RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/05/2022
CLARADOL 500 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Paracétamol enrobé .................................................................................................................... 529 mg
Quantité correspondant à paracétamol ....................................................................................... 500 mg
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique des douleurs d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés, si besoin après les avoir cassés en deux, sont à avaler tels quels avec une boisson (par exemple eau, lait, jus de fruit).
La prise de comprimé et de gélule est contre-indiquée chez l'enfant de moins de 6 ans car elle peut entraîner une fausse route. Utiliser une autre forme.
Posologie
Cette présentation est réservée à l'adulte et l'enfant à partir de 27 kg (à partir d'environ 8 ans).
Chez l'enfant, il est impératif de respecter les posologies définies en fonction du poids de l'enfant et donc de choisir une présentation adaptée. Les âges approximatifs en fonction du poids sont donnés à titre d'information.
La dose quotidienne de paracétamol recommandée est d'environ 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures.
Pour les enfants ayant un poids de 27 à 40 kg (environ 8 à 13 ans), la posologie est de un comprimé à 500 mg par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures, sans dépasser 4 comprimés par jour.
Pour les enfants ayant un poids de 41 à 50 kg (environ 12 à 15 ans), la posologie est de un comprimé à 500 mg par prise, à renouveler si besoin au bout de 4 heures, sans dépasser 6 comprimés par jour.
Pour les adultes et les enfants dont le poids est supérieur à 50 kg (à partir d'environ 15 ans), la posologie usuelle est de 1 à 2 comprimés à 500 mg, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum.
Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 3 g de paracétamol par jour soit 6 comprimés.
Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximale peut être augmentée jusqu'à 4 g par jour soit 8 comprimés par jour. Toujours respecter un intervalle de 4 heures entre les prises.
Doses maximales recommandées: voir rubrique 4.4.
Fréquence d'administration
Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur ou de fièvre:
Chez l'enfant, elles doivent être régulièrement espacées, y compris la nuit, de préférence de 6 heures, et d'au moins 4 heures.
Chez l'adulte, elles doivent être espacées de 4 heures minimum.
Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux prises devra être augmenté et sera au minimum de 8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour soit 6 comprimés.
La dose journalière efficace la plus faible doit être envisagée, sans excéder 60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/jour) dans les situations suivantes:
· adultes de moins de 50 kg,
· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
· alcoolisme chronique,
· malnutrition chronique,
· déshydratation.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh>9).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour éviter un risque de surdosage :
· vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments,
· respecter les doses maximales recommandées.
Doses maximales recommandées :
Chez l'enfant de moins de 40 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas dépasser 80 mg/kg/jour (voir rubrique 4.9).
Chez l'enfant de 41 à 50 kg, la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 3 g par jour (voir rubrique 4.9).
Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).
La prise de comprimé et de gélule est contre-indiquée chez l'enfant de moins de 6 ans car elle peut entraîner une fausse route.
Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas :
· de poids < 50 kg,
· d'insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
· d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2),
· d'alcoolisme chronique,
· de malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),
· de déshydratation (voir rubrique 4.2)
En cas de découverte d'une hépatite virale aiguë, il convient d'arrêter le traitement.
Chez un enfant traité par 60 mg/kg/jour de paracétamol, l'association d'un autre antipyrétique n'est justifiée qu'en cas d'inefficacité.
En raison de son hépatotoxicité, le paracétamol ne doit pas être utilisé à des doses ou pendant une durée plus importante que celles recommandées. Une utilisation sur une durée plus longue que recommandée peut entrainer des séquelles hépatiques sévères, comme une cirrhose hépatique. Un surdosage aigu ou chronique peut conduire à une hépatotoxicité sévère, exceptionnellement d’issue fatale (voir rubrique 4.9).
Les patients souffrant de pathologies hépatiques ou d’infections affectant le foie telles qu’une hépatite virale doivent consulter un médecin avant de prendre du paracétamol. Chez ces patients, une évaluation de la fonction hépatique doit être réalisée à intervalles réguliers pendant un traitement à forte dose ou à long terme, en particulier chez les patients présentant une pathologie hépatique préexistante.
Les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh <9) doivent utiliser le paracétamol avec prudence.
Une élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) peut survenir lors de l’administration de paracétamol à des doses thérapeutiques.
Une prise d’alcool modérée, associée à une prise de paracétamol, peut potentiellement conduire à une augmentation du risque de toxicité hépatique.
Les patients souffrant de pathologies rénales doivent consulter un médecin avant de prendre du paracétamol, dans la mesure où un ajustement de la posologie peut s’avérer nécessaire. En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 mL/min), le médecin devra évaluer de façon critique le rapport bénéfice/risque de l’utilisation du paracétamol.
Un ajustement posologique et une surveillance continue doivent être réalisés.
De manière générale, l’utilisation en continue du paracétamol, en particulier en association avec d’autres analgésiques, peut conduire à des lésions rénales permanentes et à un risque d’insuffisance rénale (néphropathie analgésique).
Une utilisation prolongée à forte dose peut conduire à des lésions hépatiques et rénales. Les situations qui augmentent le stress oxydatif hépatique et diminuent la réserve hépatique en gluthation, telles que l’association à certains médicaments, l’alcoolisme, un sepsis, ou un diabète sucré, peuvent augmenter le risque de toxicité hépatique à des doses thérapeutiques.
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de septicémie, de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, alcoolisme chronique), ainsi que chez ceux qui utilisent des doses quotidiennes maximales de paracétamol. Une surveillance étroite, incluant la mesure de la 5-oxoproline urinaire, est recommandée.
Des cas de réactions cutanées sévères ont été très rarement rapportés. En cas de rougissement cutané, de rash, d’apparition de vésicules ou de desquamations, la prise de paracétamol doit être arrêtée et une prise en charge médicale doit être apportée immédiatement (voir rubrique 4.8).
L’utilisation du paracétamol chez des patients présentant un syndrome de Gilbert peut conduire à une hyperbilirubinémie plus prononcée et des symptômes cliniques associés comme une jaunisse. Aussi, ces patients doivent utiliser le paracétamol avec prudence.
La prise concomitante d’autres médicaments contenant du paracétamol doit être évitée.
Si de nouveaux symptômes apparaissent ou si la douleur et/ou la fièvre ne sont pas soulagées en 3 à 5 jours, il est recommandé aux patients d’arrêter le traitement et de consulter un médecin.
Patients âgés : un ajustement posologique n’est pas nécessaire.
Les patients présentant une déficience héréditaire en glucose-6-phosphate-déshydrogénase doivent consulter leur médecin avant de prendre du paracétamol (risque d’anémie hémolytique).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antivitamines K
Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours.
Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
LIEES AU PARACETAMOL :
Les médicaments conduisant à un retard de la vidange gastrique peuvent conduire à une absorption plus lente du paracétamol et de ce fait à un délai d’action retardé.
Les médicaments conduisant à une accélération de la vidange gastrique (par exemple métoclopramide), peuvent conduire à une absorption plus rapide du paracétamol et de ce fait à un délai d’action plus rapide.
L’utilisation concomitante de médicaments qui provoquent une induction des enzymes hépatiques, par exemple certains médicaments hypnotiques et antiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine etc.) ou la rifampicine peuvent conduire à des lésions hépatiques, même à des doses de paracétamol qui seraient par ailleurs sans risque. En cas de consommation excessive d’alcool, la prise de paracétamol, même à des doses thérapeutiques, peut conduire à des lésions hépatiques.
Les effets des médicaments suivants sont intensifiés : l’association avec le chloramphénicol peut prolonger sa demi-vie et ainsi potentiellement augmenter sa toxicité.
Le tropisétron et le granisétron, des antagonistes aux récepteurs 5HT-3 à la sérotonine, peuvent totalement inhiber l’effet analgésique du paracétamol en raison d’une interaction pharmacodynamique.
L’utilisation concomitante de paracétamol et d’AZT (zidovudine) augmente la tendance vers une réduction de la numération sanguine en globules blancs (neutropénie). Aussi le paracétamol ne doit pas être pris en association avec l’AZT, sauf sur avis médical.
Il est préférable d’éviter un traitement continu combiné avec plus d’un analgésique ; il existe peu de preuves d’un bénéfice supplémentaire pour le patient, et l’incidence des effets secondaires est généralement additive.
Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
Interactions avec les examens paracliniques:
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants. Si cela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique, le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse ; cependant, il devra être utilisé à la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus réduite possible.
Le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse, mais doit être uniquement pris sur avis médical.
Il n’est pas recommandé d’utiliser le paracétamol sur une période prolongée, à hautes doses ou en association avec d’autres médicaments durant la grossesse, dans la mesure où son utilisation sûre dans ces conditions n’a pas été confirmée.
Le paracétamol passe dans le lait maternel en petites quantités. Bien qu’aucun effet indésirable n’ait été observé jusqu’à présent, le paracétamol doit être utilisé pendant l’allaitement sur avis médical.
Fertilité
Les données sont limitées sur le fait que les médicaments qui inhibent la cyclo-oxygénase ou la synthèse de prostaglandines pourraient altérer la fertilité des femmes, par un effet sur l’ovulation, réversible à l’arrêt du traitement. Le paracétamol étant suspecté d’inhiber la synthèse des prostaglandines, il est possible qu’il puisse altérer la fertilité, bien que cela n’ait pas été démontré.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables listés sont basés sur des déclarations spontanées, aussi une organisation suivant les catégories de fréquence des CIOMS III n’est pas possible.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Modifications de la numération sanguine, notamment thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique, leucopénie, et pancytopénie.
Affections gastro-intestinales
Nausée, vomissements, maux d’estomac, diarrhée et douleur abdominale.
Affections hépatobiliaires
Atteinte hépatique, hépatite, insuffisance hépatique dose-dépendante, nécrose hépatique (y compris d’issue fatale). Une utilisation chronique non conforme peut conduire à une fibrose hépatique, une cirrhose hépatique, y compris d’issue fatale (voir rubriques 4.4 et 4.9).
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques, réaction anaphylactique, et choc anaphylactique.
Affections du système nerveux
Vertiges, somnolence.
Affections du rein et des voies urinaires
Atteinte rénale en particulier en cas de surdosage.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme et asthme, notamment syndrome d’asthme analgésique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
De très rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés.
Rash, prurit, urticaire, œdème allergique et angioedème, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, érythème pigmenté fixe, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (y compris d’issue fatale)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Le risque d'une intoxication grave peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique, chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.
En cas de surdosage de paracétamol, il faut contacter un médecin ou un centre anti-poison immédiatement.
Toxicité aiguë
L’effet le plus important de l’intoxication aiguë du paracétamol est l’hépatotoxicité : les lésions hépatocellulaires sont causées par la liaison des métabolites réactifs du paracétamol aux protéines cellulaires hépatiques. A des doses thérapeutiques, ces métabolites sont liés par le glutathion, et forment des conjugués non toxiques. Dans le cas d’un surdosage massif, l’approvisionnement du foie en donneurs de groupement –SH (qui favorise la formation de glutathion) est épuisé, les métabolites toxiques s’accumulent et provoquent une nécrose cellulaire hépatique, résultant en une altération de la fonction hépatique progressant vers un coma hépatique. Une atteinte rénale suite à une nécrose des tubules rénaux a aussi été décrite de façon indépendante.
Le seuil de surdosage peut être abaissé chez les patients prenant certains médicaments ou de l’alcool, ou qui sont sérieusement dénutris.
Toxicité chronique
La toxicité chronique inclut diverses atteintes hépatiques (voir « Symptômes d’intoxication »). Les données relatives à la toxicité chronique et en particulier à la néphrotoxicité du paracétamol sont controversées. Il convient d’accorder de l’importance à la possible influence sur la numération sanguine périphérique lors d’une utilisation chronique.
Symptômes
Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales, transpiration et malaise général apparaissent généralement dans les 24 premières heures. L’état du patient peut s’améliorer dans les 24 à 48 heures, bien que les symptômes puissent ne pas disparaître complètement.
La taille du foie augmente rapidement, les transaminases et la bilirubine sont élevées, le temps de prothrombine devient pathologique, le débit urinaire chute, une légère azotémie peut se développer. Une hypokaliémie et une acidose métabolique (notamment une acidose lactique) peuvent aussi se développer dans le cadre d’un surdosage aigu et/ou chronique. Les manifestations cliniques fréquentes après 3 à 5 jours sont : jaunisse, fièvre, foetor hépatique, diathèse hémorragique, hypoglycémie, et insuffisance hépatique. Une insuffisance hépatique peut progresser vers tous les stades d’encéphalopathie hépatique, vers un œdème cérébral, et le décès.
Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose aiguë des tubules rénaux, fortement évoquée par une douleur dorsale, une hématurie et une protéinurie, pouvant se développer même en l’absence d’atteinte hépatique sévère.
Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.
Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.
Conduite d'urgence:
Des soins intensifs médicaux avec surveillance étroite des signes vitaux, des examens de laboratoire et de l’état circulatoire doivent généralement être initiés.
· Transfert immédiat en milieu hospitalier. Une assistance médicale rapide est critique aussi bien pour les adultes que pour les enfants, même si aucun signe ou symptôme n’est apparent.
· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.
· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique (dans les six premières heures).
· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine donneur de groupements –SH (ou méthionine, cystéamine) par voie I.V. ou voie orale si possible avant la dixième heure, dans la mesure où ils conjuguent les métabolites réactifs et de ce fait contribuent à leur détoxification normale. La N-acétylcystéine peut être protectrice jusqu’à un certain degré jusqu’à 48 heures après l’ingestion.
· Traitement symptomatique.
Une hémodialyse et une hémoperfusion contribuent à l’élimination du produit. Il est recommandé de contrôler la concentration plasmatique en paracétamol.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le paracétamol, un dérivé para-aminophénol, possède des propriétés analgésiques et antipyrétiques et une activité anti-inflammatoire faible.
Le mécanisme d’action analgésique n’a pas été totalement déterminé. Le paracétamol pourrait agir de manière prédominante par une inhibition de la synthèse des prostaglandines dans le système nerveux central (SNC) et, dans une moindre mesure, à travers une action périphérique en bloquant la génération de l’impulsion douloureuse. L’action périphérique peut aussi résulter de l’inhibition de la synthèse de prostaglandines ou l’inhibition de la synthèse ou de l’activité d’autres substances qui sensibilisent les récepteurs à la douleur aux stimulations mécaniques ou chimiques.
Le paracétamol produit un effet antipyrétique par une action centrale sur le centre hypothalamique de régulation de la chaleur afin de provoquer une vasodilatation périphérique qui conduit à une augmentation du débit sanguin à travers la peau, transpiration, et perte de chaleur. L’action centrale peut entraîner une inhibition de la synthèse des prostaglandines dans l’hypothalamus.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Distribution
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Biotransformation
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).
Variations physiopathologiques
Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.
Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Amidon prégélatinisé, povidone, cellulose microcristalline, cellulose, stéarate de magnésium.
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à température ambiante.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
8 ou 16 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
VIA F.LLI CERVI, 8
27010 VALLE SALIMBENE (PV)
ITALIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 333 324 5 7: 8 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).
· 34009 333 325 1 8: 16 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament non soumis à prescription médicale