forte teneur lipidique n’a pas modifié l’ASC mais a entraîné une réduction de 21 % de la C_max moyenne et un allongement d’environ 1 heure du T_max. La demi-vie est restée inchangée (environ 6 heures). Les effets de l’eszopiclone sur l’endormissement pourraient être légèrement réduits si elle est prise pendant ou juste après un repas à forte teneur lipidique ou un repas très copieux.

Linéarité/non-linéarité

Chez les adultes sains, l’eszopiclone ne s’accumule pas lorsqu’elle est administrée une fois par jour et l’exposition au médicament est proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 1 à 6 mg.

Populations particulières

Personnes âgées

Chez les sujets âgés de 65 ans et plus, par comparaison avec les adultes non âgés, une augmentation de 41 % de l’exposition (ASC) et un léger allongement du temps d’élimination de l’eszopiclone (t1/2 d’environ 9 heures) ont été observés. La C_max est restée inchangée. Par conséquent, chez les patients âgés, la dose d’eszopiclone ne doit pas dépasser 2 mg.

Sexe

La pharmacocinétique de l’eszopiclone est similaire chez les hommes et chez les femmes.

Groupes ethniques

La pharmacocinétique semble être similaire chez tous les groupes ethniques étudiés.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’une dose de 2 mg a été évaluée chez des sujets présentant une atteinte hépatique légère, modérée ou sévère et a été comparée à celle des volontaires sains. L’exposition à l’eszopiclone a été multipliée par 2 chez les insuffisants sévères par comparaison avec les volontaires sains. La concentration maximale observée (C_max) et le délai d’obtention de cette concentration (T_max) sont restés inchangés. L’eszopiclone est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’eszopiclone a été étudiée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Chez les insuffisants rénaux sévères, par comparaison avec les sujets sains, une augmentation de 47 % de l’exposition (ASC) a été observée. La dose maximale recommandée d’eszopiclone chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère est de 2 mg. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études non cliniques, des effets n’ont été observés qu’à des niveaux d’exposition jugés suffisamment supérieurs à l’exposition humaine maximale, ce qui indique qu’il est peu probable qu’ils soient pertinents dans le cadre de l’utilisation clinique.

Génotoxicité et cancérogénicité

L’eszopiclone et son métabolite pharmacologiquement actif (S)-DMZ n’ont pas présenté de potentiel mutagène ou cancérogène lors des études effectuées chez l’animal.

Toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement

L’eszopiclone n’a pas été tératogène lors des études de toxicologie en administration répétée et des études sur les fonctions de reproduction et de développement menées chez la souris, le rat, le lapin et le chien. L’eszopiclone et son métabolite pharmacologique actif (S)-N-déméthyl-zopiclone ont été associés à une dégénérescence des organes reproducteurs masculins (testicules, épididymes), une réduction des indices de fertilité chez les deux sexes, une perturbation du cycle œstral (rat) et une accélération de la senescence reproductive (rat), à des doses dépassant la dose clinique maximale (16 fois chez les mâles et 13 fois chez les femelles sur la base de la surface corporelle). Toutes les observations montrent une réversibilité après récupération.

Des retards de développement fœtal intra-utérin ont été observés chez le rat et le lapin, ainsi qu’une réduction de la survie post-natale durant la période pré-sevrage chez le rat, accompagnés d’une toxicité maternelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Hydrogénophosphate de calcium

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane (E171)