Résumé des Caractéristiques du Produit

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Extrait allergénique standardisé de pollen de bouleau blanc (Betula verrucosa) 12 SQ-Bet* par lyophilisat oral.

*SQ-Bet est l’unité de dose pour ITULAZAX. La méthode de standardisation SQ est basée sur l’activité biologique, la teneur en allergènes majeurs et la composition de l’extrait allergénique. Bet est l’abréviation de Betula.

¹ Groupe homologue du bouleau : Betula verrucosa (bouleau), Alnus glutinosa (aulne), Carpinus betulus (charme), Corylus avellana (noisetier), Quercus alba (chêne) et Fagus sylvatica (hêtre).

La posologie recommandée pour les patients adultes est d’un lyophilisat oral (12 SQ-Bet) par jour.

Il est recommandé de débuter le traitement par ITULAZAX en dehors de la saison pollinique et de le poursuivre pendant toute la saison pollinique des arbres. L’efficacité clinique durant la saison pollinique des arbres (groupe homologue du bouleau) a été démontrée lorsque le traitement a été initié au moins 16 semaines avant la date prévue de la saison pollinique des arbres (groupe homologue du bouleau) et poursuivi pendant toute la saison. Les données cliniques concernant un début de traitement pendant la saison pollinique ne sont pas disponibles.

Les recommandations internationales préconisent une durée d’immunothérapie allergénique d’environ 3 ans pour modifier l’évolution de la maladie. L’efficacité à long terme n’a pas encore été établie. S’il n’est pas observé d’amélioration pendant la première saison pollinique avec ITULAZAX, la poursuite du traitement n’est pas justifiée.

L’expérience clinique avec ITULAZAX chez les enfants âgés de 12 à 17 ans est limitée et chez les enfants de moins de 12 ans, la sécurité et l’efficacité d’ITULAZAX n’ont pas été établies. Par conséquent, ITULAZAX n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. Des données concernant les adolescents sont décrites en rubrique 5.1 mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite et par conséquent ces données ne peuvent pas encore justifier une utilisation dans cette population.

Le traitement par ITULAZAX doit être instauré par des médecins expérimentés dans le traitement des allergies. La première prise de lyophilisat oral devra être réalisée sous surveillance médicale pendant au moins 30 minutes afin d’évaluer et traiter les éventuels effets indésirables d’apparition immédiate.

ITULAZAX est un lyophilisat oral. L’alvéole de la plaquette sera ouverte avec des doigts bien secs pour libérer le lyophilisat oral. Immédiatement après sa libération de la plaquette, le lyophilisat oral doit être placé sous la langue où il se dissout. Ne pas déglutir pendant environ 1 minute. Ne pas absorber d’aliment ni de boisson dans les 5 minutes qui suivent la prise du médicament.

Si le traitement par ITULAZAX est interrompu pendant une durée allant jusqu’à 7 jours, le patient peut reprendre le traitement de lui-même. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours, un avis médical est recommandé pour la reprise éventuelle du traitement.

· VEMS < 70 % de la valeur théorique (mesuré après un traitement médicamenteux adapté) lors de l’initiation du traitement.

· Exacerbation sévère d’asthme au cours des 3 mois précédant l’instauration du traitement.

· Asthme non contrôlé au cours des 3 mois précédant l’instauration du traitement.

· Maladie auto-immune évolutive ou mal contrôlée (ne répondant pas au traitement), déficits immunitaires ou immunodépression (voir rubrique 4.4).

· Inflammation buccale aiguë sévère ou plaies de la muqueuse buccale (voir rubrique 4.4).

Le traitement doit être interrompu et un avis médical immédiat est requis en cas de réactions allergiques systémiques sévères, d’exacerbation sévère d’asthme, d’angio-œdème, de dysphagie, de dyspnée, de dysphonie, d’hypotension ou de sensation de constriction pharyngo-laryngée. Les symptômes annonciateurs d’une réaction systémique peuvent inclure des flushs (bouffées vasomotrices), un prurit, une sensation de chaleur, un malaise général et une agitation ou une anxiété.

L’adrénaline peut être nécessaire pour traiter des réactions allergiques systémiques sévères. Les traitements concomitants par antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et/ou inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) peuvent potentialiser les effets de l’adrénaline et mettre en jeu le pronostic vital. Les effets de l’adrénaline peuvent être diminués chez les patients traités par bêta-bloquants.

Les patients présentant une cardiopathie peuvent être exposés à un risque plus important en cas de réactions allergiques systémiques. L’expérience clinique du traitement par ITULAZAX chez les patients présentant une cardiopathie est limitée et l’immunothérapie allergénique devrait être prescrite avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère.

L’instauration d’un traitement par ITULAZAX chez les patients ayant déjà présenté une réaction allergique systémique au cours d’une immunothérapie au pollen d’arbre (groupe homologue du bouleau) par voie sous-cutanée doit être envisagée avec précaution, en ayant à disposition les traitements nécessaires en cas de survenue de réactions indésirables. L’expérience acquise depuis la commercialisation d’un comprimé sublingual similaire destiné au traitement de l’allergie aux pollens de graminées montre que le risque de réaction allergique sévère peut être plus important chez les patients ayant déjà présenté une réaction allergique systémique au cours d’une immunothérapie aux pollens de graminées par voie sous-cutanée.

L’asthme est un facteur de risque connu dans la survenue de réactions allergiques systémiques sévères.

Une exacerbation sévère d’asthme au cours des 12 derniers mois est un facteur de risque connu pour de futures exacerbations. Les données disponibles sont limitées avec un traitement par ITULAZAX dans cette situation.

ITULAZAX n’a pas été étudié chez les patients présentant un asthme sévère et/ou incontrôlé.

Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d’aggravation soudaine de leur asthme.

Chez les patients asthmatiques présentant une infection aiguë du tractus respiratoire, l’initiation du traitement par ITULAZAX doit être différée jusqu’à la guérison de l’infection.

En cas d’inflammation sévère de la muqueuse buccale (exemple : lichen plan, ulcérations ou candidose), de plaies dans la bouche ou de chirurgie buccopharyngée, y compris une extraction dentaire ou la perte d’une dent, l’instauration du traitement par ITULAZAX sera différée ou le traitement en cours temporairement interrompu jusqu’à la guérison de la cavité buccale.

Un traitement par ITULAZAX expose le patient à l’allergène auquel il est allergique. De ce fait, la survenue de réactions allergiques locales est attendue au cours du traitement. Ces réactions sont généralement légères à modérées mais des réactions oropharyngées plus sévères peuvent survenir. Lors des premiers jours de traitement à domicile, des effets indésirables qui n’avaient pas été observés le premier jour du traitement peuvent survenir. En cas d’apparition de réactions indésirables locales significatives induites par le traitement, l’utilisation d‘un antihistaminique doit être envisagée.

Des cas d’œsophagite à éosinophiles ont été rapportés avec ITULAZAX. Chez les patients présentant des symptômes gastro-œsophagiens sévères ou persistants tels que dysphagie ou dyspepsie, le traitement par ITULAZAX devra être interrompu et un avis médical sera requis.

Les données disponibles concernant un traitement par immunothérapie allergénique chez des patients présentant des maladies auto-immunes en rémission sont limitées. ITULAZAX doit ainsi être prescrit avec précaution chez ces patients.

Il n’y a pas d‘expérience clinique concernant la vaccination pendant un traitement par ITULAZAX. La vaccination pourra être envisagée sans interrompre le traitement par ITULAZAX seulement après un examen médical évaluant l’état général du patient.

ITULAZAX peut contenir des traces de protéines de poisson. Les données disponibles n’ont pas mis en évidence de risque accru de réactions allergiques chez les patients présentant une allergie au poisson.

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation d’ITULAZAX chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal n’indiquent pas de risque accru pour le fœtus. Le traitement par ITULAZAX ne doit pas être instauré au cours de la grossesse.

Si une grossesse survient en cours de traitement, la décision de poursuite ou non de l’immunothérapie allergénique devra prendre en considération l’état clinique de la patiente (incluant la fonction respiratoire) ainsi que ses antécédents de réactions apparues lors des prises précédentes d’ITULAZAX. En cas d’asthme préexistant, une surveillance étroite est recommandée pendant la grossesse.

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation d’ITULAZAX au cours de l’allaitement. Il n’est pas attendu d’effets particuliers chez les enfants allaités.

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’effet d’ITULAZAX sur la fertilité. Lors d’une étude de toxicité en administrations réitérées chez la souris, aucun effet n’a été observé sur les organes de reproduction des animaux des deux sexes.

Les effets indésirables attendus au cours du traitement par ITULAZAX sont des réactions allergiques locales légères à modérées, survenant lors des premiers jours de traitement et disparaissant durant les premiers mois (dans la plupart des cas en une semaine ou deux). Dans la majorité des cas, les réactions apparaissent dans les 10 minutes suivant la prise quotidienne d’ITULAZAX et diminuent dans l’heure qui suit. Des réactions allergiques locales plus sévères peuvent apparaître (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables associés à ITULAZAX qui ont été observés lors d’essais cliniques contrôlés contre placebo réalisés principalement chez des adultes et lors de la surveillance après la commercialisation du produit sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les réactions indésirables sont regroupées conformément à la classification MedDRA et selon leur fréquence de survenue : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

L’immunothérapie allergénique par ITULAZAX expose le patient à une administration répétée à l’allergène auquel il est allergique. A l’initiation du traitement, les patients doivent être informés des effets indésirables qui peuvent survenir et comment les gérer afin que les attentes et l’adhésion au traitement soient alignées.

Les réactions allergiques locales se manifestent dans le système respiratoire ou gastro-intestinal supérieur. Un prurit oral a été rapporté chez 39% des patients, une irritation de la gorge chez 29% des patients et un prurit de la langue chez 13% des patients.

Des réactions allergiques systémiques, y compris des cas de réactions anaphylactiques, sont des risques connus chez les patients recevant une immunothérapie allergénique et sont considérés comme un effet de classe.

Des symptômes d’un syndrome oral peuvent apparaître lors de l’ingestion de certains légumes crus, fruits ou noix. Le traitement par ITULAZAX peut aggraver les symptômes d’un syndrome oral préexistant et quelques nouveaux cas de syndrome oral ont été rapportés. Les symptômes apparaissent généralement à l’initiation du traitement et peuvent disparaitre lors de la poursuite du traitement.

ITULAZAX n’est pas destiné aux patients de moins de 18 ans. L’expérience clinique avec ITULAZAX chez les enfants âgés de 12 à 17 ans est limitée. Chez les enfants de moins de 12 ans, la sécurité et l’efficacité d’ITULAZAX n’ont pas encore été établies. Des effets indésirables similaires en termes de fréquence, type et survenue ont été observés chez 35 adolescents exposés à ITULAZAX lors d’essais cliniques.

Classes organiques	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Rhinite
Affections du système immunitaire	Fréquent	Syndrome oral
Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique
Affections du système nerveux	Fréquent	Dysgueusie
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Très fréquent	Prurit auriculaire
Affections oculaires	Fréquent	Symptômes de conjonctivite allergique*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Très fréquent	Irritation de la gorge
Fréquent	Toux, sécheresse de la gorge, dysphonie, dyspnée, douleur oropharyngée, œdème pharyngé, paresthésie pharyngée
Peu fréquent	Œdème laryngé, sensation de constriction pharyngo-laryngée
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Œdème buccal, prurit oral, paresthésie buccale, prurit de la langue
Fréquent	Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, glossodynie, hypoesthésie orale, œdème labial, prurit labial, nausées, gêne buccale, vésicules buccales, stomatite, gonflement de la langue
Peu fréquent	Glossite, vésicule labiale, ulcération buccale, irritation œsophagienne
Fréquence indéterminée	Œsophagite à éosinophiles
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Urticaire
Peu fréquent	Angio-œdème
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Gêne thoracique, sensation de corps étranger
*Les symptômes de conjonctivite allergique comprennent généralement une hyperémie conjonctivale, une irritation oculaire, un œdème/gonflement oculaire, un œdème des paupières, un prurit oculaire, une augmentation du larmoiement et une hyperémie oculaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Lors des essais de phase I, des adultes sujets à de la rhinite et/ou conjonctivite allergique au pollen de bouleau ont été exposés à des doses allant jusqu’à 24 SQ-Bet. Chez les adolescents, aucune donnée concernant une exposition à des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de 12 SQ-Bet n’est disponible.

Si des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée sont prises, le risque d’effets indésirables augmente, y compris le risque de réactions allergiques systémiques ou de réactions allergiques locales sévères.

En cas de réaction systémique sévère, d’exacerbation sévère d’asthme, d’œdème pharyngé sévère, de difficultés à avaler, de difficultés à respirer, de modification de la voix, d’hypotension ou de sensation de constriction de la gorge, un avis médical immédiat est requis. Ces réactions doivent être traitées avec des médicaments symptomatiques adaptés.

ITULAZAX est un extrait allergénique destiné à être utilisé pour une immunothérapie de la rhinite et/ou conjonctivite allergiques au pollen d’arbre (groupe homologue du bouleau). L’immunothérapie allergénique consiste en l’administration répétée d’allergènes à un individu allergique dans le but de modifier sa réponse immunitaire à cet allergène.

L’activité pharmacodynamique de l’immunothérapie allergénique a pour cible le système immunitaire mais le mécanisme d’action complet et exact à l’origine de l’effet clinique n’est pas totalement connu. Cependant, plusieurs études ont montré que la réponse immunologique à l’immunothérapie allergique est caractérisée par l’induction d’IgG4 spécifique de l’allergène. Les IgG4 spécifiques aux allergènes entrent en compétition avec les IgE pour la liaison aux allergènes et réduisent ainsi l’activation des cellules immunitaires. La diminution de la liaison des IgE à l’allergène du bouleau a été confirmée chez les sujets traités par ITULAZAX et s’est accompagnée de l’induction d’une réponse systémique aux IgG4 induite par le traitement et spécifique au bouleau. Une importante réactivité croisée des IgE a été observée vis-à-vis des arbres homologues du bouleau avant le début du traitement, indiquant ainsi une sensibilisation allergique aux arbres de ce groupe et un niveau comparable de réactivité croisée des IgG4 vis-à-vis des arbres homologues du bouleau après traitement avec ITULAZAX. L’augmentation des taux d’IgG4 est observée après 1 mois de traitement environ et est maintenue pendant toute la durée du traitement.

Le traitement par ITULAZAX entraîne également une augmentation des taux sériques d’IgG4 spécifique de la pomme (Mal d 1).

L’efficacité et la sécurité de ITULAZAX dans le traitement de la rhinite et/ou de la conjonctivite allergique au pollen de bouleau associée ou non à un asthme (contrôlé/partiellement contrôlé) a été démontrée au cours de 2 essais cliniques randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo (un essai clinique de phase II et un essai clinique de phase III). En général, ITULAZAX a été bien toléré chez les sujets allergiques au pollen de bouleau, sans effet majeur sur la sécurité d’emploi. ITULAZAX permet une amélioration du contrôle de la maladie et une amélioration de la qualité de vie, grâce au soulagement des symptômes et à la réduction du recours aux pharmacothérapie/médicaments symptomatiques de l’allergie. Les résultats d’efficacité des 2 essais sont décrits ci-dessous.

L’essai de phase II était un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, mené dans une chambre d’exposition à un allergène, à des doses de 2, 7 et 12 SQ-Bet (ITULAZAX) chez 219 adultes atteints de rhinoconjonctivite induite par le pollen de bouleau. Le groupe ITULAZAX recevant 12 SQ-Bet comprenait 54 sujets et le groupe placebo 56 sujets. Les sujets ont été exposés au pollen de bouleau avant le début du traitement et après 8, 16 et 24 semaines de traitement, ainsi qu’au pollen de chêne avant le début du traitement et après 24 semaines de traitement. Le critère d’évaluation primaire était le score total moyen de symptômes au cours de la semaine 24 de l’exposition au pollen de bouleau. Le score total de symptômes a été calculé en faisant la somme du score total symptomatique nasal et du score total oculaire.

Le traitement par ITULAZAX a entraîné une réduction du score total des symptômes au cours de l’exposition au pollen de bouleau par rapport au placebo, après 16 semaines de traitement, et maintenu jusqu’à la fin de l’essai clinique après 24 semaines de traitement (Tableau 1). Le traitement par ITULAZAX a également entraîné une réduction du score total des symptômes lors de l’exposition au pollen de chêne après 24 semaines de traitement (Tableau 1). Les résultats suggèrent que l’efficacité clinique d’ITULAZAX est similaire lors de l’exposition au pollen de bouleau et de chêne.

Tableau 1 - Analyse des scores de symptômes durant les expositions au bouleau et au chêne (TT-03)

Critères primaires	N	Moyenne ajustée	Différence absolue (placebo – ITULAZAX) [IC 95%]	Différence relative [IC 95%]	Valeur de p*
TSS moyen au cours de la semaine 16 de l’exposition au pollen de bouleau (FAS modifié)
Placebo	56	7,89	---	---
ITULAZAX	54	6,18	1,70 [0,22 ; 3,18]	22 [3,18 ; 37,28]	0,02
TSS moyen au cours de la semaine 24 de l’exposition au pollen de bouleau (FAS modifié)
Placebo	56	7,10	---	---
ITULAZAX	54	5,29	1,81 [0,33 ; 3,28]	25 [5,32 ; 42,51]	0,02
Critère secondaire prédéfini	N	Moyenne ajustée	Différence absolue (placebo – ITULAZAX) [IC 95%]	Différence relative [IC 95%]	Valeur de p*
TSS moyen au cours de la semaine 24 de l’exposition au pollen de chêne (FAS modifié)
Placebo	56	7,47	---	---
ITULAZAX	54	5,70	1.77 [0,18 ; 3,37]	24 [2,96 ; 41,31]	0,03
N = nombre de sujets dans l’analyse, FAS modifié = tous les sujets avec observations, la valeur p est pour le test avec une différence absolue de 0.* La variable de réponse dans l’analyse était : la racine carrée du score TSS moyen (les résultats ont été retransformés à l’échelle d’origine). L’analyse était basée sur un modèle LME (linéaires à effets mixtes) avec traitement, visite (8, 16 et 24 semaines) et leur interaction à deux facteurs en tant que paramètres fixes, le TSS moyen au départ comme variable de régression fixe et la cohorte de chambre et le sujet en tant que paramètres aléatoires. TSS = score total de symptômes. IC = intervalle de confiance.

L’essai de phase III était un essai multinational, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, mené auprès de 634 adultes et adolescents (âgés de 12 à 65 ans) atteints de rhinite allergique et/ou de conjonctivite induite par le pollen de bouleau.

Les sujets ont reçu ITULAZAX (12 SQ-Bet) ou un placebo pendant environ 16 semaines avant le début de la saison de pollen d’arbres puis pendant toute la saison avec une durée de traitement moyenne de 32 semaines.

Le critère d’évaluation principal était le score moyen total combiné (TCS) des symptômes de rhinoconjonctivite et de la consommation de médicaments au cours de la saison des pollens de bouleau (BPS).

Les critères d’évaluation secondaires prédéfinis étaient le TCS pendant la saison de pollen d’arbre (TPS), défini par les saisons combinées de pollen d’aulne, de noisetier et de bouleau, et le score moyen quotidien de symptômes de rhinoconjonctivite (DSS) au cours de la BPS et de la TPS. Les critères d’évaluations secondaires prédéfinis comprenaient le score quotidien de consommation de médicaments (DMS) au cours de la BPS et de la TPS.

Le traitement par ITULAZAX a entraîné un effet de traitement statistiquement significatif à la fois pour la BPS et la TPS. Les sujets sous ITULAZAX ont présenté une réduction des scores de symptômes et de médicaments par rapport au placebo pendant une moyenne de 50 jours (durée moyenne du TPS) (Tableau 2).

Tableau 2 - Analyse des scores de symptômes et de médicaments durant les saisons polliniques (TT-04)

Critère primaire	N	Moyenne ajustée	Différence absolue (placebo – ITULAZAX) [IC 95%]	Différence relative [IC 95%]	Valeur de p*
TCS moyen au cours de la BPS (FASBPS)
Placebo	292	7,62	---	---
ITULAZAX	283	4,61	3,02 [1,99 ; 4,05]	40 [28,24 ; 49,51]	˂ 0,0001
Critères secondaires prédéfinis	N	Moyenne ajustée	Différence absolue (placebo – ITULAZAX) [IC 95%]	Différence relative [IC 95%]	Valeur de p*
TCS moyen au cours de la BPS (FASBPS)
Placebo	292	6,22	---	---
ITULAZAX	283	3,95	2,27 [1,44 ; 3,11]	37 [24,99 ; 46,62]	˂ 0,0001
DSS moyen au cours de la BPS (FASBPS)
Placebo	292	3,60	---	---
ITULAZAX	283	2,28	1,32 [0,84 ; 1,81]	37 [25,29 ; 46,70]	˂ 0,0001
DSS moyen au cours de la TPS (FASBPS)
Placebo	292	3,02	---	---
ITULAZAX	283	2,03	0,99 [0,60 ; 1,38]	33 [21,45 ; 42,56]	˂ 0,0001
Critères secondaires prédéfinis	N	Moyenne ajustée	Différence absolue (placebo – ITULAZAX) [IC 95%]	Différence relative [IC 95%]	Valeur de p*
DMS moyen au cours de la BPS (FASBPS)
Placebo	292	3,21	---	---
ITULAZAX	283	1,63	1,58 [0,94 ; 2,22]	49 [33,38 ; 62,41]	˂ 0,0001
DMS moyen au cours de la TPS (FASBPS)
Placebo	292	2,58	---	---
ITULAZAX	283	1,37	1,20 [0,69 ; 1,72]	47 [30,47 ; 60,29]	˂ 0,0001
TCS moyen au cours de la saison des pollens d’aulne/noisetier (FASBPS)
Placebo	286	4,07	---	---
ITULAZAX	278	2,87	1,21 [0,46 ; 1,96]	30 [12,61 ; 43,80]	0,0015
N = nombre de sujets dans l’analyse, IC = intervalle de confiance, TCS = Score total combiné, BPS = saison des pollens de bouleau, TPS = saison des pollens d’arbre, FASBPS = tous les sujets de l’analyse avec observations durant la BPS, DSS = score quotidien de symptômes, DMS = score médicamenteux quotidien, la valeur p est pour le test avec une différence absolue de 0. DSS : défini par la somme de 4 symptômes de rhinite et de 2 symptômes de conjonctivites (allant de 0 à 18).* DMS : défini par la somme des médicaments de secours fournis par le promoteur (allant de 0 à 20). TPS : défini par les jours inclus dans les saisons polliniques de noisetier, d’aulne et de bouleau. BPS : la date de début a été définie comme étant le premier jour de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 30 grains/m³ et la date de fin a été définie comme le dernier jour de la dernière occurrence de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 30 grains/m³. Saison des aulnes et des noisetiers : la date de début a été définie comme étant le premier jour de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 10 grains/m³ et la date de fin a été définie comme le dernier jour de la dernière occurrence de 3 jours consécutifs avec un nombre de grains de pollen de bouleau ≥ 10 grains/m³.

Des critères d’évaluation secondaires supplémentaires ont confirmé l’effet global du traitement par ITULAZAX. Les patients traités par ITULAZAX ont signalé plus de jours avec des symptômes de rhinoconjonctivite allergique diminués par rapport aux patients recevant le placebo (jours avec symptômes légers) et moins de jours de symptômes de rhinoconjonctivite sévères au cours de la BPS (Tableau 3). La qualité de vie liée à la rhinite, mesurée à l’aide du RQLQ(S), a également été améliorée pour les patients du groupe ITULAZAX par rapport au groupe placebo au cours de la BPS (Tableau 4). Des résultats similaires ont été obtenus pour les jours légers/sévères et le RQLQ pendant la TPS. Les résultats ont indiqué une amélioration globale de la qualité de vie des sujets traités par ITULAZAX.

Tableau 3 – Résultats de l’estimation de la proportion de jours légers et sévères durant la BPS (%) (FASBPS) (TT-04)

Critères secondaires prédéfinis	N	Estimation	IC 95%	Valeur de p*
Estimation de la proportion de jours légers durant la BPS (%)
Placebo	292	42,65
ITULAZAX	283	58,80
	OR	1,92	[1,79 ; 2,06]	˂0,0001
Estimation de la proportion de jours légers durant la BPS (%)
Placebo	292	22,62
ITULAZAX	283	12,12
	OR	0,47	[0,43 ; 0,52]	˂ 0,0001
BPS = saison des pollens de bouleau, FASBPS = tous les sujets de l’analyse avec observations, IC = intervalle de confiance, OR = odds-ratio. OR : calculé par rapport au placebo vs substance active. Jour léger : jour sans prise d'antihistaminiques ni de gouttes ophtalmiques d'olopatadine et sans score de symptôme individuel supérieur à 1 (léger). Jour sévère : jour avec un DSS ≥ 6 et au moins 2 symptômes modérés ou 1 symptôme sévère.

Tableau 4 – Analyse du RQLQ global durant toute la saison de la BPS (FASBPS) (TT-04)

L’efficacité d’ITULAZAX chez les adolescents atteints de rhinite et/ou de conjonctivite allergique induite par le pollen de bouleau a également été étudiée dans l’essai TT-04 (n = 25 ITULAZAX, n = 32 placebo). Le traitement par ITULAZAX a entraîné une réduction relative de 31% (réduction absolue de 1,94) du TCS par rapport au placebo pendant la saison du pollen de bouleau pour le sous-groupe des adolescents mais les données sont limitées. La sécurité d’emploi d’ITULAZAX chez les adolescents atteints de rhinite et/ou de conjonctivite allergique induite par le pollen de bouleau a été étudiée dans les essais TT-02 (phase II) et TT-04. Une description comparative des données de sécurité a montré que la tolérance d’ITULAZAX était similaire chez les adultes et les adolescents, mais les données sur les adolescents sont limitées.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ITULAZAX chez les enfants âgés de moins de 5 ans dans le traitement de la rhinite/rhinoconjonctivite allergique au pollen de bouleau (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ITULAZAX chez les enfants âgés de 5 ans ou plus dans le traitement de la rhinite/rhinoconjonctivite allergique au pollen de bouleau (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les molécules actives d’un extrait allergénique sont essentiellement composées de protéines. Dans le cas de l’immunothérapie allergénique administrée par voie sublinguale, des études ont montré l’absence d’absorption passive des allergènes à travers la muqueuse buccale. Des données indiquent que les allergènes seraient captés à travers la muqueuse buccale par des cellules dendritiques, en particulier les cellules de Langerhans. Les allergènes non absorbés de cette façon seraient hydrolysés en acides aminés et en petits polypeptides dans la lumière des voies digestives. Aucune donnée ne suggère que les allergènes présents dans ITULAZAX soient significativement absorbés dans le système vasculaire après administration sublinguale.

Critère secondaire prédéfini	N	Moyenne ajustée	Réduction absolue (ITULAZAX - placebo) [IC 95%]	Valeur de p*
RQLQ global durant toute la saison de la BPS
Placebo	292	1,45
ITULAZAX	283	0,99	-0,45 [-0,63 ; -0,28]	˂0,0001
RQLQ = rhinoconjunctivitis quality of life, BPS = saison des pollens de bouleau, FASBPS = tous les sujets de l’analyse avec observations durant la BPS, N = Nombre de sujets dans l'analyse, IC = intervalle de confiance

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Plaquettes (aluminium/aluminium) dans un emballage extérieur en carton. Chaque plaquette contient 10 lyophilisats oraux.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 301 901 2 8 : Lyophilisats oraux sous plaquettes (aluminium/aluminium) ; boîte de 30.

· 34009 550 687 5 4 : Lyophilisats oraux sous plaquettes (aluminium/aluminium) ; boîte de 90.